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フェーズ6 後遺症
症状がなくなり回復した後も、COVID-19の中期・長期的な健康影響については疑問が残る。ある研究では、退院した患者の94％が最終的なCTスキャンで病変が残存しており、最も一般的な特徴はグランドガラスの不透明性を示している。[R]
COVID-19が永久的な肺瘢痕化および線維化をもたらすかどうかは、さらなる調査が必要。COVID-19によって誘発された心臓や腎臓の損傷などの組織損傷は、既存の合併症を悪化させ、患者の長期的な健康に影響を与えるのではないかと疑われている。
免疫記憶・中和抗体
全体的に、SARS-CoV-2のRDBは、免疫系によって効率的に標的化されにくく、ウイルスに対する効率的な免疫応答を手配するのに苦労している可能性があるように思われる。この理論は、SARS-CoV-2感染の過程での抗体生成のプロセスが非定型的で特異的であることを示す証拠によって確認されている。
IgMは、感染性病原体に反応して現れる免疫グロブリンの第一級であるが、SARS-CoV-2感染者の20〜40%には存在しない、力価が低い、重要なことに、Sタンパク質RBDを特異的に標的としないため、理論的にはウイルスを中和することができない。
したがって、感染を根絶する能力は、より特異的で強固な恒久的な免疫応答、具体的にはIgG免疫グロブリンの生成を含む免疫応答が現れるまで遅れる可能性がある。回復後の抗体産生と免疫学的記憶によって長期的な防御免疫が得られるかどうかは不明である。
後遺症を報告する患者
海外の後遺症が長期化した患者さんが主導で作成したアンケート調査結果
COVID-19 は数ヶ月間続くことがある
https://alzhacker.com/covid19-coronavirus-longterm-symptoms-months
https://alzhacker.com/covid19-sequelae/
6.1 亜急性期の後遺症予防
6.11 後遺症予防のための急性期回復後の抗凝固剤の使用
いくつかの病院では、出血リスク要因（高血圧、糖尿病、脂質異常症、心房細動、喫煙、飲酒）がない場合は、血栓予防のために退院した後も後遺症予防として、患者にリスク評価後、抗凝固薬の投与を試みている。[R][R]
“70歳以上、運動能力の低下、集中治療室（ICU）入院、肥満度（BMI＞30kg/m2）、活動性がんの既往歴など、血栓症を発症するリスクが高い患者（入院患者における静脈血栓塞栓症発症リスクのPadua予測スコア）には、退院時に35～42日間の延長予防的抗凝固療法を行うべき。”[R]
“ベトリキサバン60mg/日やリバロキサバン10mg/日などの直接経口抗凝固薬（DOAC）が選択される。一方、低リスクの患者には、低用量アスピリン予防薬（アスピリン81mgを1日2回）のみを退院後4週間以上継続して投与してもよい。”[R]
凝固作用に影響を与える栄養・食品など（参考）
ビタミンE、セレン、CoQ10、ビタミンD、オメガ3脂肪酸、クランベリー、ブロッコリー、ほうれん草、緑茶、生姜、にんにく、シナモン、カレーのウコンなど
凝固作用に影響を与えるハーブ・サプリメント類
ドンクアイ、ブロメライン、ぶどう種子エキス、エキナセア、アロエ、イチョウ葉エキス、高麗人参、カバ、ノコギリヤシ、セントジョンワート、バレリアン、カイエンペッパー、イラクサ、など
6.12 肺線維症・呼吸リハ
COVID-19患者に対するリハビリ訓練の安全性と有効性
系統的レビューとメタ分析のためのプロトコルいくつかの証跡は、リハビリ運動が呼吸リハに役に立つことが明らかであり、肋間筋、腹筋、腹壁筋などの呼吸筋が強化されるため、COVID-19患者の肺機能を改善する可能性があるt.co/H1zZDvyT25
— Alzhacker (@Alzhacker) August 9, 2020
6.13 リハビリテーション
6.14 持続する嗅覚障害
6.2 COVID-19の中長期的な合併症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32515393/
A. 心肺系の合併症
- 1. 心臓病の合併症
- 循環器疾患の増加
- 2. 肺の合併症
- 肺葉内および肺間部のセプタム肥厚
- FEV 25-75の障害
- 拡散能力の低下
B. 糖代謝の合併症
- 1. 脂質異常症リスクの増加
- 2. 高血糖リスクの増加
- 3. 内分泌学的合併症
- 副腎皮質機能亢進症
- 第一次・中枢性甲状腺機能低下症
C. 神経精神医学的合併症
- 1. 神経筋骨格系
- 持続的な筋骨格系の痛み
- 大腿骨頭壊死
- 2. 精神科の合併症
- うつ病
- 心的外傷後ストレス障害
- 擬態性疼痛障害
- パニック障害
- 慢性疲労症候群
- QOLの低下
6.21 心筋障害
COVID-19患者の78%が回復後に心臓損傷の兆候を示す
JAMA Cardiology誌に発表された新しい研究によると、回復したCOVID-19患者では心臓病変と心筋炎症が一般的であることが明らかになった。t.co/hsnQ3CbTon
— Alzhacker (@Alzhacker) July 28, 2020
6.22 小児
小児では、COVID-19の経過はほとんどが軽度だが、ここ数週間で新たなポストウイルス現象が出現し、SARS-CoV-2との関連が疑われている。
6.23 男性の生殖能力
6.24 中枢神経系の関与
6.241 パーキンソン病
1918年のパンデミックでは、インフルエンザ発生後に発生したレサルギカ脳炎（EL）の流行によりELを発症した患者のほぼすべてが脳炎語パーキンソン病を発症した。先行研究では、1918年のインフルエンザ大流行時に生まれた人や若年者は、1888年以前や1924年以降に生まれた人に比べて、パーキンソン病を発症するリスクが2～3倍高いことが報告されている
弱毒性である風土病コロナウイルスは、パーキンソン病の発症に関与している可能性が示唆されている。
6.242 アルツハイマー病
あるレトロスペクティブ研究では、COVID-19肺炎患者のコホートにおいて、認知症患者の死亡率（62.2％）が認知症のない患者の死亡率（26.2％）よりも高かったことが報告されている[142]。
アルツハイマー病がCOVID-19の危険因子であるかどうかは現在のところ不明であるが、Naughtonらは、SARS-CoV-2が無症候性または無症候性前の患者を無症候性ウイルスの侵入または全身性炎症の結果として神経変性に陥らせるのではないかと仮説を立てている[140]。特に、インターフェロン発現を誘導するアミロイドフィブリルには核酸が含まれており、自然免疫応答に関与している可能性が高いことが先行研究で明らかになっている。
また、アルツハイマー病患者は、インターフェロン誘発遺伝子の増加レベルを示すことが明らかになった。これらの知見から、アミロイドフィブリルがSARS-CoV-2などの病原体を捕捉し、ミクログリアを活性化させ、それによって炎症性インターフェロン応答を誘発する可能性が提案されている[140,143]。しかし、アルツハイマー病とCOVID-19との関連性については、現在までのところ不明な点が多い。
www.mdpi.com/2073-4409/9/11/2360/htm
- 直接的なウイルス性脳炎
- 全身性炎症
- 末梢臓器機能障害（肝臓、腎臓、肺）
- 脳血管の変化
https://alzhacker.com/neurobiology-of-coronaviruses-potential-relevance-for-covid-19/
6.25 ポストSARS慢性疲労症候群
過去のポストSARS慢性疲労症候群を示した患者では、広範囲にわたる筋骨格痛、疲労、鬱病および睡眠障害の症状が報告されている。[R]
睡眠がSARSとどのような因果関係を結んでいるのかはまだわからないが、一般的に睡眠の悪化は病因との相互作用による悪循環によって疾患を悪化させることが知られている。
ポストSARSでは、以下の取り組みが早いほど良い結果が得られることが文献で示されている。
- 質と量のある睡眠
- 自分に心地いいレベルの運動
- ビタミンD、亜鉛、マグネシウム
6.26 慢性疼痛
6.27 がんリスク
6.3 後遺症メカニズム（仮説）
- 中枢神経系[R]
- ウイルス性脳炎
- 嗅覚神経経路の損傷
- 血管内皮の感染・血管の変化
- 感染した白血球のBBB透過・完全性の破壊
- HPA軸障害[R]
- 低酸素と神経炎症による海馬、皮質領域の損傷
- ウイルスがどこかの器官で保持されている
- ウイルス遺伝子の断片が残存しており免疫系がそれには反応する
- 免疫ホメオスタシスの異常
- サイトカインストームネットワークの調節不全（CNS浸潤不要)
- 末梢免疫細胞の遊走 感染した単球による神経炎症
- 臓器損傷
- 肺の後遺障害（腰痛）
- 腎障害
- 心臓
- 肝臓
- 膵臓
- コルチコステロイドなど免疫調節治療の影響
- 腸内微生物の変化
- 腸脳軸
- 腸肺軸の影響
- マイクロ血栓・マクロ血栓
- 重複感染、真菌との関連
- EBVの活性
- ヒトメタニューモウイルス
- 慢性B型肝炎
- マクロファージ活性化症候群
- 細胞危険応答（CDR）
- マスト細胞活性化症候群
- 自己免疫疾患
- 分子模倣
- バイスタンダー活性
- 栄養不良
- ビタミンD欠乏
- 心理的要因
6.31 分子模倣
6.32 マスト細胞活性化症候群（MCAS）
残念ながら、増殖性マスト細胞障害の遺伝的原因と、放出される複数のメディエーターの影響があることから治癒できる治療法がない。誘因への曝露を制限し、症状を軽減することが治療の主な目的となる。メディエーター、特にサイトカインの分泌を抑制することが望ましい。
マスト細胞を活性化させる一般的な誘因
アルコール、防腐剤、香辛料、熱、寒さ、薬物[抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDsオピオイド、神経筋接合阻害剤]、放射性物質、ヒメノプテラ刺傷、物理的刺激（圧力、摩擦、エストロゲン、ストレスの多い状態）
肥満細胞メディエーター障害の治療アプローチ
1. 抗ヒスタミン薬（セチリジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン）
2. 抗好酸球作用を有する抗ヒスタミン薬（ケトチフェン、ルパタジン）
3. 抗セロトニン作用を有する抗ヒスタミン剤（シプロヘプタジン）
4. 複合抗ヒスタミン作用を有する三環系抗うつ薬（ドキセピン）
5. フラボノイド（ルテオリン、高純度で吸収率アップされたケルセチン）
6. 抗ロイコトリエン（モンテルカスト）
7. クロモリンナトリウム
8. ステロイド（メチルプレドニゾロン）
9. エピネフリン（エピペン、アナペン）
10. 抗IgE（オマリズマブ）
11. TK阻害剤（イマチニブ）
12. 変異型KITを発現する肥満細胞に対するキナーゼ阻害剤（ミトスタウリン、アバプリチニブ
「我々は、COVID-19病の発症を認識または疑った時点で直ちにマスト細胞活性化症候群を標的とした治療（例えば、安価で安全なヒスタミンH1およびH2受容体拮抗薬）を開始することが、病気の重症度を軽減する可能性があると理論的に考えている」
6.33 細胞危険応答
6.34 HPA軸障害
6.35 内分泌系全般
6.4 後遺症を経験しいてる「長期微熱組」の方へ
中長期的な後遺症について、現時点では情報が限られており、症状もその病因機序も上記で記載しているように非常に多種多彩なものが提案されている。機序は複数にまたがる可能性もあれば、個人によってその病因が異なる可能性もある。そのため、具体的な方案を提案することが難しい。m(_ _)m
言うまでもなく海外でのPost-COVID後遺症患者が先行しており、活動規模や情報量も圧倒しているため、まずはそれらの情報を参照していくことが、最も確実だろう。
回復情報／サイト
-
Covid後の回復ガイド-Homerton University Hospital （英語）
-
Covid-19 Collective Recovery-喘息UK＆British Lung Foundation （英語）
Chrome でウェブページを翻訳する
support.google.com/chrome/answer/173424
ツイッター
- ＃LongCovid、＃Covid1in10
- ＃apresj20、＃apresj60、＃apresj90 （フランス語）
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コロナウイルス後遺症患者への対応を行っている／準備している病院・クリニック
ご存知の方はお知らせください。
アルツハッカー
より具体的な関連情報や分子作用的な機序の解明が得られれば、そこから確度の高い情報を詳しく書いていきたい。自分が現時点で考えている最大公約数的なポイントは以下の通り
- 早期取り組み
- 凝固障害(血栓症)への対応（特に亜急性期のフェーズ6.1段階で）
- 呼吸リハビリテーション（呼吸器系障害がある場合）
- ポストSARS慢性疲労症候群での知見（後述）
- ビタミンD、亜鉛、マグネシウム、NAC、メラトニン
- マスト細胞活性化症候群への対応 ケルセチン、ルテオリン（可能であれば緊急措置としての抗ヒスタミン剤）
- 腸内微生物叢・歯周病への取り組み
- 概日リズムを整える。
- 認知行動療法（マインドフルネス瞑想も良い）
- 段階的身体運動セラピーは賛否が別れているが、改善したという報告も複数あり、少なくとも一部の人で効果があることは確かなようだ。早期で無理をしないことがポイントだろう。
また、この記事で提示している予防方法の多くが、後遺症への取り組みと一致するであろうと考えている。ヘルスケア情報に疎い人にはありがちなパターンだが、トリッキーな魔法の薬を探し求めるのではなく、まず栄養や睡眠、水分（電解質）不足といった基本的なことが満たされているのかを総点検してほしい。これは一般論として重要だという理解では不十分で、実際にそれらの欠乏によりコロナウイルス患者の重症化が促進される理論的根拠と症例報告がある。
以下、実行が比較的簡単であるにも関わらず、重要度が高い（主観的な選択）と思われるアプローチを記載しておく。
朝の散歩
朝の日光を浴びながらの散歩も、その単純さから軽んじられがちだが、医学的な背景のある改善メカニズムが非常に多く含まれている。運動習慣のない人は、2分でいいので無理しない範囲で、是非実行してもらいたい。通勤時に一駅分歩くといったようなことなど。
睡眠の量と質・メラトニン
良い睡眠をとるためのただ一つの方法といったものは存在しないため、かんたんなアドバイスが難しい。睡眠は総力戦であり、寝室の環境のみならず、昼の活動や食事など様々な要因が個人に依存して介在する。良い睡眠というのは目指す目標でもあるが、同時に起床時の様々な取り組みの結果(バロメーター)を示すものでもある。
睡眠誘導剤は一般的に睡眠構造を壊し睡眠の質を下げる、このことは免疫記憶能力を低下させ、概日リスム、腸内細菌にも影響をおよぼす。慢性的な長期摂取では容易にデメリットが上回る可能性が高い。睡眠ホルモンとして知られるメラトニンは少なくとも2mgまでは睡眠構造を壊さないことがわかっているだけではなく、中枢神経にも作用する非常に優秀な抗酸化剤として作用してくれる。IHERBなどの海外通販でのみ入手が可能。
ビタミンD・亜鉛・マグネシウム
COVID-19後遺症を改善する直接的証拠は当然まだないものの、それぞれの栄養素が予防のみならず、後遺症のいくつかの病因に対して働きかける理論的な可能性がある。一般的にこの三つの栄養素は健常な人でも半数以上で欠乏していることを示唆する証拠がある。加えて疾患や加齢などによっても吸収率が低下し必要量も高まることがから、特に高齢者では、よほど食事からの栄養に気を使っていない限り大半の人で欠乏している可能性が高い。サプリメントはとにかく嫌いという人も、せめて回復期の間だけでも検討してみることをおすすめする。（できればビタミンCとセレンも加えておきたい）
Nアセチル・システイン
t.co/IsWpXoalqh
長期微熱組のPost-COVIDの長期的症状について。同僚の医師の後遺症を示す患者への処方による逸話的情報だが、N-アセチル・システインが長期微熱組の治療に有効かもしれないとのこと。可能なメカニズムの解説も含む。
— Alzhacker (@Alzhacker) July 26, 2020
マスト細胞活性化症候群（MCAS）
COVID-19の急性期の炎症およびポストCOVID-19と関連性において、マスト細胞活性化症候群が疑われている。
認知機能への影響
中枢神経系が直接的に関与する神経症状がある場合には、認知機能障害な改善方法として医学的なバックグラウンドがある中でもっとも実績のあるリコード法が、現実的な選択肢となっていくだろう。
特に高齢者や、若い方でも（40代～）低酸素症や感染時に強い神経学的症状を経験したコロナウイルス患者は、将来の認知症発症リスクが高まっている可能性があり、ICUなどを経験した高齢の患者での将来の認知症リスク増加の可能性が高いことは過去の調査で明らかになっている。
リコード法は認知症患者さんだけではなく、健常者が認知機能低下を防ぐためのプロトコルとして実行可能なようにデザインされている。(早ければ早いほど効果が高い)。ApoE遺伝子検査は、治療方針の方向性を定める重要な検査の一つであり、次の治療ステージへ移行する前に受けておくことをおすすめしておく。（キット取り寄せでもできる）
6.5 メンタルヘルス
COVID-19治療による神経精神医学的副作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32636036/
高齢者差別
自殺
パンデミックが自殺行動に与える影響についての直接的な証拠はまだない。歴史的には、危機の初期段階、すなわち「ハネムーン期」と呼ばれる地域社会の結束力が高い時期には、自殺率は低下する。
実際にロックダウン前後の期間において日本では自殺者が減少したという報告がある。また、グーグルの調査結果では、現時点で金融や仕事に関連した懸念に関する相対的な検索量は増加しているが自殺や自殺方法に関する検索は増加していないことを示している。
災害の次の段階は、人々が援助の限界に気づく「幻滅」である 。危機が慢性化すると、落胆、ストレス、疲労困憊、薬物乱用などの症状が現れ始める。この段階は数ヶ月から数年続くこともある。
SRAS患者の調査では、自殺衝動と関連するコロナウイルスの血清陽性は1年後に持続する[R]
頭痛、めまい、急性虚血性脳卒中、運動失調、痙攣などの神経学的状態がCOVID-19患者で観察されている。 虚血性脳卒中や頭痛を含む神経学的状態は自殺リスクの増加と関連している。
自殺の最も重要な予測因子はうつ病の存在である。COVID-19の回復した患者は、うつ病と自殺のスクリーニングを受ける必要がある。
