2019年コロナウイルス病による心筋および微小血管の損傷
Myocardial and Microvascular Injury Due to Coronavirus Disease 2019
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7325215/
要旨
過去数ヶ月間、世界中の医療システムは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）パンデミックで試練にさらされていた。SARS-CoV-2感染症の主要な臨床症状は呼吸器管に関与しているにもかかわらず、致命的な結果を伴う多臓器不全の発症につながる全身的な関与のリスクは無視できないほどある。
COVID-19の発症以来、基礎となる心血管疾患を有する患者は、死亡率が高くなる不良な臨床転帰のリスクが高くなっている。さらに、COVID-19のために入院した患者の間では、新たに発症した心臓合併症の発生は珍しいことではない。
重要なことは、COVID-19患者のかなりの部分が心筋損傷を呈していることである。ここでは、著者らは、SARS-CoV-2感染における心筋および微小血管障害につながるメカニズムとその臨床的意味合いについて論じている。
2019年12月、中国・武漢で原因不明の間質性肺炎の数例が検出され、2020年1月9日には重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）がコロナウイルス症2019（COVID-19）の原因菌として同定された。数週間以内に中国や韓国を中心に感染が拡大し、無症候性の症例や現代の旅行などにより、発生は急速に世界的に拡大した。ついに2020年3月11日、WHOはコロナウイルスのアウトブレイクをパンデミックと宣言した。
過去数ヶ月の間に、重症度が異なり、予後が悪いことが多い全く新しい病気の制御不能な拡散により、世界中の医療システムが試練にさらされていた。SARS-CoV-2感染症の主な臨床症状は呼吸困難の悪化、酸素欠乏、気管挿管の頻繁な必要性を伴う呼吸器系に関係しているが、心血管系や消化管などの他の臓器やシステムの関与は、致命的な結果をもたらす多臓器不全を引き起こす可能性がある。
COVID-19の病態生理およびその全身症状の根底にあるメカニズムはよく理解されていない。SARS-CoV-2宿主細胞受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）は、肺、心臓、内皮細胞、腎臓、腸を含むいくつかの臓器で広く発現しており、心嚢胞および尿・糞便サンプル中のウイルス粒子の検出を説明する。
重要なことは、ウイルス感染の結果である宿主免疫系の調節障害が、この疾患の呼吸器系および非呼吸器系の結果であるサイトカインの過剰放出およびインフラマソームの活性化を決定する上で重要であることが最近明らかになったことである[1]。 炎症性の環境は、微小血管機能障害およびびまん性の血管内凝固に寄与する可能性がある[2]。
循環器系はSARS-CoV-2感染に関与していることが多く、基礎となる心血管系疾患（CVD）を有する患者や新規発症の心血管系合併症を有する患者は予後が悪いことが多いため、迅速な診断と治療が必要である（表1）。
表1.心筋損傷のある患者とない患者の臨床的特徴と転帰を比較した研究
原文参照
ここでは、SARS-CoV-2感染における心筋梗塞および微小血管障害につながる直接的および間接的なメカニズム（図1）と、COVID-19パンデミックが患者や臨床医にとってCVD管理や治療の面でどのような意味を持つのかを考察する。
図1.COVID-19患者における心筋梗塞および微小血管障害の発生機序
AMI=急性MI、SARS-CoV-2=重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2。
心筋・微小血管障害を支える病原性機序
COVID-19患者は、心不全、心筋炎、心膜炎、血管炎、心筋不整脈などの心血管系の合併症を発症する可能性がある。さらに、COVID-19患者の8%から28%は、心筋梗塞の発生を反映して、疾患の経過の初期にトロポニン放出を示す。 4]
注目すべきは、トロポニン上昇の存在または入院中の動的な上昇は、人工呼吸を必要とする最大5倍のリスク、VFや心室性頻拍などの不整脈の増加、および死亡の5倍のリスクをもたらすことである。
Shi氏らの研究では、SARS-CoV-2陽性患者671人のうち、死亡した患者（n=62）は、生存した患者よりも心筋損傷を受ける可能性が高い（75.8%対9.7%、p<0.001）ことが示された。 001）であったことから、心筋壊死のマーカーが院内死亡リスクの予測に有用である可能性が示唆された[5]。 92（95%CI [0.87-0.96]、感度：0.86、特異度：0.86、p＜0.001）であり、多変量ロジスティック回帰では、高齢、併存疾患（高血圧、冠動脈性心疾患、慢性腎不全、慢性閉塞性肺疾患など）、および高レベルのC反応性蛋白質が心筋損傷の予測因子であった。
心筋損傷は、異なる病原性メカニズム（虚血性または非虚血性）に起因する可能性があり、したがって、異なる臨床的結果をもたらす。 4] 特に、心筋虚血は、酸素供給と需要の間の不均衡から生じる可能性があり、これはタイプ2の心筋梗塞であり、急性感染症、特にCOVID-19のような肺に影響を及ぼすものでは、このような状況が優勢となりうる。
他の肺炎と同様に、COVID-19では、既往のCVDおよび/またはウイルス感染に関連した急性ストレスの結果として心筋トロポニンが増加することが多い。しかし、心臓バイオマーカーレベルは疾患の重症度および予後と相関があるため、心筋虚血性障害または非虚血性障害の可能性のあるマーカーとして、典型的な狭心症および／または新規発症の心電図異常と関連している可能性がある上限値の2～3倍の上昇に注意を払うべきである[6] 。
例えば、敗血症の状態から判断される低血圧および呼吸機能障害の結果としての血液中の低酸素血症は、心臓への酸素供給を減少させ、その結果、特に慢性冠症候群を基礎とする患者において急性心筋損傷を引き起こす可能性がある[7]。
さらに、心筋の酸素要求量の増加は、持続性／反復性の心臓不整脈の結果である可能性があり、これは現在までにCOVID-19に入院した全COVID-19患者の16.7%および集中治療入院を必要とする患者の44.4%で報告されている[8]。
しかし、一部の患者では、SARS-CoV-2による炎症活性化のために不安定化した冠動脈プラーク（高血圧および/または複数の合併症を有する高齢患者に多く見られる；COVID-19のために入院した患者の大部分）が原因で1型心筋梗塞を発症する可能性がある。
ウイルス活性によって決定される炎症性環境は、冠動脈プラークの不安定化を引き起こす可能性がある[9] 。 さらに、凝固状態は冠動脈血栓性閉塞を促進する。
微小血管障害は、SARS-CoV-2陽性患者における心筋損傷のもう一つのメカニズムである。これらの患者における微小血管障害は、全身性炎症反応の亢進と、微小血栓形成の原因となることが明らかになった内皮機能障害の結果であると考えられる。
さらに、細胞宿主受容体ACE-2が内皮細胞表面にも発現していることから、SARS-CoV-2が微小血管に直接作用することが示唆されている[10]。
Chenらの研究では、心臓の周皮細胞がACE-2を高発現していることが示されており、ウイルス感染による周皮細胞の損傷が毛細血管内皮細胞機能障害や微小血管障害を引き起こす可能性があるという仮説を支持している[1]。
また、急性冠微小血管機能障害がたこつぼ症候群（TTS）の発症に寄与することも知られている[11,12] 。 現在のところ、COVID-19患者の中でTTSの症例は数例しか登録されていないため、この特定の患者集団におけるこの症候群の有病率と予後への影響はまだ不明である[13]。
スペクトルの反対側では、心筋損傷は心筋炎につながる炎症過程における心筋の関与の結果である可能性がある。COVID-19患者150人の症例シリーズでは、68人が死亡したと報告されているが、7%が循環不全を伴う心筋炎に起因していた[14] 。
心筋細胞の変性および心筋間質における炎症性浸潤は、血管の剥離、血管炎、微小血栓形成とともに報告されている。しかし、SARS-CoV-2はまだ心筋で分離されていないため、専門家はCOVID-19患者の心筋炎が感染に関連した全身性の炎症反応の表出現象にすぎないのか、それとも局所的なウイルス活性の直接的な結果であるのかを判断することができない[15]。
臨床への影響
重度の呼吸窮迫は通常、SARS-CoV-2誘発死の主要な原因と考えられている。その他の合併症も院内死亡リスクの増加と関連している。COVID-19患者の心臓合併症に関する情報は限られているが、心機能障害は肺炎関連死の27%で直接または基礎となる死因として実証されている。ベースラインリスクを調整した後でも、心臓合併症は肺炎関連の短期死亡率の60%増加と関連している[16,17] 。
SARS-CoV-2による心筋損傷は、末梢性低灌流の臨床的および生化学的証拠として定義される心原性ショック（CS）の発生により、非常に致命的な結果となる可能性がある。集中治療室に入院しているCOVID-19患者では、最大12%の症例で原因不明の心原性ショックが発生し、この不吉な合併症の管理には極めて時間がかかり、集学的な専門知識を必要とする。
この患者集団では、機械的循環支援（MCS）の潜在的な有益な効果と有害な効果は、COVID-19に特徴的な凝固状態と、臥位を含む肺損傷に対する特定の治療の必要性を考慮して適切に重み付けされるべきである。重篤なケースでは、MCSが不可抗力である場合、それは肺と心機能の両方のサポートを保証するように、静脈大動脈体外膜酸素化（VA-ECMO）は、選択の戦略である。
インペラと大動脈内バルーンポンプは、VA-ECMOを受けている患者の左室過密管理に有用であり、後者は、他のMCSが利用できない場合、STEMI関連の機械的合併症を呈する患者の代替オプションとして考慮されるべきである[18]。
臨床医は、心筋損傷の背景には複数の病因機序が存在し、鑑別診断は容易ではないことを認識しておく必要がある。Stefaniniらの最近の研究では、ST-STEMIが疑われる緊急冠動脈造影を受けたSARS-CoV-2陽性患者の約40%において、原因となる病変が検出されず、他の機序（すなわち、2型MI、TTS、心筋炎）を調査すべきであることが示された[19]。
特に、心筋炎が疑われる場合には、さらなる診断評価のために心臓磁気共鳴検査が検討されることがあるが、心内膜生検は推奨されない。しかし、SARS-CoV-2関連の心筋炎治療の明確なガイドラインはないが、抗炎症薬は支持療法と併用することで有益であることが証明されている[6]。
急性冠症候群を呈するCOVID-19患者の管理は、ここ数ヶ月の間に議論の対象となっている。COVID-19に関連した心臓合併症の管理に関する最新の欧州心臓病学会（ESC）のガイダンスでは、STEMIの場合、SARS-CoV-2感染の有無にかかわらず、現行のESCガイドラインに記載されているように、タイムリーに一次経皮インターベンションを行うべきであることを示唆しており、また、治療時にウイルス学的検査結果が得られない場合には、すべての患者を陽性とみなすべきである。
治療が可能な非原因病変が存在する場合には、適切な場合には、段階的な処置を回避し、入院期間を短縮するために、即時の完全な再灌流を考慮すべきである[18]。非ST-STEMIの場合、治療戦略はリスク層別化に基づくべきである。非
常にリスクの高い症例では、即時侵襲的治療を行うべきであり、リスクの高い症例では、可能であればSARS-CoV-2検査を遅らせるべきであり、中・低リスクの症例では、鑑別診断と冠動脈CTアンギオグラフィなどの非侵襲的治療を優先し、適切なフォローアップを計画すべきである[18]。
最後に、COVID-19患者における心筋損傷の発生を減少させるために、微小循環を改善する薬剤の使用が最近示唆されている。この戦略は、既存の内皮機能障害の危険因子（すなわち、男性性、喫煙、高血圧、糖尿病、肥満、既往のCVD）を有する脆弱な患者に特に関連している可能性がある[20]。
結論として、COVID-19患者における心筋損傷の発生は、頻度が高く、予後に関連する合併症である。臨床医は、複数のメカニズムがこの現象を説明しうることを認識すべきであり、臨床管理は基礎となるメカニズムに応じて異なる可能性がある。