COVID-19 N-アセチルシステイン(NAC)

グルタチオン・NAC医薬(COVID-19)

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コロナウイルス N-acetylcysteine (NAC)

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コロナウイルス グルタチオン 関連記事 COVID-19肺炎に伴う呼吸困難の緩和におけるグルタチオン療法の有効性:2症例の報告 要約 目的 COVID-19への感染は、重度の呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、劇症型心筋炎、および播種性血管内凝固を伴うか否かにかかわらず多臓

N-アセチルシステイン長期投与によるインフルエンザ様症状の軽減と細胞介在性免疫の改善

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230243/

要旨

N-アセチルシステイン(NAC)は、還元型グルタチオンの類似体であり前駆体であり、30年以上前から粘膜溶解薬として臨床使用されている。また、いくつかの呼吸器疾患や酸化ストレスを伴う疾患の治療や予防にも使用されている。本研究の目的は,インフルエンザおよびインフルエンザ様症状に対するNACの長期投与の効果を評価することであった。

イタリアの20のセンターで行われた無作為化二重盲検試験には、男女合わせて262名(78%が65歳以上、62%が非呼吸器性慢性変性疾患)が登録された。患者は、プラセボまたはNAC錠(600mg)を1日2回、6ヶ月間投与されるように無作為に割り付けられた。呼吸器症状に対するNACの影響による交絡を避けるため、慢性呼吸器疾患を有する患者は対象外とした。

NAC投与の忍容性は良好であり,インフルエンザ様エピソードの頻度,重症度,病床に閉じこもっている時間の長さが有意に減少した。局所症状および全身症状ともに、NAC群では急激かつ有意に減少した。

A/H1N1 Singapore 6/86インフルエンザウイルスへの血清転換の頻度は両群で同様であったが,NAC投与群ではウイルス感染者の25%のみが症状を呈したのに対し、プラセボ投与群では79%であった。細胞を介した免疫の評価では、NAC投与後にアレルギーからノルマアレルギーへの進行性の有意なシフトが認められた。

したがって,冬期にN-アセチルシステインを投与することで,特に高齢者のハイリスク者において,インフルエンザやインフルエンザ様症状を有意に抑制することができると考えられた.N-アセチルシステインは、A/H1N1 ウイルスのインフルエンザ感染を予防することはできなかったが、臨床的に明らかな疾患の発生率を有意に減少させた。

N-アセチルシステイン:SARS-CoV-2の潜在的な治療薬

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32504923/

NACは、SARS-CoV-2感染症の病態生理に関与する様々な治療標的経路を活性することを示している。

NACが作用する可能性のあるSARS-CoV-2病原因子

(1) CD4+およびCD8+細胞の数の減少および機能的能力の低下として現れるT細胞の枯渇

(2) TNF-α、IL1β、IL18の増加を介したプロ炎症状態

(3) グルタチオンの増加を介したウイルス活性の調節。このウイルスは、特に高齢者集団においてウイルス性である。

SARS-CoV-2の重症度に影響を及ぼす可能性のある糖尿病、心血管疾患、および免疫機能の低下を含む特定の生理的状態は、高齢者でより一般的である。高齢者や制御されていない糖尿病を含む高リスクグループに共通する酸化還元状態の低下は、TNF-α受容体活性のプロ炎症状態への変化を引き起こす [33], [51]。

NACは

  • グルタチオンの貯蔵を補充し、T細胞の増殖反応を増加させることが示されている。
  • NACはまた、インビトロでNLRP3 インフラマソーム経路(IL-1β、IL-18)を阻害し、血漿TNF-αを減少させることが示されている。
  • ウイルス負荷への影響は、グルタチオン合成の速度制限ステップを最大化することによって細胞の酸化還元状態を増加させるNACの能力を介して起こる可能性があり、それによってウイルス誘発性酸化ストレスおよび細胞死の影響を減少させる。

 

COVID-19におけるNACの使用を検討している臨床試験はないが、インフルエンザ、ARDS、およびVAPに対するNACの使用に関する試験は完了しており、疾患の重症度および入院期間を短縮するという有望な結果が示されている。

現在、NACとヘパリンの両方を使用するためのプロトコルが、シアトルを拠点とするバイオセラピューティクス研究者によって開発されている。このプロトコールは臨床医が使用できるが、この出版の時点では、このプロトコールを使用した研究のデータは公表されていない[66]。

高齢化社会におけるSARS-CoV-2への対応策として活性酸素種、N-アセチルシステインの早期治療介入を検討すべき

Reactive oxygen species as an initiator of toxic innate immune responses in retort to SARS-CoV-2 in an ageing population, consider N-acetylcysteine as early therapeutic intervention

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301821/

要旨

現在のCOVID-19パンデミックでは、既存の治療薬の評価が非常に重要である。本研究では、現在のパンデミックおよび過去のコロナウイルス感染症の文献レビューをもとに、ウイルス感染が細胞ストレス応答や酸化還元バランスに及ぼす影響を解析した。

SARS-CoV2に感染した高齢者や過去のSARS-CoV1発生時には、高レベルの死亡率が認められた。高齢者は、酸化ストレスおよび炎症性サイトカイン産生に関連する慢性的な低レベルの炎症を維持しており、この状態は、この集団におけるウイルス感染の重症度を増加させる。

コロナウイルス感染は、細胞内のプロテアソームおよびミトコンドリア機能を変化させるとともに、NAD+生合成、PARP機能を調節することにより、感染した細胞の酸化還元バランスの変化を引き起こし、それにより炎症をさらに悪化させる細胞ストレス応答の亢進につながる可能性がある。活性酸素の産生は、IL-6の産生と脂質過酸化を増加させ、細胞の損傷をもたらする。

したがって、COVID-19の間にNACのような抗酸化物質を早期に治療することは、重度の感染につながる過剰な炎症および細胞損傷を回避する方法であり、したがって、介入としての早期のNACは、臨床試験の設定で評価されるべきである。


コロナウイルスは、直径65~125nmの小さなウイルスで、その名前は、その表面から投影されたスパイクに由来している;透過型電子顕微鏡で見ると、太陽コロナに似ている。遺伝物質は一本鎖RNAで、α(α)、β(β)、γ(γ)、δ(δ)の4つのサブグループに分類される。最初の2つは一般的にヒトに感染し、他の2つは主に鳥類に感染する[1]。コロナウイルスは主に呼吸器系の感染症を引き起こし、軽度のものから致死的なものまである。

最近、世界のいくつかの国でコロナウイルスによる2つのアウトブレイクが報告されている。1つ目は、2002年に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(すなわち、SARS-CoVまたはSARS-CoV-1)によるものであり、2つ目は、10年後に中東呼吸器症候群コロナウイルス(すなわち、MERS-CoV)によるものである。

最近では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が原因の第3のアウトブレイクが世界中で発生している。2019年12月に中国・湖北省の省都・武漢で、患者から非定型肺炎の症状が報告されたことから始まった。このアウトブレイクは現在、報告された死亡者数が40万人を超える世界的な致死率に達しており、過小評価されている可能性が高く、致死率は急速かつ継続的に上昇している。

このウイルスは当初、WHOによって2019-novel coronavirus(2019-nCoV)と命名されていたが、SARS-CoV-2ウイルスと改名され、コロナウイルス病2019(COVID-19)となっている。

 

SARS-CoV-2による肺破壊の原因として、過剰な免疫活性化の役割を支持するデータが増えている[[2], [3], [4]。ウイルス感染症に罹患する性差はないが、現在のパンデミックでは基礎疾患を持つ高齢男性に死亡率が偏っているようである[5]。

高齢者の肺免疫が低下/障害されていることは知られており、不十分な自然免疫応答や適応細胞免疫応答、肺自体の機能が低下していることが知られている。しかし、だからといって、感染した肺上皮細胞の自然細胞感知機序が低下しているわけではない[8]。

実際、全体的な自然免疫応答は加齢とともに低下する可能性があるが、IL-6やTNF-aなどの炎症性サイトカイン、およびC反応性タンパク質などの急性期反応物質は、高齢者では上昇しており、免疫産生も伴う炎症として知られる慢性炎症の低レベルを維持していることが示されている[8,9]。

炎症は、炎症の持続的なレベルを駆動する酸化ストレスの増加レベルと関連しており[10,11]、高齢者ではT細胞活性化の障害があり、その結果、高齢者ではウイルス感染症の重症度が増加する。この現象は、以前に発生したSARSでは、65歳以上の高齢者の死亡率が50%以上であったのに対し、24歳未満の高齢者では100%の生存率であったことから、特に顕著であった[12]。

 

コロナウイルス感染に対する自然免疫応答の観点からは、ウイルスのライフサイクルを理解しなければならない。コロナウイルスは ssRNA ウイルスであり、SARS-CoV-2 は受容体 ACE2 を介して肺胞上皮細胞に感染し [13]、自然免疫応答機構のトリガーとなる。

ウイルス性タンパク質およびRNAが宿主細胞の細胞質に導入された後、宿主タンパク質と相互作用し、細胞代謝に影響を与えることが知られている成分が細胞質に挿入され、ストレス応答を誘発する可能性がある[14]。ほとんどのウイルスと同様に、SARS-CoV-1は、細胞内の抗ウイルス性インターフェロン(IFN)応答を調節することが示されている。

ウイルスタンパク質は、マクロファージにおけるNLRP3インフラファソームと直接相互作用するか、またはNLRP3を欠いた細胞では、細胞質中のウイルスタンパク質の凝集体によってウイルス感知機序を調節することができる[15,16]。また、現在のパンデミックの間、重症患者におけるインターフェロン応答の機能不全の最近の報告もある[18]。

コロナ由来のウイルスタンパク質の沈着は、感染した上皮細胞において小胞体(ER)ストレスとミトコンドリアの機能不全を引き起こすことが示されている[15]。

したがって、ウイルス由来のタンパク質は、トール様受容体(TLR)などの自然免疫反応を抑制する一方で、イン フラマソームは、レドックスホメオスタシスを感知する機械やミトコンドリアの機械を介して、例えばIL-6の産生につながるストレス誘発性活性酸素種(ROS)産生を独立して誘発することができる [19]。

SARS-CoV2の病理学における酸化ストレスおよび炎症の潜在的な役割を支持するために、以前の研究では、脂質過酸化による慢性的な酸化ストレスの増加が分泌性ホスホリパーゼA2前駆体であるPLA2G2D発現の増強につながることが示されている。PLA2G2D発現は中年マウスの肺で増加し、その結果、SARS-CoV1感染時に生存率が低下し、T細胞応答が損なわれることが示された[20]。

興味深いことに、高齢マウスにNACを投与すると、肺細胞およびCD11c + DCsの両方でPLAG2Dの発現が低下した。さらに、酸化リン脂質のレベルの増加は、SARSやH5N1を含むウイルスによって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に関連する一般的な特徴である。

注目すべきことに、不活性化されたH5N1肺チャレンジを用いたARDSの初期段階を模倣した実験マウスシステムでは、活性酸素レベルが肺胞マクロファージで増加した。これは、酸化リン脂質の形成とTLR4の活性化につながり、IL-6産生を悪化させた [20,21] と肺損傷をもたらした。H5N1に対する肺損傷は、NADPHオキシダーゼの主要な構成要素であるNcf1を欠失したマウスを使用することによって障害された。

 

正常なホメオスタシスを維持し、上記のような活性酸素応答に対抗するためには、細胞はバランスのとれた酸化還元状態と効果的なDNA損傷修復機構に依存している。

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD)+は、ミトコンドリア呼吸と酸化的リン酸化において重要な電子輸送体であり、DNA修復の重要なステップであるADPリボシル化を担うポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の唯一の基質でもある。

ウイルスに感染すると、細胞はssRNAウイルスを感知し、感染した細胞の細胞質で宿主とウイルスの相互作用が起こり、DNA修復システムにも影響を与える。NAD+は、摂取したトリプトファンからキヌレニン経路によって生成され、肝性(トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO))および肝外(インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO))が存在する NAD+生成経路。

IDO駆動経路は、局所炎症部位の免疫細胞および非免疫細胞の両方において、IFNᵧ放出を介した免疫活性化によって引き金を引くことができる。また、PARPファミリーメンバーの多くは、IFNᵧ駆動細胞応答によって制御される[22]。

NAD+の半減期は組織に応じて15分~15時間であり、肝臓では前駆体ニコチンアミド(NAM)が分泌され、このニコチンアミドは臓器に取り込まれ、細胞質でNAD+に変換される[23]。NAD+レベルは、加齢を含む酸化ストレスの増加した状態で減少している[24]。

コロナウイルスは、PARPによって駆動されるADPリボシル化を逆にする能力を有すると報告されており、それによって宿主-ウイルス防御システムを打ち消すことができる[22]。上述したように、ウイルス感染はまた、活性酸素の蓄積を増加させ、曝露された細胞内のレドックスバランスを歪める肺胞上皮細胞内のミトコンドリアストレスにつながる。

最近のまだ査読されていないトランスシプトーム解析では、COVID-19の罹患者の肺は、PARPスーパーファミリーの特定のメンバーとNAD生合成経路の両方が感染によって調節されていることが示された[25]。興味深いことに、SARS-CoVのnsp10タンパク質は、酸化還元酵素系の酵素と直接相互作用し、活性酸素の放出を調節する内部ミトコンドリア電位の損失をもたらすことが示された[26,27]。遺伝的または環境的要因が抗酸化力に影響を与え、それがSARS-CoV-2の死亡率に影響を与えるかどうかは、まだ明らかにされていない。

 

活性酸素産生の増加によって誘導される酸化ストレスに加えて、活性酸素はSTAT/IL-6軸を活性化させ[28,29]、サイトカイン放出をスパイラルさせ、その結果として肺に免疫細胞が浸潤することも報告されている。

若くて健康な人は、コロナウイルス感染に対応するためのより良い装備を備えた酸化還元恒常性バランス[30]を持っている可能性が高い。一部の人はARDSの徴候を経験するが、重症例はほとんどない[5,31]。

我々は、年齢とともに、酸化還元恒常性を維持する能力が徐々に低下することで、SARS-CoV-1/2感染症で現在文書化されているように、ウイルス感染に応答して過剰な免疫活性化と肺損傷のリスクが高まるという仮説を立てている[31]。

 

SARS-CoVウイルスに対する陽性ssRNAウイルスとしての自然免疫応答は、IFN経路の引き金となる方法、ウイルスが細胞内でどのように複製するか、細胞内でのタンパク質凝集体の蓄積、およびIFN活性化を回避するメカニズムにおいて、陰性ssRNAベースのインフルエンザウイルスとは異なる[14,15,32]。

SARS-CoVと季節性インフルエンザの自然免疫応答と適応免疫応答を比較することは、将来のパンデミック時に若年者や高齢者に最適な患者ケアを開発する上で非常に重要である。SARS-CoVの重篤な臨床症状は、一般的に症状が出てから1週間後、あるいはウイルス力価が一般的に低下した後に最初に現れることが多いことに留意すべきである。

これについての理論的な説明は、時間の経過とともにウイルスが細胞内に毒性のあるタンパク質の凝集体を蓄積するというものである[15]。この凝集体の過負荷が、上皮細胞における毒性ストレス応答と急性活性酸素放出の理由である可能性がある。

興味深いのは、活性酸素の産生がプロテアソーム機能を阻害し、それがタンパク質分解の障害につながり、さらにミトコンドリア機能に悪影響を及ぼすことである[[33], [34], [35], [36]]。

 

コロナウイルス感染症における酸化還元恒常性のさらなる理解が急務となっている。我々は、初期の薬理学的介入として、N-アセチルシステイン(NAC)などの抗酸化医薬的介入、または他の適用可能な抗酸化療法の治療的使用のための詳細な調査を提案する。

二次感染症の治療に使用される抗生物質などの他の薬剤の使用が、ミトコンドリアの完全性[37]やプロテアソーム機能にどのように影響を与え、活性酸素によって誘発される組織損傷をさらに悪化させるかを考慮することも同様に重要であろう。

抗生物質が過剰に使用されている国では、SARS-CoV-2の死亡率の増加は、抗生物質によって誘発される細胞機能不全と関連している可能性があり、SARS-CoV-2患者のケアにN-アセチルシステインを導入することによって緩和される可能性がある[37]。

 

呼吸器感染症の予防的または治療的介入としてのNACの使用については、多くの研究が分析されており、死亡率への明確な影響はないが、いくつかの報告では、疾患予防的な使用を支持するとともに、集中治療室の期間を短縮することが示されている[16, [38], [39], [40]。

今後の試験デザインでは、リスクグループやARDS発症の素因となるリスクを有する患者において、NACがARDS発症を減少させるかどうかを評価するために、リスクグループにおけるNACの早期使用や、代替的な患者選択戦略を検討すべきである。

興味深いことに、食餌 NAC はコロナウイルス豚伝染性下痢ウイルス(PEDV)[16]の腸原性効果を逆転させることが示されているが、これは感染した豚の高い死亡率によって大きな経済的損失をもたらす病気である。

この研究では、血漿および粘膜H2O2レベルの低下[43]によって示されるように、治療が全身性の酸化ストレス症状を減少させることの兆候もあった。別の研究では、NACは試験管内試験(in vitro)で肺上皮細胞のH5N1感染とプロ炎症性メディエーターの産生を抑制した[44]。

 

壊滅的なパンデミックCOVID-19に対する対策は、病気の治療とSARS-CoV-2のさらなる拡散の両方に関して、医療上の緊急の必要性があることは明らかである。後者については、現在、多くの企業や学術機関が参加してワクチンの開発に取り組んでいるが[45]、臨床研究や生産が世界的なワクチン普及の段階に達するまでにはまだ時間がかかりそうである。

ここでは、肺機能障害の症状を呈するウイルス感染患者に対して、肺の完全性に悪影響を及ぼす過剰な活性酸素の産生から各患者を最良の状態で保護しつつ、重度のウイルス感染時の薬物誘発性活性酸素にも対応できるように、NACの形での早期治療が費用対効果の高い介入として評価されるべきであることを示唆している。

活性酸素の産生は、バランスが取れていれば、正常な自然抗ウイルス宿主反応の一部でもあるので、NAC投与による薬理学的介入は、酸化還元恒常性を正常化することを目的としている。投与経路については、経口、点滴、吸入のいずれも可能であるため、評価する必要がある。

キーワード

NAC、N-アセチルシステイン、N-アセチル・システイン、N・アセチル・システイン、Nアセチルシステイン

新規コロナウイルス疾患の治療薬としてのN-アセチルシステインの可能性 2019年

N-acetylcysteine as a potential treatment for novel coronavirus disease 2019

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7359418/

2019年12月に中国・武漢で初登場した新型コロナウイルス(CoV)病2019(COVID-19)は、人から人へ効率よく拡散する。100カ国以上に達した後、2020年3月11日にWHOはパンデミックと宣言した[1]。COVID-19はSARS-CoV-2が原因であり、2020年6月9日までに全世界で確定症例数7,039,918人、死亡者数404,396人の原因となっていた[2]。本稿執筆時点で最も症例数の多い国は、米国(1,933,560例)、ブラジル(691,758例)、ロシア連邦(485,253例)、英国(287,403例)、インド(266,598例)の5カ国である[2]。

科学界の迅速な対応により、SARS-CoV-2の完全なゲノムの記述が可能となり、現在、バイオインフォマティクスプラットフォーム上で利用可能となっている。ゲノムの解析により、中国東部の舟山で2018年に収集された2つのコウモリ由来のSARS様CoV、bat-SL-CoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21との同一性が88%であることが判明した;また、2002年のSARS-CoVとの同一性が約79%であることも判明した[3]。したがって、SARS-CoV-2がSARS-CoVと宿主細胞感染機構を共有していることは驚くに値しない。アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、SARS-CoV-2スパイク(S)糖タンパク質が膜融合および内部化を可能にする受容体であることが示されている[4]。SARS-CoV-2のS糖タンパク質はACE2と結合して酵素の発現を低下させ、これによりACEによって生成されたアンジオテンシンIIの蓄積が生じる。枯渇したACE2は、アンジオテンシンIを血管拡張剤であるヘプタペプチドであるアンジオテンシン1-7に変換することができず、その結果、肺障害が発生する;また、アンジオテンシンII 1型受容体の過剰刺激は、全体的な病理学に寄与する肺血管の増加をもたらす。その結果、ヒトACE2およびSARS-CoV-2 S糖タンパク質は、抗ウイルス剤やモノクローナル抗体などの新規治療法の開発や、ウイルスと宿主細胞との相互作用を阻害する既存の薬剤の同定のための治療標的として同定されている。

SARS-CoV-2のS糖タンパク質は、宿主細胞へのウイルス結合を促進するS1と、ウイルス膜の融合を補助するS2の2つのサブユニットから構成されている[5]。融合プロセスは、主にヒトプロテアーゼfurinによるS1/S2多塩基部位でのS糖タンパク質の切断に依存している[6]。試験管内試験(in vitro)での結果は、肺細胞へのウイルスの侵入を促進するために、この切断部位が不可欠な役割を果たしていることを示している[6]。したがって、furinを直接阻害するか、あるいはS1/S2複合体とこのプロテアーゼとの相互作用を阻害することが、治療法としての可能性を秘めている。

 

我々は、SARS-CoV-2に対する潜在的な治療、予防および/またはアジュバントとして、N-アセチルシステイン(NAC)を提案する。

NACには2つの主要な作用がある。NACはその遊離スルフヒドリル基による粘液溶解効果を示し、架橋した粘液糖タンパク質マトリックス中のジスルフィド結合を減少させ、それによって粘液粘度を低下させる[7]。

これらの特性を考慮すると、以下の理由から、NACはSARS-CoV-2の活性に悪影響を及ぼす可能性があると考えられる。

抗ウイルス

SARS-CoVのEタンパク質(SARS-CoV-2に遺伝的に関連している)は、76~109個のアミノ酸から構成され、サイズは8.4~12kDaである。その一次構造および二次構造は、7~12アミノ酸の短い親水性アミン末端基に続いて、親水性カルボキシル基末端で終わる疎水性25アミノ酸膜貫通ドメインを有する[8]。SARS-CoV-2 Eタンパク質は、膜貫通ドメインの後にトリプルシステインモチーフ(NH2・… L-Cys-A-Y-Cys-Cys-N … -COOH)を含み、このモチーフはSタンパク質の末端C-(NH2・… S-Cys-G-S-Cys-Cys-K … -COOH)からの同様のモチーフと相互作用する[8]。両方のモチーフはジスルフィド結合を介して相互作用し[8]、NACはそれらを切断する可能性がある。これは、SARS-CoV-2の感染性を低下させるであろう。

ACE2

In vitroでの研究では、NACがアンジオテンシンII型1受容体へのアンジオテンシンII結合を用量依存的に減少させることが示されている[9]。COVID-19の文脈では、NACは、ACE2によってアンジオテンシン1-7に切断されないアンジオテンシンIIの過剰産生をブロックし得る。これは、肺疾患の重症度を低下させる可能性がある。

ACE阻害

試験管内試験(in vitro)および臨床研究では、NACがACEをブロックすることが示されている。ある実験では、6人の男性参加者にジニト酸イソソルビド(血管拡張活性)を48時間投与したが、24時間後にNACを添加した(2 gを静脈内[iv. ]で投与した後、5 mg/kg/hを投与)。アンジオテンシンIIの血漿中濃度は、イソソルビドジニトレート投与開始から24時間の間に上昇したが、NAC投与開始からわずか2時間後には28±4から14±2 ng/lに低下した(p < 0.05)[10]。このことは、ACEを阻害することにより、NACがアンジオテンシンIIの劇症効果から保護することを示唆しており、これはSARS-CoV-2感染症シナリオにおいて有用な活性である可能性がある。

抗酸化作用

サイトカインストーム症候群や活性酸素種(ROS)の産生によって生じる酸化ストレス環境は、NACの抗酸化作用によって減衰する可能性がある[11]。また、SARS-CoV-2の免疫病理学は、多様な炎症性プロサイトカイン(IL-1、IL-2、IL-4、TNFおよびIFNs)が関与する免疫応答を生成するSARS-CoVの免疫病理学と類似している可能性がある。IFNは、I型(IFN-αおよびβ)、-II型(IFN-γ)および-III型に分類される。Type-IのIFNは、SARS-CoV感染時にシグナル伝達物質と転写1のアクチベーターの障害により抑制され、最終的にはIFNに拮抗する。この複雑なメカニズムはまた、SARS-CoV-2感染中のサイトカインストーム症候群に起因する遅延IFN応答を発生させ、おそらくCOVID-19病理学を説明する。NACは、SARS-CoV-2感染時のI型IFN産生の回復において、トール様受容体7およびミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質のシグナル伝達機能を増幅する可能性がある[11]。

抗糖尿病

NACは、糖尿病患者の病理学的メカニズムであるメチルグリオキサールによるタンパク質のグリコシル化を防ぐことができる血小板GSH備蓄量(マウスモデル)を回復することが示されている[12]。SARS-CoV-2のS糖タンパク質は、新しいグリコシル化部位(NGTK、NFTI、NLTTおよびNTSN)を獲得し、SARS-CoV-2が宿主細胞に侵入することを可能にするという点でSARS-CoVのそれとは異なる[5]。NAC の投与により、SARS-CoV-2 のさらなるグリコシル化イベントを防ぐことができ、SARS-CoV-2 の感染性と関連する病理学を阻害することができる。

抗炎症

最近の研究では、NF-κB は多数の炎症性サイトカインの産生を誘発するため、SARS-CoV-2 肺病理のメディエーターとして記述されている。このプロセスはマクロファージと好中球の浸潤を発生させ、これらは両方とも肺上皮細胞に修復不可能な損傷を引き起こす。NAC は、試験管内試験(in vitro) インフルエンザ(A および B)モデルにおいて NF-κB 活性化を阻害することが示された [13];提案されたメカニズムは、活性酸素消去を可能にする可能性のあるチオールプールの再飽和である。最近の臨床経験から、COVID-19 の臨床症状の重症度は GSH レベルの低下およびその結果としての活性酸素産生の増加と関連している可能性があることが示されているので、これは関連している。したがって、COVID-19の重症症例は、おそらく軽症症例よりもGSHレベルが低く、ROSレベルが高く、酸化還元状態(ROS/GSH比)が高いことを示すであろう [14]。

インフルエンザの軽減

インフルエンザウイルス感染症では、H1N1型インフルエンザ肺炎の女性にNAC投与(100mg/kgを1日3日間持続点滴静注)を行ったところ、臨床的な改善がみられたと報告されている;治療中にはオセルタミビルも使用されている[15]。しかし、他の研究では、NACの投与による試験管内試験(in vitro)または生体内試験(in vivo)での有益な効果は認められていない[16]。また、NAC(600 mg 1日2回投与)は、65歳以上の慢性退行性疾患患者においてインフルエンザ症状を軽減することが報告されている[17]。

 

今回のパンデミックの健康リスクは極めて大きいため,COVID-19の治療には臨床的なエビデンスの有無にかかわらず,いくつかの薬剤が使用されてきたが,その中でも特にNACが有効であると考えられる[18]。軽度のCOVID-19症状を持つ患者への補助治療としてNAC(経口、点滴、または吸入)を投与することは、費用対効果の高い臨床戦略として検討する価値がある。現在、COVID-19に対するNACの使用の可能性を評価する臨床試験がいくつかある;例えば、「Efficacy and Safety of Nebulized Heparin-N-acetylcysteine in COVID-19 Patients by Evaluation of Pulmonary Function Improvement(HOPE)」臨床試験は、換気を行ったCOVID-19患者におけるNACとヘパリンの有効性を決定することを目的としている[19]。目的は、中等度・重度のCOVID-19症状を有する入院患者の無呼吸日数を増加させることである。もう一つの最近の研究は「A Study of N-acetylcysteine in Patients With COVID-19 Infection」であり、この臨床試験では、臨床的改善により救命処置に成功した患者の数、および臨床的改善により退院した患者の数を定量化することを目的としている。患者はCOVID-19に対して処方された他の治療法に加えて、NACを1日4回6g投与されている[20]。

NAC(600 mg/日)の経口投与は、特にSARS-CoV-2キャリアの可能性のある患者(例えば、保健ワーカー)に繰り返し曝露されている患者の予防策として機能する可能性がある。米国、イタリア、中国、メキシコなどでは、個人用保護具を使用しているにもかかわらず、医療従事者が入院患者の世話をしている間に感染しているため、この応用は特に緊急のアプローチとなり得る。また、仕事の都合上、自宅での作業ができず、かつ/または自力での隔離を確保できない他の労働者も、NAC投与の予防的利用から利益を得ることができるかもしれない。効果があると判断されれば、この後者の使用は、いくつかの国で指数関数的な伝染曲線を平坦化するのに役立つ可能性がある。この応用を検証するためには、より多くの臨床試験が必要であることは明らかである。

SARS-CoV-2に起因する疾患との戦いの要素としてのNACの使用の可能性を確認するためには、基礎的な実験室での研究と臨床試験が必要である。これは、現在のCOVID-19パンデミックを食い止めること、あるいは少なくとも人から人への伝染を遅らせることを目的とした追加治療法(新規かどうかは別として)を特定するための無数の努力の一つである必要があるだろう。

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