コロナウイルス長期不調組の不幸が続く

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The lasting misery of coronavirus long-haulers

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02598-6

SARS-CoV-2に感染してから数ヶ月が経過したが、いまだに「ロング・コービッド」の圧迫的な疲労、肺障害などの症状と闘っている人もいる。

イタリア・ジェノバでのリハビリプログラムに参加するCOVID-19から回復した人。Credit: Marco Di Lauro/Getty


肺のスキャンはトラブルの最初の兆候だった。コロナウイルスパンデミックの初期の数週間で、臨床放射線技師のアリ・ゴラムレザネザードは、COVID-19感染症をクリアした人々の中には、まだ損傷のはっきりとした徴候があることに気づき始めた。「残念なことに、傷跡が消えないこともある」と彼は言う。

ロサンゼルスの南カリフォルニア大学のGholamrezanezhad氏と彼のチームは、1月にコンピュータ断層撮影(CT)スキャンを使って肺を調査し、患者の追跡調査を開始した。彼らは1ヶ月以上後にそれらのうちの33人を追跡し、彼らのまだ発表されていないデータは、3分の1以上が組織死を持っていたことを示唆している目に見える傷跡につながっている。研究チームは、このグループを数年間追跡調査することを計画している。

これらの患者は最悪のケースを想定している。ほとんどの感染者は病院には行かないので、このような中期的な肺障害の発生率は10%以下ではないかとGholamrezanezhad氏は言う。それにもかかわらず、これまでに2820万人が感染したことが知られており、肺は臨床医が損傷を検出した場所の一つに過ぎないことを考えると、その低い割合でも何十万人もの人々が永続的な健康被害を経験していることを意味している。

医師たちは今、パンデミックによって、永続的な病気や障害と闘う人々が大幅に急増することを懸念している。この病気は非常に新しい病気であるため、長期的な影響がどのようなものになるかはまだ誰にもわからない。被害の一部は気管挿管などの集中的な治療の副作用である可能性が高いが、その他の長引く問題はウイルス自体が原因である可能性がある。しかし、他のコロナウイルスに関する予備的研究や既存の研究では、ウイルスが複数の臓器を損傷し、驚くべき症状を引き起こす可能性があることが示唆されている。

COVID-19検査が陰性だからといって回復するわけではない。

より重度の感染症にかかった人は、肺だけでなく、心臓、免疫系、脳などにも長期的なダメージを受ける可能性がある。過去のコロナウイルスのパンデミック、特に重症急性呼吸器症候群(SARS)のパンデミックからの証拠は、これらの影響が何年も続く可能性があることを示唆している。

また、場合によっては、最も重篤な感染症が最悪の長期的影響をもたらすこともあるが、軽症であっても人生を変えるような影響、特に慢性疲労症候群に似た倦怠感が長引くことがある。

現在、多くの研究者が、COVID-19の原因となるウイルスであるSARS-CoV-2に感染した人々の追跡調査を開始している。これらの研究のうちのいくつかは、特定の臓器やシステムへの損傷に焦点を当てているが、その他の研究では、さまざまな影響を追跡することを計画している。英国では、入院後COVID-19研究(PHOSP-COVID)は、1万人の患者を1年間追跡し、血液検査やスキャンなどの臨床的要因を分析し、バイオマーカーに関するデータを収集することを目的としている。2年間で数百人の患者を対象とした同様の研究が7月末に米国で開始された。

彼らが見つけたものは、症状が持続するものを治療し、長引くことから新たな感染症を予防しようとする上で非常に重要になる。「COVID-19の生存者のケアがどのようなものであるべきかについての臨床ガイドラインが必要だ」と語るのは、マサチューセッツ州ボストン大学医学部の感染症臨床医で、COVID-19の患者をサポートするためのクリニックを設立しているNahid Bhadelia氏だ。「問題点を定量化しない限り、これは進めることができない」。

持続的な効果

パンデミックが発生した最初の数ヶ月間は、政府がロックダウンを実施して感染の拡大を食い止めようと奔走し、病院が患者数の増加に対応するのに苦労していたため、ほとんどの研究は感染症の治療や予防に焦点を当ててた。

医師たちは、ウイルス感染が慢性疾患につながる可能性があることを十分に認識していたが、それを探求することは優先事項ではなかった。「最初は、すべて急性だったし、今我々 はより多くの問題がある可能性があることを認識している 」ヘレン ・ スー、国立アレルギー・感染症研究所、メリーランド州ベセスダの免疫学者は言う。「長期的な研究のための明確な必要性がある。」

COVID-19は呼吸器感染症として始まるため、長期的な害を確認するための明白な場所は、肺である。持続的な肺の損傷を調査した査読付きの研究はほとんど発表されていない。Gholamrezanezhadのチームは、発表された研究1から919人の患者の肺CT画像を分析し、肺の下部葉が最も頻繁に損傷していることがわかった。スキャンは、持続的な運動中に呼吸することが困難になる可能性がある炎症を示す不透明なパッチでだらけだった。目に見える損傷は通常、2週間後に減少した1。オーストリアの研究では、肺の損傷は時間とともに減少したことがわかった:参加者の88%が病院から退院された後、6週間後に目に見える損傷を持っていたが、12週間で、この数は56%(go.nature.com/3hiiopiを参照してほしい)に低下していた。

50歳の方の肺のスキャン結果は、COVID-19(赤)の損傷が時間とともに改善することを示している ーしかし、多くの患者さんは症状が持続することがある。

8月にプレプリントサーバーmedRxivに投稿された研究では、入院していた人を追跡調査したところ、退院後1ヶ月経っても70%以上の人が息切れを報告し、13.5%の人がまだ自宅で酸素を使用していることがわかった。

他のコロナウイルスに感染している人からの証拠は、被害が長引くことを示唆している。2月に発表された研究3では、SARS-CoV-1によるSARSによる長期的な肺への害が記録されている。2003年から 2018年の間に、北京の北京大学人民病院のPeixun Zhang氏らは、SARSで入院した71人の健康状態を追跡した。15年後も4.6%の人は肺に目に見える病変が残っており、38%の人は拡散能力が低下しており、これは肺が酸素を血液中に移して二酸化炭素を除去する能力が低いことを意味していた。

COVID-19はしばしば最初に肺を襲うが、それは単に呼吸器の病気ではなく、多くの人では、肺は最悪の影響を受ける臓器ではない。これは、様々な場所の細胞がウイルスの主要な標的であるACE2受容体を保持していることもあるが、感染が全身に及ぶ免疫システムに悪影響を及ぼすこともあるからである。

COVID-19から回復した人の中には、免疫系が弱ったままになってしまう人もいる。他の多くのウイルスがこのようなことをすると考えられている。「長い間、はしかに感染した人は長期間免疫力が低下し、他の感染症にかかりやすくなることが示唆されてきた 」と、メリーランド州ベセスダにある国立衛生研究所臨床センターで新興病原体を研究するダニエル・チャータウ氏は言う「COVIDがそうなると言っているのではなく、わからないことがたくさんあると言っているだけである。」例えばSARSは、インターフェロン4と呼ばれるシグナル分子の産生を抑えることで、免疫系の活動を低下させることが知られている。

何千人もの人々が、科学者がコロナウイルス危機の長期的な健康影響を追跡するのに役立つだろう

Su氏と彼女の同僚は、COVID Human Genetic Effortと呼ばれるプロジェクトに世界中の何千人もの人々を登録したいと考えている。このプロジェクトは、人々の免疫システムを悪化させ、ウイルスに対してより脆弱にする遺伝子変異を見つけることを目的としている。彼らはこの研究を長期的な障害を持つ人々にまで拡大し、症状が持続する理由を理解し、彼らを助ける方法を見つけることを望んでいる。「通常では見られないような問題が長期化している人は、研究の対象になるであろう」とスー氏は言う。

ウイルスはまた、免疫システムの一部を過剰に活性化させ、全身に有害な炎症を引き起こすという逆効果をもたらすことがある。これは病気の急性期にはよく知られており、短期的な影響のいくつかに関係している。例えば、COVID-19を発症した少数の子供たちが、広範囲の炎症や臓器の問題を発症する理由は、このことが説明できるかもしれない。

このような免疫の過剰反応は、重度のCOVID-19を持つ成人でも起こりうる。研究者たちは、ウイルスが一巡した後のノックオン効果についてもっと知りたいと考えている。ボストン小児病院の重篤な治療医学の上級准教授であるアドリアン・ランドルフ氏は、「人に感染して重度の炎症を引き起こすまでには時間がかかるようである。」しかし、問題は、長期的には、患者が回復したときに、免疫システムが正常に戻るまでにどれくらいの時間がかかるかということである。

心臓の問題

免疫系が過剰に反応すると炎症を引き起こす可能性があり、特に影響を受けやすい臓器の一つが心臓である。COVID-19の急性期には、患者の約3分の1が心血管系の症状を示すと、中国・成都の四川大学の循環器専門医であるMao Chen氏は言う。”それは絶対に短期的な結果の一つである。”

そのような症状の一つは心筋症であり、心臓の筋肉が引き伸ばされたり、硬くなったり、肥厚したりして、心臓の血液を送り出す能力に影響を与える。患者の中には、血栓が肺の血管を塞ぐ肺血栓症を起こす人もいる。また、ウイルスは、例えば、血管を覆う細胞に感染することで、より広い循環系を傷つけることもある5。

COVID-19を発症した44歳の男性の胸部CT(初診から34日後に追跡撮影のために戻ってきた。

肺の損傷(不透明な白いパッチ、左下)は初期感染後も数週間持続することがある。

「私の最大の関心事は長期的な影響でもある」とChen氏は言う。一部の患者では、心血管系へのリスクが「長期に渡って残る」と陳氏は言う。陳氏と彼の同僚は、5 月に発表された研究6 のためのパンデミック前のデータを見直し、肺炎を持っていた人々 は 10 年後に心血管疾患のリスクが増加していることに注目している ー絶対的なリスクはまだ小さいが。陳氏は、免疫系の過剰反応とその結果としての炎症が関与しているのではないかと推測している。しかし、SARSや関連疾患である中東呼吸器症候群(MERS)による長期的な心血管障害については、SARS-CoV-2はもちろんのこと、ほとんど情報がない。

研究が始まっている。6月初め、ロンドンの英国心臓財団は6つの研究プログラムを発表し、そのうちの1つは入院患者を6ヶ月間追跡し、心臓や他の臓器へのダメージを追跡する。3月に開始されたCAPACITYレジストリーのようなデータ共有の取り組みは、ヨーロッパの数十の病院から、COVID-19を持っていて心血管系の合併症を持っている人についての報告をまとめている。

COVID-19が脳に与えるダメージ

COVID-19の神経学的および心理学的影響を理解するためには、同様の長期試験が必要である。重症化した多くの人々はせん妄などの神経学的合併症を経験し、急性症状が治まった後も、混乱や記憶喪失などの認知障害がしばらく続くという証拠がある。しかし、これがウイルスが脳に感染するためなのか、それとも症状が二次的な結果であるのか、おそらく炎症が原因なのかは明らかではない。

慢性疲労

COVID-19の最も陰湿な長期的影響の一つは、最も理解されていないものである:重度の疲労。過去9ヶ月の間に、ウイルスに感染した後、多くの人々が致命的な疲労感と倦怠感を報告している。フェイスブックのようなサイトのサポートグループには、何千人ものメンバーがいて、彼らは時に自分たちを「ロングホーラー」と呼んでいる。彼らは、ベッドから出たり、一度に数分から数時間以上仕事をしたりするのに苦労している。ローマの病院から退院したCOVID-19患者143人を対象としたある研究7では、53%が疲労を訴え、43%が症状が始まってから平均2ヶ月後に息切れを起こしていたことが明らかになった。中国の患者を対象とした研究では、3ヶ月後に25%に肺機能の異常が認められ、16%に疲労感が残っていたことが明らかになった8。

英国リバプール熱帯医学大学院の感染症研究者であるポール・ガーナー氏は、これを直接体験している。彼の最初の症状は軽度だったが、それ以来、彼は「体調不良、極端な感情、完全な疲労のジェットコースター」を経験している。彼の心は 「ぼんやり」としたものになり、息切れから手の関節炎に至るまで、新しい症状がほぼ毎日現れた。

これらの症状は慢性疲労症候群に似ており、別名筋痛性脳脊髄炎(ME)として知られている。医療専門家は、この病気を定義するのに何十年も苦労してきた。バイオマーカーが知られていないため、症状に基づいて診断するしかない。原因が完全に解明されていないため、どのように治療法を開発するかも不明である。一部の患者によると、医師の見下した態度が続いているという。

COVID-19を受けた後に慢性疲労を報告している人々は、同様の困難を記述している。フォーラムでは、多くの長期不調組が、医師からのサポートをほとんど受けていない、あるいは全く受けていないと述べているが、それはおそらく、彼らの多くが軽度の症状しか示さず、あるいは全く示さず、入院したこともなく、死の危険にさらされたこともないからであろう。COVID-19と疲労の関連性を確実に立証するのは容易ではないだろう、とRandolphは言う。疲労は重症例に限定されていないようである。症状が軽度であったために、ウイルス検査を受けていなかった可能性のある人によく見られるのである。

これらの症状の背景にSARS-CoV-2があるかどうかを知る唯一の方法は、ウイルスを持っていることが知られている人と持っていない人を比較して、疲労がどのくらいの頻度で、どのような形で現れるかを見ることだとChertow氏は言う。そうしないと、異なる理由で疲労が現れ、異なる治療が必要な人を一括りにしてしまう危険性がある。

Chertow氏によれば、COVID-19に対するこのような研究は知られていないが、他の疾患に対しては行われたことがあるという。2014-16年に西アフリカでエボラがパンデミックした後、米国の研究者はリベリア保健省と協力して、Prevail IIIと呼ばれる長期追跡調査9を実施した。この研究では、関節痛から記憶喪失に至るまで、エボラが長期的に及ぼす6つの影響が確認された。エボラ発生時に何百人ものエボラ患者の治療を行ったBhadelia氏によると、このようなウイルス後の症状は以前は認識されていなかったという。通常、「急性期を過ぎてからではなく、長期的な経過を見ることはない」と彼女は言う。回復のロングテールには目を向けません。それは、ウイルスとその病態生理についてより多くのことを教えてくれるので、そうすることが重要である。”

COVID-19で重症化した人々、特に人工呼吸器を使用していた人々の状況は明らかである、とChertow氏は言う。最悪の場合、患者は筋肉や神経の損傷を経験し、以前の健康と体力を取り戻すために「数ヶ月から数年のオーダーで本当に長い戦い」に直面することが多い、と彼は言う。彼と彼の同僚は現在、長期追跡調査のために重症度スペクトル全体からCOVID-19を持つ人々を募集している、彼らは急性疾患である間、彼らの脳、肺、心臓、腎臓、炎症反応を評価し、数週間後に回復中に、そして6〜12ヶ月後に再び(go.nature.com/3mfqqxcを参照してほしい)。

繰り返しになるが、コロナウイルス感染が長期的な疲労を引き起こす可能性があるというSARSからの証拠がある。2011年、カナダのトロント大学のHarvey MoldofskyとJohn Patcaiは、22人のSARS感染者を報告したが、その全員が感染後13~36ヶ月間、仕事ができない状態が続いていた10。マッチした対照群と比較して、彼らは持続的な疲労、筋肉痛、抑うつ、睡眠障害を呈していた。2009年に発表された別の研究11では、SARS患者を4年間追跡した結果、40%が慢性的な疲労を抱えていたことがわかった。多くの人が失業し、社会的汚名を被ってた。

ウイルスがどのようにしてこのようなダメージを与えるのかは明らかではないが、2017年の慢性疲労症候群に関する文献のレビュー12では、多くの患者が感染が引き金となっている可能性がある低レベルの炎症が持続していることが明らかになっている。

COVID-19 がそのようなトリガーである場合は、心理的影響の波「差し迫っている可能性がある」、デクラン ・ ライアンズ、ダブリン13 のセント パトリック精神保健サービスの精神科医によって率いられた研究者のグループを書く。ME 協会、英国ベースの慈善団体は、エネルギーレベルがウイルスに感染した後、正常に戻っていない以前に健康な人々 の多くの報告を受けているし、慢性疲労症候群の新しいケースを参照してほしいに期待していると言う。多くの国では、パンデミックが衰える気配がなく、医療システムはすでに急性の症例に対応できる状態にある。それにもかかわらず、研究者は、長期的な影響を今すぐに掘り下げることが重要であると言う。

しかし、答えはすぐには出てこないだろう。「問題は、長期的な影響を評価するために必要なのは時間だけだ」とゴラムレザネザードは言う。