COVID-19 神経変性疾患・パーキンソン病

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COVID 中枢神経系COVID-19 症状COVIDメカニズムLong-COVID/後遺症Neuro-COVIDSARS-CoV-2

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コロナウイルス 神経変性疾患

神経変性疾患の潜在的なトリガーとしてのSARS-CoV2

脳内コロナウイルスの空胞化

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32502296/

中枢神経系における他のコロナウイルスの存在は、高齢者のアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症の症例で以前に報告されている(2)。したがって、この仮説はCOVID-19でも可能である。

この点、最近のCOVID-19患者の病理学的所見では、脳組織にSARS-CoV-2が検出されている。 2例では細胞質内SARS-CoV2が認められた(3,4)。興味深いことに、5つの病理学的症例のいずれも、ウイルスが検出された症例を含め、グリオーシス、ミクログリオーシス、および炎症のマーカーを報告しなかった。これらの症例では、ウイルスは液胞および/または介在物の内部で観察された。

このタイプの空胞化は、神経変性疾患に存在する構造が、展開されていないタンパク質を含むことを示唆しているかもしれない。

中枢神経系はACE2受容体が最も多く発現している臓器の一つではないが、それらの細胞はTMPRSS2プロテアーゼの発現と同様にこれらの受容体を持っている。

興味深いことに、大脳皮質と黒質は高発現を示す脳領域であり、ACE2によるウイルスの侵入の可能性が高いと考えられる。さらに、両領域は最も頻度の高い神経変性疾患と関連している。MERS-CoVやSARS-CoVでは、大きなウイルスを含む空胞が報告されている(5)。このような理由から、SARS-CoV2の空胞化は予期せぬものではないはずである。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20088951/

しかし、我々の意見では、COVID-19で報告された脳組織画像の中で最も印象的な所見の一つは、炎症性の徴候がないことである。このことは,液胞化は感染に対する防御であって,他のウイルス性脳炎のような反応ではないことを示唆している。

このメカニズムは、神経変性におけるこのウイルスの役割についての著者のアプローチを支持するものであろう。しかし,この問題を明らかにするためには,さらなる研究と脳の検査による病理学的な症例の検討が必要である.

アルツハイマー病

COVID-19 アルツハイマー病・認知症
ApoE4遺伝子型はイギリスのバイオバンクで重度のcovid-19を予測する。コミュニティーコホート 新型呼吸器疾患COVID-19は様々な症状を呈し、発熱、咳、息切れが一般的である。高齢者では、英国バイオバンク(英国バイオバンク)のCOVID-19重症度の主要な危険因子(OR

パーキンソン病

content.iospress.com/articles/journal-of-parkinsons-disease/jpd202073

神経感染症による長期的な神経学的罹患の負担については、ほとんど知られていない[13]。パーキンソン病の病理学的過程がウイルスまたは他の病原体によって調節されている(または開始されている)可能性を示唆する証拠が増えてきている [20-25]。

ウイルスとパーキンソン病の間に潜在的な関連性があることを示す初期の証拠は、1918年のインフルエンザ発生後に発生したレサルギカ脳炎(EL)の流行に由来する。その際、レサルギカ脳炎の急性エピソードを発症した患者のほぼすべてが脳炎後パーキンソン病を発症したが、これはパーキンソン病の臨床像によく似た病態であった [26]。

インフルエンザとパーキンソン病の病因を結びつける証拠は相関関係にあったが、この証拠は科学界にさらなる調査を促すものであった。例えば、Jangらは、高病原性H5N1インフルエンザウイルスを非致死量でマウスの鼻に投与すると、ウイルスに感染した脳領域でミクログリアの活性化、α-シヌクレインのリン酸化および凝集が誘導され、これは感染が解消した後も長く持続することを示した[22]。

また、この研究では、黒質質パーコンパクト(SNpc)におけるドーパミン作動性ニューロンの有意な長期的損失も示された[22]。

A/カリフォルニア/04/2009(CA/09)H1N1ウイルスの神経刺激性および炎症性を調べた後の研究では、ウイルス性神経刺激性の証拠は見られなかったが、CA/09 H1N1ウイルスはマウスのSNpcにおけるミクログリア活性を強力に増加させたことが示された[23]。

さらに、CA/09 H1N1感染後には、いくつかの神経栄養因子やサイトカイン関連遺伝子の発現が変化していることが検出された[23]。

最後に、パーキンソン病の主要な運動症状や組織学的特徴のいくつかは他のウイルス(例えば、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎Bウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、HIVなど)とも関連しているため、ウイルス感染がパーキンソン病の病因に寄与しているという仮説は、インフルエンザウイルスに限定されるものではない。

我々は、パーキンソン病の病態におけるウイルスの役割をよりよく解明するためには、さらなる研究が必要であることを認める。しかしながら、上記の所見は、神経栄養性および非神経栄養性ウイルスの両方がパーキンソン病の神経変性の開始に寄与している可能性を示唆しており、直接的に(CNS実質中にウイルスが物理的に存在することによって)、または間接的に(脳内での長期的な炎症過程を誘発することによって)、臨床的に重要な意味を持つものである。

促進因子

しかし、ほとんどの場合、それ自体が引き金となっても、パーキンソン病の発症には不十分である[28]。したがって、「促進因子」は、引き金となる事象(例えば、ウイルス感染)と同時に作用するか、あるいは引き金となった事象の後に作用することで、パーキンソン病の発症に役割を果たすことが示唆されている。このようなプロセスは通常、パーキンソン病の前駆期または無症候期に起こる [28]。

加齢と細胞老化

パーキンソン病の進行に影響を与えるいくつかの「促進因子」の中で、加齢と細胞老化が最も大きな影響を与えていると認識されている。

例えば、パーキンソン病の世界的な有病率は2017年に65歳以上の人口の2~3%であり、そのような数は2040年までに世界で1,400万例以上に達するように設定されており、パーキンソン病はすべての神経疾患の中で最も急速に成長している障害となっている[29]。

このような指数関数的な成長は、人口の継続的な高齢化によって支えられている[30]。パーキンソン病とは無関係に、世界の平均寿命はここ数年で約6年延びている [31]。長寿化が進むと、パーキンソン病と一緒に暮らす人の数も増え、経済的・社会的負担が大きくなる可能性がある [29]。実際、推定では、パーキンソン病のパンデミックが増加していることが示唆されている [29, 32]。

長期的な影響

COVID-19感染の生存者がどのような長期的な神経学的転帰に直面するかを示唆するには時期尚早であるが、いくつかの証拠は以前の呼吸器ウイルスのパンデミックから得られるかもしれない。

まず、SARS-CoV-2が重症COVID-19感染患者においてサイトカインストーム症候群および高炎症を誘発する可能性があることを考えると [33]、SARS-CoV-2/COVID-19感染がパーキンソン病の基礎となる神経変性カスケード[19]の引き金となりうるという仮説を立てることは可能であろうか?

さらに、以前の研究では、他のヒトコロナウイルスは白血球に潜伏したままである可能性があり、そのため中枢神経系の潜伏感染または持続感染を起こしやすいことが示されている[34]。

パーキンソン病やパーキンソン病の臨床症状は過去のコロナウイルスの流行とは関連していないが、パーキンソン病患者の脊髄液サンプルから抗コロナウイルス抗体が検出されている。 [35]。第二に、COVID-19の生存者は将来のパーキンソン病患者集団の中で不釣り合いに大きな割合を占める可能性があるか?

現存する証拠はまだ決定的なものではないが、先行研究では、1918年のインフルエンザ大流行時に生まれた人や若年者は、1888年以前や1924年以降に生まれた人に比べて、パーキンソン病を発症するリスクが2~3倍高いことが報告されている [36、37]。

COVID-19パンデミックの影響

最後に、将来のPDの負担はCOVID-19パンデミックの影響を受ける可能性があるか?

COVID-19パンデミックの中で、科学界は希望の光を提供することもできる。

Sadasivan氏らは以前、ワクチンまたは抗ウイルス療法のいずれかによる予防的治療が、H1N1インフルエンザウイルスとMPTP(動物のPDモデルに使用される神経毒)のSNpcドーパミン作動性神経細胞喪失に対する相乗効果からマウスを保護するのに有効であることを示した[24]。

COVID-19のパンデミックの拡大により、SARS-CoV-2に対するワクチンと実行可能な治療法を見つけるための世界的な努力が現在進行中である。

結論として、COVID-19パンデミックは、前例のない規模で現代社会を混乱させた。ウイルスと神経変性疾患との長期的な関連性を実証することは難しいが、拡大するCOVID-19パンデミックがパーキンソン病のパンデミックに及ぼす長期的な影響を軽視してはならない。

実際、そのような懸念は科学界で広く共有されている[38-40]。COVID-19の生存者を綿密にフォローアップするための戦略を採用することは興味深いことであろう。

例えば、医療システムは正確な医療記録(臨床および画像バイオマーカー)を保持し、専門家や研究者がSARS-CoV-2の中枢神経系(およびパーキンソン病などの神経変性疾患との潜在的な関連性)に対する長期的な悪影響に今後数年のうちに対処するのを支援すべきである [19, 39, 40]。

過去の他の世界的なパンデミックと同様に、COVID-19パンデミックは限られた期間しか続かないだろう。しかし、そろそろパーキンソン病のパンデミックはすぐにはなくならないことを認識すべきである。

パーキンソン病の臨床的特徴に対するCOVID-19の影響:コミュニティベースの症例対照研究

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32449528/

Abstract コロナウイルス病2019(COVID-19)(パーキンソン病)の影響については、これまでのところあまり特徴づけられていない。ロンバルディア州在住のパーキンソン病患者141例のうち,平均年齢と罹患期間(それぞれ65.5年,6.3年)が対照と同程度であった。

COVID-19症例12例(8.5%)を発見した.2020年1月から4月までの期間における臨床的特徴の変化を、パーキンソン病の重症度の臨床印象指数、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度パートIIおよびIV、および非運動症状尺度を用いて、性別、年齢、罹病期間をマッチさせたパーキンソン病対照群36例と比較した。

COVID-19群では運動症状と非運動症状が有意に悪化し、3分の1の症例で治療の調整が必要であった。 臨床症状の悪化は、感染に関連した機序とドーパミン作動薬の薬物動態の障害の両方によって説明された。

排尿障害と疲労が最も顕著な非運動障害であった。認知機能はわずかに関与していたが、自律神経障害を経験した症例はなかった。

パーキンソン病患者へのビタミンD補給

www.mdpi.com/2076-3425/10/5/284/htm

COVID-19に抵抗し、パーキンソン病の進行を遅らせるための高齢者におけるビタミンDの役割について

また、高齢者はパーキンソン病(PD)と診断される可能性が高く、高齢化が最大の危険因子となっています。免疫系を調節する効果に加えて、ビタミンDの補給はパーキンソン病の進行を遅らせ、パーキンソン病に関連した生活の質を向上させる役割を果たすことが示唆されている。

文献レビューの結果、高齢のパーキンソン病患者において、ビタミンD3を1日2000-5000IU/日補充することは、パーキンソン病の進行を遅らせる可能性があり、COVID-19に対する追加的な保護を提供する可能性があるとの結論に至った。

 

パーキンソン病患者におけるSARS-CoV-2感染に対するα-シヌクレインの保護的役割の可能性

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32519352/

最近の報告では、T-シヌクレインノックアウトマウスで有意な欠損が認められており、Bリンパ球6の発達とT細胞の表現型と機能の調節の両方にα-シヌクレインが関与していることが示唆されている。また、α-シヌクレインは複数の免疫調節機能を有しており、疾患の病原性を促進したり、炎症反応に対する保護を提供したりすることができる7。

さらに、それはα- シヌクレインはまた、感染症8に対する免疫反応を促進することができる。また、まだほとんどが中枢神経系のウイルス感染症の自然神経細胞特異的な阻害剤として知られている。

α-シヌクレインは、RNAウイルスの複製を制限し、ウイルスからマウスを保護する。α-シヌクレインは、小胞体ストレスシグナリングは、有意に西ナイルウイルスやベネズエラ馬脳炎3などの神経栄養性RNAウイルスによって汚染されたマウスで変更された。

これは、仮説をサポートしている。-シヌクレインは、免疫防御応答で重要な役割を果たしている可能性がある4α-シヌクレインは、中枢神経系への末梢神経系からウイルスの神経侵入を阻害する。

ミクログリアは、脳の常駐免疫細胞であり、彼らは高い貪食能を持つ神経膜炎プロセスで主要な役割を果たしている10。それは、それが彼らの貪食能力11を減少させながら、ミクログリアのシヌクレイン発現レベルは非常にリポ多糖類への応答を増加させることが示されている。

これは、ホスホリパーゼD2とCOX-2の過剰活性化の結果であり、これは、α-シヌクレインがミクログリア12-シヌクレインがミクログリア12のための活性化細胞外リガンドである可能性があり、脂質介在性シグナル伝達に関与していることを示唆している。これは、その神経保護効果3に関連して上記の知見をサポートしている。

COVID-19は、神経細胞に感染し、疾患を引き起こす可能性がある13。多神経症、脳炎、大動脈虚血性脳卒中などの神経疾患を誘発することが示されている14,15。

 

COVID-19感染による神経学的症状は2つのカテゴリーに分類されている。中枢神経系症状と末梢神経系症状である。中枢神経系症状には、めまい、頭痛、意識障害、急性脳血管障害、運動失調、てんかんなどがある。しかし、末梢神経系症状はそれほど重症ではなく、低筋緊張、低形成、神経痛、および低重症化16を含む。

パーキンソン病 に苦しんでいる患者は、おそらく 末梢神経系 から中枢神経系へのウイルスの広がりを阻害することによって、コロナウイルスによる神経侵入を防ぐ可能性がある。この仮説と一致するように、日本で行われたレトロスペクティブコホート研究では、肺炎で入院したパーキンソン病患者の方が院内死亡率が低かったことが示されている17。

ドイツのパーキンソン病患者におけるCOVID-19パンデミック時の知識、態度、実践、負担

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486074/

パーキンソン病(PD)患者99人と対照者21人を対象に、予防対策の不遵守を明らかにするために、知識、態度、習慣、負担を探るために、半構造化電話インタビューを実施した。

結果。大多数の患者は予防措置を理解しており、十分な情報を得ていると感じていた。しかし、定性的な回答を分析したところ、約30%の患者は知識のレベルが不十分であり、教育レベル、認知障害、うつ病との関連性は認められなかった。

行動の変化は73人の患者によって報告された(99%が少なくとも1つの特定の予防行動を行い、86.9%が社会的接触を減らして家に留まった)。質的回答をより詳細に分析すると、27.3%の患者がほぼ毎日のように親族との面会を継続していた。

患者の58.6%が現状に対する不安や心配を訴えており、31.3%が制限開始以来の移動能力の低下を訴えていたが、これは主にPDの悪化と定期的な治療(理学療法など)が中止されたことが原因であった。

結論。PD患者の約30%は予防的措置に非服従である。単純な二項質問の使用は、PD患者の予防的措置へのアドヒアランスを過大評価する。

COVID-19感染はパーキンソニズムのリスクを高める可能性がある – スペイン風邪のことを覚えていますか?

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359610120301428

最近のコロナウイルス感染症2019(COVID-19)の発生は、世界的なパンデミックをもたらした。重大なことに、COVID19感染によって死ぬ患者の損傷のほとんどは、ウイルスによってではなく、彼ら自身の免疫応答によって媒介されているように見える。

ウイルス感染はシグナル伝達タンパク質分子の急増をもたらし、肺を標的とした大規模な炎症、「サイトカインストーム」を引き起こし、さまざまな組織を攻撃して急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、多臓器不全、死に至る。非常に高いレベルの炎症性サイトカイン、すなわちサイトカインストーム、またはサイトカイン放出症候群(CRS)は、COVID-19の重篤な病理学において極めて重要であるかもしれない。

サイトカインストームはCOVID-19に特有のものではなく、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルスおよび他のいくつかのウイルスとも関連している。最近の研究では、サイトカインストームとパーキンソニズムの発症を早めることとの関連が示唆されている[[2], [3], [4]。

COVID-19に誘導されたサイトカインストームが、脆弱な患者のパーキンソニズムの発症を促進するかどうかは、現在のところ不明である。ここでは、COVID-19とサイトカインストームを関連づける最近の報告に基づいて、COVID-19の感染、それに続く炎症反応の暴走、パーキンソニズムに対する脆弱性の可能性の急増を関連づける興味深い仮説モデルを簡単に紹介する。これらの炎症性カスケードの活性化は、神経変性の発症前に治療介入の機会を提供する可能性がある。

 

COVID-19の病原体である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、主に肺やその他の臓器を標的とし、肺、腎臓、心臓内の細胞の外表面に高度に発現するタンパク質であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体[5]と結合して臓器障害を引き起こす[6]。注目すべきことに、「サイトカインストーム」の間の炎症性サイトカインおよびケモカインの大量放出は、COVID-19による死亡率に決定的に重要であるかもしれない。

インターロイキン-6(IL-6)およびインターロイキン-1β(IL-1β)のようないくつかの炎症性サイトカインは、COVID-19患者で有意に上昇しており、いくつかのケモカインは重症患者でより多く観察される。炎症性ケモカインが上昇したCOVID-19患者では、死後の病理学的検査で肺、心臓、消化管粘膜に壊死と単球浸潤が認められる[7,8]。また、重症患者では、炎症性T細胞の活性化亢進を伴う重度のリンパ球減少症 [8] が広く観察されており、サイトカインストームと免疫応答の機能不全の強力な引き金となっていることが示唆されている。

SARS-CoV-2ウイルスは、免疫サイトカインストームを誘発することで神経学的損傷を媒介する可能性があるが、代わりに、脳に直接感染することもある。実際、最近の研究では、COVID-19の致死例の死後脳組織に新規コロナウイルスが存在することが実証されている[9]。内皮細胞への感染は、呼吸器から血液へのウイルスの通過を促進し、それによって血液脳関門を越えて脳への感染を促進する可能性が示唆されている[23]。

 

パーキンソン病(PD)はパーキンソン病の中で最も一般的な病気と考えられており、全症例の80%以上を占めている[24]。PDは、パーキンソン病と同様に、振戦、硬直、バランス障害などの運動症状を特徴とする進行性の神経変性疾患である[25]。さらに、PDは、黒質部のドーパミン作動性ニューロンの段階的な喪失によって細胞的に特徴づけられる[10]。

PDにおけるニューロン喪失の正確な分子的原因は不明である[11]。識別可能な遺伝的関連を有する患者は約10~20%に過ぎず、その他の80~90%の患者の原因は完全には解明されていない [26]。遺伝的因子と環境因子(重金属や農薬を含む)がPDの原因に一役買っている可能性があることは広く認識されている[12,13]。

ウイルス感染がパーキンソニズムの発症の引き金となる可能性があるという仮説は、いくつかの以前の観察に由来している [14]。まず、1918年のスペイン風邪大流行後のパーキンソニズムの発生率は、パンデミック中に生まれた人は、1888年以前や1924年以降に生まれた人に比べてパーキンソニズムを発症するリスクが2~3倍になり、有意に増加した[14]。

特筆すべきは、スペイン風邪から生き残った患者の多くが、ウイルス性脳炎を発症したことである。実際、インフルエンザウイルスの感染経路内で脳炎の急性エピソードを持っていたスペインのインフルエンザ患者のほぼすべてが、後にいわゆるウイルス性パーキンソン病を発症した。ウイルス性パーキンソニズムは、西ナイルウイルスやHIVなどの他のウイルス感染症とも関連している。

 

第二に、マウスの鼻に投与されたH5N1ウイルスは、α-シヌクレイン(PDの特徴であるレビー小体の主成分)に感染し、黒質のドーパミン作動性神経細胞の喪失を誘発することができる。最後に、マウスの実験的H1N1感染は、パーキンソン病の実験的モデルでは神経毒である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)にドーパミン作動性ニューロンを感作し、ドーパミン作動性ニューロンの喪失を引き起こす。興味深いことに、インフルエンザに対するワクチン接種や感染時のタミフル投与により、動物はドーパミン神経細胞の喪失から保護される[12,13,27]。

 

興味深いことに、デングウイルス感染症は、アデス蚊によって感染するアルボウイルス感染症であり[16]、年間3億人以上の感染者が感染し、数百万人の重症患者が感染しているが、重症のデングウイルス感染症症例では、最終的には大規模なサイトカインストームに至るまで進行することが報告されている。

一部の患者は一次的な重症デングウイルス感染から回復するが、デングウイルスが媒介するサイトカインストームとその潜在的な合併症である脳後パーキンソニズムはデングウイルス感染後も存在する[17]。

ウイルス性パーキンソニズムは特発性パーキンソニズムと類似した特徴を持つかもしれないが、その病態生理は脳組織におけるレビー小体の異常蓄積と神経原線維沈着によるものではないと考えられる[14,18]。

デングウイルスが媒介するサイトカインストームとそれに伴う炎症反応の増強が、デング関連パーキンソン病につながる分子イベントの根底にあるのかどうかは、まだ明らかになっていない。

 

興味深いことに、IL-6やIL-1βを含むプロ炎症性サイトカインレベルの上昇がパーキンソン症状の発症を早める可能性があるという報告がいくつかあり[2,3,19,20]、また、非ステロイド性抗炎症薬の併用はパーキンソン病の診断が遅くなることと逆に関連している[21]。

メチルプレドニゾロンなどのステロイドによる免疫抑制は、選択された患者のパーキンソン病の進行を抑えるのに役立つかもしれない[28]。

 

COVID-19は多くの症例でサイトカインストームを引き起こすので[22]、感染から回復した患者ではパーキンソニズムの発症率の増加につながる可能性がある。この可能性のあるリスクを明らかにするためには、この患者集団における今後の調査および縦断的研究が非常に重要である。

パーキンソン病は、SARS-CoV2によるCNSの関与に対する防御因子となる可能性があるか?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32575004/

しかし、これら2つの疾患の間のまだ十分に定義されていない関係について、我々は、PDがウイルスの中枢神経系へのアクセスを妨げる可能性があるという仮説を展開した。

PDの病態生理は、約50%の症例で上行性α-シンヌクレイン(αsyn)が拡散していることと関連している。

デュアルヒット仮説によると、α-synの拡散は嗅球と腸神経叢から始まり、逆行性に迷走神経を通って嗅球に移動し、そこから中脳や他の中枢神経系構造物に移動すると考えられている[1]。

SARS-CoV2は、血流を介した経路と逆行性の神経細胞播種による経路の2つの主要な経路を介して中枢神経系に到達する可能性がある(Wu et al. 全身感染後、迷走神経の副交感神経肺末期は、さらに逆行性播種により球根に影響を与え、曖昧路核および孤独路核に影響を与える可能性がある。

また、嗅粘膜と接触したウイルスの存在による嗅球への浸潤も考えられる[2]。

PDにおけるα-synの広がりは、心筋シンチグラフィや容積型MRIの研究で確認できるように、患部の神経細胞の死に続いている[3]。

このように、運動症状(腸第一パーキンソン病)に先立って末梢構造が病変しているPD患者では、中枢神経系へのSARS-CoV2の侵入経路が減少していると考えられる。

脳卒中(凝固因子の障害、Dダイマーの増加、血小板の赤化)や意識レベルの低下(低酸素、代謝変化、敗血症、サイトカインストーム)など、ウイルスの直接的な中枢神経系への侵入に依存しない事象については、自然経過が予想される[4]。

しかし、PD患者は、高齢であること、以前からの制限、および多くの併存疾患の存在により、SARS-CoV2に感染した後に重症化し、死に至る可能性があるという理論上のリスクが高くなる[5]。

しかし、上記を考慮すると、全身状態の重症度や死亡率の高さにかかわらず、これらの患者では、その入り口となる構造物が以前に破壊されているため、中枢神経系にウイルスが拡散することはないと推測される。

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