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メトホルミン治療はCOVID-19糖尿病患者の死亡率低下と関連していた レトロスペクティブ解析
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32446312/
2020年1月27日から2020年3月24日までに中国・武漢の同済病院に入院したCOVID-19が確認された糖尿病患者を，使用した糖尿病治療薬により，メトホルミン群とメトホルミン非投与群に分類した。これらの患者の人口統計学、特徴、検査パラメーター、治療、臨床転帰をレトロスペクティブに評価した。
本研究には合計283例（メトホルミン群104例、ノーメトホルミン群179例）が含まれた。入院時の性別、年齢、基礎疾患、臨床重症度、酸素支持カテゴリーにおいて両群間に有意差は認められなかった。空腹時血糖値はメトホルミン群の方が非メトホルミン群よりも高く，両群とも入院時には効果的にコントロールされていた。
入院時のその他の臨床検査値および入院後の治療法は両群間で差がなかった。入院期間は両群間で差はなかった（メトホルミン投与群21.0日 vs メトホルミン投与なし群19.5日、P = 0.74）。
しかし、院内死亡率はメトホルミン群で有意に低かった（3/104（2.9％）対22/179（12.3％）、P＝0.01）。メトホルミンによる抗糖尿病薬治療は，メトホルミンを投与していない糖尿病患者と比較して，死亡率の低下と関連していた。
このレトロスペクティブ解析は，COVID-19患者にメトホルミンが有益である可能性を示唆しており，さらなる研究が必要である。
メトホルミンとSARS-CoV-2：COVID-19のサイトカイン/血栓症ストームを乗り切るための大気汚染に関するメカニズムの教訓
www.aging-us.com/article/103347/text
抄録
粒子状物質（PM）大気汚染によって誘発される肺の病理学的シグナル伝達は、新型コロナウイルスSARS-CoV-2の感染によって引き起こされるパンデミック疾患であるCOVID-19によって誘発されるシグナル伝達と部分的に重複している。
メトホルミンは、都市型PM大気汚染の炎症性および血栓症の原因となる分子トリガーの一つであるミトコンドリアの活性酸素/Ca2+放出活性化Ca2+チャネル（CRAC）/IL-6カスケードを抑制することが可能である。
ミトコンドリアの機能性、イオンチャネル、および炎症老化の間のリンクを考えると、ミトコンドリアの電子輸送を標的とし、ROS/CRAC媒介のIL-6放出を防止するメトホルミンの能力は、高齢者におけるCOVID-19の罹患率と死亡率の主要な原因であるサイトカインと血栓性の嵐の荒れ狂いを鎮めるための新しい治療法の道筋を明らかにする可能性がある。
重度のCOVID-19を発症するリスクのある高齢者におけるメトホルミン使用の新たな成果として、SARS-CoV-2感染症の感染率、重症度、致死率を組み入れることは、炎症性サイトカインおよびDダイマーの気管支/血清学的力価の評価とともに、SARS-CoV-2感染症のゲロラビックな特徴の根底にある炎症性および血栓性状態に対する治療戦略としてメトホルミンを検討するための新たなメカニズム論的基盤を提供することができる。
粒子状物質大気汚染とSARS-CoV-2/COVID-19。メトホルミンの治療機会を示唆する機序的に連結された経路
大都市で頻繁に遭遇する粒子状物質（PM）大気汚染濃度は、肺胞マクロファージからの炎症性インターロイキン（例：IL-6）の放出を誘発し、動脈血栓症の加速を促進する可能性がある[1]。同様に、新規のSARS-CoV-2コロナウイルスへの感染は、遅すぎるI型インターフェロン媒介の自然免疫応答を刺激し、これは本来、肺胞マクロファージからのIL-6の分泌異常を伴うものである[2, 3]。
いわゆるサイトカインの嵐-炎症性サイトカインの過剰産生と免疫細胞の過剰活性化（炎症亢進）を伴う-は、最終的に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こし、重度のCOVID-19病患者における死亡原因の主要なものの一つである [4, 5]。
興味深いことに、集中治療室に入院した重症COVID-19患者は血栓症リスクが最も高く、急性肺塞栓症が最も一般的な血栓性合併症である[6]。COVID-19が血栓塞栓症の素因となる能力は、SARS-CoV-2の病原性を悪化させる高炎症性反応の無益なサイクルを助長する可能性がある[7, 8]が、疾患の重症度および死亡率の主要因子であるとの見方が強まっている。
したがって、PMへの長期暴露が最近、米国におけるCOVID-19死亡率の主な要因として提案されていることは驚くに値しない[9]。同様に、北イタリアとスペイン中部のPM大気汚染レベルの上昇は、これらのヨーロッパ地域で観測されたCOVID-19の死亡率が非常に高いことの基礎となる危険因子であると推測されている[10-12]。
大気汚染とCOVID-19の重症度との関連は、単にPMによるウイルス粒子のキャリア作用の受動的な結果と見ることができるが、PM大気汚染は慢性的な全身性および気道炎症の主な原因でもあり、最終的には自然免疫系の亢進、炎症性サイトカインの産生亢進、および血栓症につながることを認識すべきである[1, 10, 13-16]。
COVID-19患者におけるPM主導の炎症性サイトカイン産生とサイトカイン/血栓症の嵐との間の生理学的な重複は、SARS-CoV-2の疾患メカニズムに対する前者のブースト作用を示唆しているかもしれない（図1）。
治療的には、PMの慢性的な肺作用がCOVID-19の予後に影響を与えるのであれば、PMに反応して肺胞マクロファージからIL-6が放出される分子トリガーをブロックすることができる許容可能なリスクプロファイルを持つ低分子は、COVID-19の攻撃的な炎症性/血栓性の性質を緩和する可能性がある。
高度な細胞およびマウスモデルを用いて、Budingerグループによる画期的な研究では、抗糖尿病薬メトホルミンがミトコンドリア複合体Iを阻害する能力を介して、PM曝露時に肺胞マクロファージからIL-6を生成する際のCa2+放出活性化Ca2+（CRAC）チャネルの開通に必要なミトコンドリア活性酸素種（ROS）シグナル伝達を抑制することが確認された（図2）[1]。
PM 大気汚染の高い地域に住む人々に呼吸器フィルターを使用することで、PM曝露とIL-6関連の全身マーカーのレベルとの因果関係が検証された[17]ので、これらの知見は、世界的にPM大気汚染に起因する死亡率の予防戦略としてメトホルミンの使用を全面的に支持する[1]。
同様に、メトホルミンがCOVID-19のサイトカインおよび血栓性のような嵐が始まる前に抑制され、それによって高リスク者の重症化リスクを低下させることができるかどうかを検証することも重要であろう。
図1 粒子状物質大気汚染とSARS-CoV-2/COVID-19の関係 粒子状物質大気汚染とSARS-CoV-2/COVID-19。粒子状物質大気汚染とSARS-CoV-2/COVID-19：メトホルミンの治療機会を示唆する機序的に連結した経路
粒子状物質（PM）大気汚染によって引き起こされる肺の病理学的シグナル伝達は、重度のSARS-CoV-2/COVID-19によって引き起こされるシグナル伝達と部分的に重複している。
すなわち、ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）を介してCa2+放出活性化Ca2+（CRAC）チャネルの活性化を介して肺胞マクロファージからプロ炎症性インターロイキン（IL-6など）が放出され、最後に血栓性イベントの加速が促進される。
すでに慢性的なサイトカイン反応を経験している患者は、SARS-CoV-2感染後のCOVID-19致死的合併症のリスクが高いかもしれない。下部。ヒトの加齢におけるミトコンドリア機能、イオンチャネル、および炎症の間の関連性を考えると、ミトコンドリアの電子輸送を標的とし、ミトコンドリアのROS/CRAC媒介のIL-6放出を防ぐことができる治療的介入（例えば、メトホルミン）は、高齢者におけるCOVID-19の罹患率および死亡率の主要な原因であるサイトカインおよび血栓性の嵐の猛威を鎮めるための予防的/予防的な作用機序を明らかにするかもしれない。
SARS-CoV-2主導の高炎症の急性シナリオでは、低分子CRACチャネル阻害剤はまた、典型的/典型的なARDSに進行するリスクのある重度のCOVID-19患者を治療する手段として考えられるかもしれない。
メトホルミンのCRAC標的活性：PM大気汚染に起因する早死にの予防治療から、SARS-CoV-2感染症の好気性およびゲロラビック形質に対するゲロプロテクターへ。PM大気汚染に曝露された肺胞マクロファージからのIL-6の生成におけるCa2+放出活性化Ca2+チャネルの開通に必要なミトコンドリア活性酸素種（ROS）によるシグナル伝達を抑制するメトホルミンの能力は、SARS-CoV-2感染に応答して肺マクロファージから全身的にIL-6が放出されることによって駆動される免疫異常/炎症および血栓性イベントに機械論的に拡張する可能性がある。
SARS-CoV-2感染症における罹患率および死亡率の主要な原因の2つであるサイトカインおよび血栓性の嵐を抑制することにより、メトホルミンはCOVID-19病の好熱性およびゲロラビック特性に対する仮説的なゲロプロテクターであると考えられるかもしれない。
図2. メトホルミンのCRAC標的活性：PM大気汚染に起因する早死の予防治療から、SARS-CoV-2感染症の好中球性およびゲロラビック形質に対するゲロプロテクターへ
PM大気汚染に曝露された肺胞マクロファージからのIL-6の生成におけるCa2+放出活性化Ca2+チャネルの開通に必要なミトコンドリア活性酸素種（ROS）によるシグナル伝達を抑制するメトホルミンの能力は、SARS-CoV-2感染に応答して肺マクロファージから全身的にIL-6が放出されることによって駆動される免疫異常/炎症および血栓性イベントに機械論的に拡張する可能性がある。
SARS-CoV-2感染症における罹患率および死亡率の主要な原因の2つであるサイトカインおよび血栓性の嵐を抑制することにより、メトホルミンはCOVID-19病の好熱性およびゲロウイルス性の形質に対する仮説的なゲロプロテクターと考えられるかもしれない。
メトホルミンのROS/CRAC/IL-6標的活性：PM大気汚染に起因する早死の予防治療からSARS-CoV-2感染症の好気性およびゲロラビック形質に対するゲロプロテクターへ
重度のCOVID-19疾患および死亡は、基礎疾患を有する60歳以上の人でより一般的であり、PM大気汚染への慢性的な暴露だけでなく、免疫性産生および炎症老化現象に起因する慢性呼吸器系疾患を含む可能性がある[18-22]。
ミトコンドリアの機能性、CRACを含むイオンチャネル、および炎症老化との関連性を考えると、メトホルミンがミトコンドリアの電子輸送を標的とし、ROS/CRAC媒介のIL-6放出を防止する能力は、高齢者におけるCOVID-19の罹患率および死亡率の主要な原因であるサイトカインおよび血栓性の嵐の猛威を鎮めるための予防的（および予防的）な手段を明らかにするかもしれない[23]。
このような全身的にIL-6主導の血栓性イベントを予防することができるCRAC関連の作用機序[24]は、免疫代謝関連の炎症を改善し、ARDS[25-27]を軽減するメトホルミンの多面的な能力と一緒に[1] – COVID-19を持つ高齢者における転帰の悪化の主な危険因子であると考えられている[28] – 。
これまでの無作為化臨床試験および多数のレトロスペクティブな観察研究では、メトホルミン投与により、2型糖尿病以外の加齢関連疾患（心血管疾患、神経変性疾患、がん）の危険因子が有意に改善されることが一貫して報告されている[31-33]。メトホルミンがSARS-CoV-2感染症の併存率、感染率、重症度、致死率をさらに低下させるかどうかを検証するための研究が緊急に必要とされている。
TAME（Targeting Aging with Metformin）試験のような臨床試験戦略は、2型糖尿病を持たない高齢者（65～79歳）3,000人を登録する計画で、1群に無作為に割り付けられる。 心血管イベント、がん、認知症、死亡率を含む複合アウトカムの新規発生までの時間を測定するために、1日500mgのメトホルミンまたはプラセボを4年間投与した研究 [31, 33] は、最近提案されたSARS-CoV-2予防のための低コストのゲロプロテクターとしてのメトホルミンの戦略を探るのに理想的な機会を提供している [30]。
一方、COVID-19の発生リスクが高い高齢者が2型糖尿病の治療のためにメトホルミンを投与されている住宅介護施設やデイケアセンターでの観察研究（炎症性サイトカインやDダイマーなどの血栓性/高凝固性状態のマーカーの気管支/血清レベルの評価とともに）は、メトホルミンがどのように保護し、遠ざける対策、マスク着用、手洗いなどの一般的な予防戦略を強化しうるかについての理解を深めることになるかもしれない。
重症COVID-19における典型的/非典型的ARDSのCRACチャンネルと治療法
重度のCOVID-19患者における高炎症を標的とすることは、死亡率を減少させるために重要であるかもしれない。したがって、CRACチャネルの間接的（例えば、メトホルミン[1]）または直接的（例えば、CM4620[34]）な低分子阻害薬による治療が、中等度/重度のCOVID-19入院患者の臨床転帰を改善できるかどうか、疑問に思うかもしれない。
CM4620-IEは、チャネルの過剰活性化を防ぐ強力かつ選択的な低分子CRACチャネル阻害薬であり、急性膵炎における全身性炎症反応症候群に伴う低酸素血症患者で有効性が実証されている[34]が、ARDSに進行するリスクのある重症COVID-19肺炎患者を対象に臨床試験が行われる予定である（ClinicalTrials.gov 識別子：NCT04345614）。
重症COVID-19感染症のサブセットでは、古典的なARDSとは明らかに異なる低酸素血症の重症度にもかかわらず、呼吸困難の発症が遅れているため、COVID-19患者におけるARDSの「典型的な」「非典型的な」発症時の呼吸、炎症、生存期間におけるミトコンドリアのROS/CRAC/IL-6シグナル伝達カスケードを標的とした場合の影響を慎重に評価することが重要であると考えられる。
それにもかかわらず、CRAC標的薬の臨床試験から得られた知見は、機械論的レベルで、重症SARS-CoV-2/COVID-19におけるサイトカイン/血栓性の嵐を乗り切るために、大気汚染に関するメトホルミンのレッスンをリンクする可能性がある。
メトホルミン
最近の証拠は、自己免疫疾患やマクロファージのサイトカイン合成を減少させる治療におけるメトホルミンの新規作用を示している。
加えて、メトホルミンは、インスリン感受性を増加させることを介して、ウイルスに対する抑制効果を持っている可能性が示唆されている。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32347974/
メトホルミンは、ウイルスへの多元的効果、そしてインスリン感受性を高めることでC型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、HIVとも闘う上ことができるかもしれない役割を考慮すると、このCOVID-19パンデミックを治療するための真のゲームチェンジャーとなる可能性がある。
メトホルミンは糖尿病とCOVID-19患者への宿主指示再利用療法としてレースに先んじているのか？
3 我々は、メトホルミンによる宿主主導の転帰を、
- a.実験研究における抗炎症作用
- b.COVID-19パンデミック前の肺疾患における転帰
- c.COVID-19糖尿病患者における転帰
の文脈で解析することを目的とした。
1. メトホルミンの抗炎症作用
メトホルミンは、アデノシン一リン酸（AMP）活性化プロテインキナーゼを誘導することにより、宿主の反応を改善する能力を有していると考えられる。
さらに、メトホルミンはカタラーゼとスーパーオキシドジスムターゼの活性を変化させることで抗酸化物質としての役割を果たす可能性がある[15]。
2. 肺疾患および敗血症におけるメトホルミンの役割。
Liangら[18]は、5つの観察研究のメタ解析において、入院前に糖尿病患者でメトホルミンを使用した場合、非使用者と比較して敗血症時の死亡率が有意に低いことを示した（オッズ比[OR] 0.59; 95% CI, 0.43-0.79, p=0.001）。
Mendyら[20]は、中央値6.2年の追跡調査（n=5266）で、糖尿病を有する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、メトホルミン使用者は非使用者と比較して死亡リスクが有意に減少したことを明らかにした（ハザード比[HR] 0.30；95％CI、0.10-0.93、複数の交絡因子を調整した後も）。
3. 糖尿病およびCOVID-19患者におけるメトホルミン。
Chenらによるレトロスペクティブ研究[23]では、糖尿病とCOVID-19を有する120人の患者（臨床的に診断された確定例と未確定例を含む）を対象とした研究で、メトホルミン使用者（n=43）は、メトホルミン非使用者（n=77）と比較してインターロイキン-6の増加が有意に少なかった（それぞれ4.1 vs. 11.1 pg/mL、p=0.02）。
Luoら[25]は、レトロスペクティブ研究において、糖尿病患者283人のうち104人がメトホルミン投与を受けており、179人が6人のメトホルミン非投与者であったことから、メトホルミン投与による転帰を分析した。ベースラインの患者特性が類似しているにもかかわらず（年齢、性別、COVID-19の臨床重症度、酸素要求量、高血圧、冠動脈性心疾患、COPD、慢性腎臓病、悪性腫瘍などの他の関連する併存疾患に有意差はなかった）、臨床検査パラメーターが類似していた（白血球数、リンパ球数、好中球数に有意差はなかった）。
肝酵素、腎プロフィール、C反応性蛋白）、治療特性（他の抗糖尿病薬、スタチン、抗ウイルス薬、抗菌薬、ステロイド、抗凝固薬の使用に有意差なし）がメトホルミン使用者と非使用者で類似していることから、前者群の院内死亡率は後者に比べて有意に低かった（それぞれ2.9 vs. 12.3％、p=0.01）。
興味深いことに、メトホルミン使用者では、ベースラインの空腹時血糖値が非使用者に比べて有意に高かったにもかかわらず、死亡率の有意な減少が観察された（それぞれ9.19 vs. 7.36 mmol/L、p<0.01）。また、多変量解析では、メトホルミン使用者は非使用者に比べて院内死亡が4倍以上減少した（OR 4.36、95％CI 1.22-15.59、p=0.02）。
このレトロスペクティブ研究は、糖尿病およびCOVID-19患者におけるメトホルミンの有用性を強調している。
COVID-19におけるメトホルミンの治療効果が期待されるメカニズムの提案
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32592841/
このウイルス感染症に特効薬はない。そのため、非特異的な薬剤のカクテルで治療を試みている。メトホルミンは、Vacuolar ATPase(V-ATPase)やエンドソームNa+/H+交換体(eNHEs)を調節する強力な薬剤であり、さらに肺線維症の再生薬でもあり、COVID-19の急性期、慢性期、回復期の患者さんに有効であると考えられる。
研究者たちは、世界中に蔓延しているSARS-CoV-2による現在のウイルス感染症コロナウイルス病2019（COVID-19）の治療法を見つけたいと考えている[2]。SARS-CoV-2のエンドサイトーシス期におけるウイルス膜融合に不可欠かつ有効な因子の一つは酸性pHである[3]。
エンドソームやリソソームのpH値を上昇させる薬剤（クロロキンやヒドロキシクロロキンなど）は、エンドサイトーシス、エンドソームの成熟、ウイルスの複製部位への輸送に悪影響を及ぼす可能性がある[4] 。
エンドソームの酸性pHを維持・調節するために重要な膜コンパートメントは、プロトン輸送・酸性化コンパートメントである液胞ATPase（Vacuolar ATPase）と、プロトン漏出・アルカリ化コンパートメントであるエンドソームNa+/H+交換体（eNHE）の2つである[5]。
メトホルミンは、アミロリドと同様のグアニジン足場を介してeNHEsやV-ATPaseに直接作用し、細胞のpHを上昇させてウイルス感染を抑制することが示唆されている[5-7]。
2 また、メトホルミン（ジメチルビグアナイド）は強塩基性薬物（pKa = 12.4）であり、弱塩基性薬物であるクロロキンと同様に、ウイルスを含む酸性小胞のpHを上昇させる可能性がある。
注目すべきは、クロロキン耐性の寄生虫においても、クロロキンのpH値増強効果は変化しないことである。
したがって、ウイルスを担持した小胞のpH値を上昇させることは、SARS-CoV-2に対するメトホルミンの重要な作用機序であると考えられる[8]。
さらに、メトホルミンは確立した肺線維症を逆転させることができるため、COVID-19に関連した肺線維症の治療にメトホルミンが有効である可能性が示唆されている[9,10]。
これらのデータを総合すると、メトホルミンはCOVID-19の急性期、慢性期、さらには回復期の患者にとって有益な補助療法となりうるという意見を支持するものである。
Covid-19で入院した患者におけるメトホルミンと死亡リスクの観察研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7314683/
メトホルミンとCOVID-19：細胞メカニズムから死亡率の低下まで
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7395819/
2型糖尿病（2型糖尿病M）は、COVID-19パンデミック時のより悪い臨床転帰と、そのような入院患者における死亡リスクの増加の両方に関連している。予後を改善するために血糖コントロールの役割が強調されてきたが、さまざまな血糖降下剤の影響についてはまだほとんど知られていない。
メトホルミンは、2型糖尿病Mにおける高血糖管理のための第一選択薬であり続けている。メトホルミンは血糖降下作用以外にも様々な効果を発揮するが，その中には抗炎症作用も含まれているため，COVID-19で入院した2型糖尿病M患者の予後に影響を与える可能性があると考えられる。
この簡潔なレビューでは、メトホルミン使用者の死亡率が非使用者と比較して減少していることを示した観察的レトロスペクティブ研究から得られたデータを要約し、この好ましい影響を説明する可能性のある潜在的な基礎となるメカニズムについて簡単に論じている。しかし、観察研究には本質的に交絡因子が存在する可能性があることを考えると、ランダム化比較試験が行われていない場合には、しっかりとした結論を出す前に注意が必要である。