Contents
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32561389/
関連記事
概要
COVID-19（SARS-CoV-2）パンデミックは、私たちの医療システムを大幅に歪め、影響を受けた地域社会に壊滅的な結果をもたらした。犠牲者の数は増加の一途をたどっており、ウイルス性の状態は無症状である可能性があるため、リスクのある患者はある程度しか保護されていない。
COVID-19誘発性の罹患率および死亡率に関する危険因子には、高齢、免疫系の障害、心血管系または肺疾患、マスト、糖尿病、および化学療法で治療された癌が含まれる。ここでは、マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群の患者におけるCOVID-19のリスクと影響について議論する。
まだ発表されたデータがないため、専門家の意見は必然的に症例経験と患者からの報告に基づいている。
マスト細胞症では、SARS118 CoV-2ウイルスを獲得する全体的なリスクは上昇しないかもしれないが、特定の条件は、感染した患者が重度のCOVID-19を発症するリスクを増加させる可能性がある。これらの因子には、特定の併存疾患、心血管系または気管支肺系に影響を及ぼすマスト細胞活性化関連イベント、および化学療法または免疫抑制剤が含まれる。したがって、そのような治療法は、COVID-19感染中にケースバイケースで慎重に評価されるべきである。
対照的に、抗メディエーター型薬剤、毒免疫療法、またはビタミンDなどの他の治療は継続すべきである。全体的に，マスト細胞障害を有する患者は，COVID126パンデミック時の一般的・局所的なガイドラインや医療提供者のアドバイスに従うべきである。
はじめに
マスト細胞（肥満細胞）は免疫系のプロ炎症性エフェクター細胞である1-3。マスト細胞は、アレルゲンや微生物（ウイルスを含む）、毒素などによって活性化されると、多くの炎症促進物質や脂質メディエーターを放出し、組織の炎症やアレルギー反応に寄与する。
マスト細胞症は、皮膚、骨髄（BM）および消化管を含む様々な器官における新生物の制御不能な拡大および蓄積によって特徴づけられる新生物群である1,3- 。マスト細胞症は、皮膚マスト細胞症と全身性マスト細胞症に分けられる4-7 。皮膚マスト細胞症患者のほとんどは小児8 であるが、成人患者は通常全身性マスト細胞症と診断される。
* *
10-12 武漢（中国）13-19におけるコロナウイルス病2019（COVID-19）の発生と、多くの国での実質的な罹患率と死亡率を伴うパンデミックの広がりは、マスト細胞障害を持つ患者とその医師に恐怖と懸念を提起している。
これらの懸念は、マスト細胞症および／またはマスト細胞活性化症候群を有する患者がSARS-CoV-2感染症に罹患するリスクが高いのか、および／またはCOVID-19のより重症化するリスクが高いのか、マスト細胞メディエーター関連症状がウイルス感染によって悪化するのか、マスト細胞疾患の治療がCOVID-19の経過にどのように影響するのか、という問題に関連している。さらに、患者は、抗ウイルス剤によって誘発される可能性のある副作用を懸念している。
* *
これらの疑問に答える確かなデータはまだ乏しく、皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群の複雑さに基づいて、専門家のアドバイスと推奨が必要とされている。本稿では，COVID-19パンデミック時のマスト細胞疾患のリスクを専門家の意見に基づいて初めて推定し，症例観察，患者報告，他の類似疾患での推奨事項に基づいて，マスト細胞疾患の管理の指針と提案を行う。
さらに、COVID-19の感染と致死に関する危険因子を議論し、全体的な影響を軽減するのに役立つ可能性のあるマスト細胞症とマスト細胞活性化症候群の治療戦略を提案する。
一般集団における COVID-19 の症状と重症化の危険因子
SARS-CoV-2 感染の臨床経過は、無症状または軽度の上気道疾患から重度のウイルス性 COVID-19 肺炎に至るまで、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および多臓器不全による呼吸不全および死亡に至るまで多岐にわたる13-19 。
しかし、約15～20％の患者が入院を必要とし、最大5％の患者が生命を脅かす肺炎を発症する。13-19 その他の典型的な症状としては、喉の痛み、無呼吸、無神経症、無呼吸、皮膚の発疹（表1）がある（13-19）。
あまり報告されていない症状としては、喀痰の増加、頭痛、蕁麻疹、筋肉痛、関節痛、腹部不快感、嘔吐、下痢などがある。腹部症状および頭痛は、マスト細胞障害を有する患者にも頻繁に認められる（表1）。
しかしながら、そう痒症、潮紅、または血圧低下など、マスト細胞症および／またはマスト細胞活性化症候群に典型的に記録される他の症状および所見は、COVID-19感染症の典型的な呈示症状とは考えられない（表1）。
* *
SARS-CoV-2による重症化および死亡は、高齢者および既往症のある患者でより一般的に報告されている13-19。重症患者の約半数は、糖尿病、動脈性高血圧、マスト、心血管疾患、慢性呼吸器疾患、化学療法を必要とするがん、または免疫学的障害などの共存疾患を有している13-22。32-34 その他の患者では、グルココルチコイドや他の免疫抑制剤による継続的な治療が悪化させる役割を果たしている可能性があるが、この問題はまだ議論の余地がある35。
これまでのところ、軽度（慢性）または進行した（侵攻性/急性）血液新生物の患者におけるCOVID-19の進行およびCOVID-19関連死のリスクについてはほとんど知られていない36 。急性白血病や侵攻性の高いリンパ腫では、基礎となる血液疾患の方がはるかに危険な敵であるが、細菌性肺炎やウイルス性肺炎の最中に集中的な治療が開始された場合にはさらに重大であるというジレンマがある。
そのため、これらの患者では、可能であれば、細胞破壊的治療を遅らせるか、毒性の少ない化学療法でバイパスすることが多い。慢性（低悪性度）の血液新生物（低悪性度全身性マスト細胞症、I全身性マスト細胞症を含む）については、まだ報告がない。
一般的な問題は、これらの患者は通常高齢であり、しばしば心血管系または肺疾患を併発しており、細胞破壊的、免疫抑制剤、および／または標的薬を頻繁に投与されていることである。また、これらの患者は、時に入院および／または障害者である。一方で、これらの患者は、社会的に距離を置いて孤立していることが多く、医療提供者の助言のために、原則として感染症を避けようとする。
さらに、慢性骨髄新生物の治療に使用されるマルチキナーゼ阻害薬のような標的薬のいくつかは、コロナ領域での確かなデータは得られていないが、抗ウイルス活性を発揮することがある。
マスト細胞症とマスト細胞活性化症候群のカテゴリー、臨床症状、および様々な患者コホートにおける治療法の選択肢
世界保健機構（WHO）の分類に基づき、全身性マスト細胞症はI全身性マスト細胞症、くすぶり全身性マスト細胞症（SSM）、侵攻性全身性マスト細胞症（A全身性マスト細胞症）、関連する血液新生物を伴う全身性マスト細胞症（ASM-AHN）およびマスト細胞白血病（MCL）に分類される4-7,20,21。
すべての年齢層が罹患する可能性があるが、進行性全身性マスト細胞症（A全身性マスト細胞症、全身性マスト細胞症-AHN、MCL）は60歳以上の高齢者でより頻繁に発生する。4-7,20,21 年齢に関係なく、進行全身性マスト細胞症（ASM、全身性マスト細胞症-AHN、MCL）は60歳以上の高齢者に多くみられるが、年齢に関係なく、予後は重篤である。
これらの患者の多くは、細胞破壊的薬物および/またはKIT251標的チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を必要とする一方で、ポリ化学療法および/または造血幹細胞移植（HSCT）による治療を受ける患者もいる。重症例では、マスト細胞活性化症候群（マスト細胞活性化症候群）と診断されることもある10-12。
* *
コンセンサスにより、マスト細胞活性化症候群は、モノクローナルマスト細胞（既知の皮膚マスト細胞症または全身性マスト細胞症の有無にかかわらず）が認められる一次型、通常IgE依存性アレルギーが検出される二次型、およびマスト細胞活性化症候群の特発型に分類され、マスト細胞のクローン性疾患も基礎となるアレルギーもその他の基礎病因も同定されない。
これらの症例では、マスト細胞病変は、イベントに関連した診断的な血清トリプターゼレベルの患者のベースラインレベルを超える上昇によって記録されることがある。10-12,28 マスト細胞活性化症候群患者は通常、マスト細胞安定剤、ヒスタミン受容体遮断薬および/またはグルココルチコイドで治療される。
29-31 マスト細胞活性化症候群の最も危険な形態は混合型（原発性+二次性）であり、クローン性マスト細胞（+/-マスト細胞新生物）とIgE依存性アレルギーの両方が認められる。
マスト細胞症とマスト細胞活性化症候群における免疫系とCOVID-19への影響
マスト細胞は免疫系の不可欠な構成要素であり、細菌やウイルス感染症、真菌や寄生虫疾患を含む様々な感染症において積極的な役割を果たしていると考えられている2,37-42。
例えば、SARS-CoV-2感染症を含むウイルス感染症では、急性じんま疹を呈することがある。また、マスト細胞由来の化合物の中には、微生物毒素を分解する能力を持つものや、他の免疫細胞や食細胞のリクルートに関与するものがあることにも注目すべきである37-42。
マスト細胞 は CD26 などのコロナウイルス受容体を発現していることが示唆されている。また、マスト細胞はコロナウイルスが媒介する肺の炎症に関与している可能性が議論されている44 。
1-3 また、コロナウイルス感染の初期段階ではマスト細胞が防御的な役割を果たしているのに対し、肺の炎症が重要な因子となる後期段階では、マスト細胞とそのプロ炎症性産物（サイトカイン、ヒスタミンなど）が病気を悪化させる役割を果たしている可能性があると考えられる。
しかし、マスト細胞がCOVID-19の防御的役割を果たしているのか、あるいは促進的役割を果たしているのかについては、決定的なエビデンスが不足しており、未だ不明な点が多い。マスト細胞症では、腫瘍性マスト細胞による実質的な肺浸潤はほとんど見られず、全身性マスト細胞症患者が重度のCOVID-19を発症するリスクが低いか高いかを示唆する報告はない。
さらに、マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群を有する患者のほとんどは、これらの患者が継続的なグルココルチコイド、他の免疫抑制剤または化学療法で治療されない限り、正常な細胞性および体液性免疫系を有しているようである。
対照的な観察研究の結果はまだ得られていないが、現在のところ、皮膚マスト細胞症、非303 進行全身性マスト細胞症及びマスト細胞活性化症候群患者におけるウイルス、細菌又は真菌の感染率が、それ以外の健常者と比較して高いか又は低いことを示唆する報告はない。
* *
進行全身性マスト細胞症患者では、状況は異なるかもしれない。このグループでは、患者は免疫系が障害されている可能性があり、感染症のリスクが高くなることがあり、特にこれらの患者が重度の好中球減少症を有しているか、または発症している場合、および／または細胞破壊的化学療法または幹細胞移植による治療を受けている場合には、感染症のリスクが高くなることがある。
また、高用量のグルココルチコイドを長期的に投与された患者では、免疫抑制が起こり、細菌、ウイルスまたは真菌感染症を発症するリスクが高くなることがある。
対照的に、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、クロモン薬、オマリズマブ（抗IgE薬）などの抗メディエーター系薬剤は長年使用されており、これらの薬剤が数年にわたって使用されても、免疫抑制作用を発揮することを示唆する妥当な証拠はない。
* *
したがって、ルパタジンなどの抗ヒスタミン薬と、コロナウイルスの状況下で探索薬として使用されるロピナビルやリトナビルなどの特定の抗ウイルス薬との間で、薬物-薬物相互作用が起こる可能性があることを認識した上で、抗メディエーターベースの治療を受けている患者は治療を継続すべきである。制酸剤がヒドロキシル-クロロキンの吸収を低下させる可能性があることにも注目すべきである。
最後に、レムデシビル、リトナビル等の抗ウイルス剤が、アレルギー患者、マスト細胞症患者又はマスト細胞活性化症候群患者においてマスト細胞活性化を誘発又は悪化させることを示唆する証拠はないことに留意すべきである。
マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群におけるSARS-CoV-2ウイルスの獲得および感染のリスク 本報告書の執筆時点では、マスト細胞症とCOVID-19感染の両方を有する患者を対象とした疫学的研究は実施されていない。
一般的な皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群、他の血液新生物、およびSARS-CoV-2ウイルスの生物学的性質を考慮すると、マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群患者がSARS-CoV-2感染症に罹患するリスクが高いと結論づける理由はまだない。むしろ、これらの患者の多くは多かれ少なかれ孤立して生活しており、公共の場や人混みの多い場所を避けているため、一般集団に比べてリスクは低いと考えられる。
皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群
患者でSARS-CoV-2感染が診断されると（診断される2～4日前にも）、他の個体への感染リスクは一般集団と同じになる可能性がある。しかし、リスクは特定の疾患カテゴリー内で増加し、関連する状況に影響される可能性がある。
例えば、全身性マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群のために継続的なケアと医学的サポートを必要とする共存疾患を持つ高齢の患者、または侵攻性のマスト細胞症を患っている患者は、相対的に隔離された状態で生活している若年の無症状（または軽度の症状）の全身性マスト細胞症患者に比べて、特に病院では感染しやすくなる可能性があり、ウイルスを全く感染させない可能性がある。
マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群における重症COVID-19への進行に対する追加の潜在的危険因子
皮膚マスト細胞症、全身性マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群患者における急性呼吸窮迫症候群（ARDS）およびサイトカインストームを伴う致死的な肺炎へのCOVID-19の進行の危険性は、本論文執筆時点ではまだ不明である。
小児（皮膚マスト細胞症）または若年成人（I全身性マスト細胞症）であることが多い皮膚マスト細胞症およびI全身性マスト細胞症患者では、他の慢性血液新生物患者や健康な対照者のようにリスクは高くないかもしれない。
* *
しかしながら、進行全身性マスト細胞症（A全身性マスト細胞症、全身性マスト細胞症-AHNまたはMCL）患者では、いくつかの理由によりリスクが増加する可能性がある。
第一に、これらの患者は通常、進行した年齢の患者である。さらに、全身性マスト細胞症患者ではマスト細胞の数が健常者に比べて多いため、これらの細胞が活性化されると、より多くのメディエーターおよびサイトカインが放出され、それによってSARS-CoV-2誘導性サイトカインストームが促進される可能性がある。
もう一つの明らかな理由は、免疫系の障害であり、抗悪性腫瘍薬やグルココルチコイドによってさらに抑制される可能性がある。進行した全身性マスト細胞症患者は、特に集中的なポリ化学療法や造血幹細胞移植による治療を受けている場合、細菌感染や真菌感染のリスクも高い。
しかしながら、マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群を有する患者が、標的薬、グルココルチコステロイドまたは細胞障害性薬物による治療のために、重度のCOVID-19病を発症するリスクが高いことを示唆する決定的な証拠はまだ存在しない。
* *
また、動脈性高血圧、肺疾患、糖尿病など、重症COVID-19発症のリスクをさらに高める追加の危険因子や併存疾患（皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群とは無関係）も存在する（表2）13-19。特に、重度でコントロールされていないアレルギー性肺炎は、より重篤な疾患の重大なリスクとなりうる。
最近のデータによると、アルファトリプターゼ遺伝子の余分なコピー数が、遺伝性アルファトリプターゼ血症（HAT-一般人口の約4-6％に見られる）としても知られており、マスト細胞疾患やアトピー性疾患における重度のアレルギー症状や重度のメディエーター関連症状の素因となる可能性が示唆されている45-47。48-52 例えば、集中治療室に入院しているCOVID-19患者では、マストが頻繁にみられる。
また、ビタミンDの欠乏は、コロナウイルスを含む多くの呼吸器ウイルス感染症の頻度が高く、重症化しやすいことが報告されており、ビタミンDの抗ウイルス活性が繰り返し報告されている。
* *
男性の性別、喫煙習慣、呼吸器系に影響を及ぼすアレルギー、およびその他の肺疾患もまた、重度のCOVID-19炎症の危険因子として示唆されている。残念ながら、これらの因子はしばしば一緒に作用することがある（高齢の喫煙者は男性であることが多く、肺疾患を発症することが多い）。
これらの危険因子が皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群患者にも当てはまるかどうかは不明のままである。しかし、皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群患者は非喫煙者であり、年齢も若く、骨粗鬆症および/またはビタミンD欠乏症と診断された場合にはビタミンDによる治療を受ける傾向にあることは注目に値する。
さらに、皮膚マスト細胞症/全身性マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群患者は全身的なイベントの際に、動脈性高血圧よりも低血圧を経験することが多い。
COVID-19パンデミック中のマスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群患者の管理に関する推奨事項
マスト細胞症およびマスト細胞活性化症候群患者に対する基本的な推奨事項は、COVID-19パンデミック中は各国の地域および地域のガイドラインおよび推奨事項を遵守し、感染症の獲得および/または伝播のリスクが高まる可能性のある状況を可能な限り回避することである。
さらに、患者と医師は、COVID-19の重症化のリスクが高まる状況を避けるべきである（表3）。これには、他の予防策の中でも、免疫抑制剤、重度の細胞破壊的治療、またはリンパ球減少薬（例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、またはクラドリビン）を、そのような治療を延期できるか、または回避できる場合には回避することが含まれる（表3）。
例えば、化学療法および連続的な造血幹細胞移植が計画されている、細胞穿刺を必要とするKIT D816V+進行全身性マスト細胞症の若年患者に対しては、化学療法+造血幹細胞移植のアプローチを延期し、その地域におけるCOVID-19感染率、疾患の攻撃性および患者の分離の可能性に応じて、ミドスタウリン、リプレチニブ、またはアバプリチニブなどのKIT D816Vブロッカーおよび／またはヒドロキシ尿素で治療することが賢明であるかもしれない（表3）。
注意すべきは、ヒドロキシ尿素を含むこれらの薬剤は、高用量をより長い時間にわたって適用しない限り、免疫抑制剤とはみなされないということである。
また、リプレチニブやアバプリチニブのようなこれらの薬剤の中には、現在臨床試験でしか使用できないものもあり、これらの試験では通常、頻繁な検査室でのモニタリングと通院が必要であることにも注意が必要である。このような隔離要件に対応するために、治験責任医師や治験依頼者は現在、患者のプロトコルを調整し、訪問回数を減らすことで、評価や反応評価の減少に反映させるようにしている。
また、ビデオ訪問や治験薬の患者への直接送付も監督官庁によって許可されるようになってきており、これはウイルスのさらなる拡散を回避するのに役立ち、臨床試験におけるすべての患者の継続的な治療を促進するのに役立つかもしれない。急性アナフィラキシーに悩まされているマスト細胞症やマスト細胞活性化症候群の患者や、進行した病状の患者には、全身性のグルココルチコイドが処方されることがある。
高用量のグルココルチコイドを服用している患者では、オマリズマブ（抗IgE）療法に切り替え、少なくともCOVID-19に対する強力な薬剤またはワクチンが入手できるようになるまでは、コルチコステロイドの投与量を漸減することが賢明であろう。
SARS-CoV-2感染症の診断が確定したら、地域のガイドラインに基づき、抗ウイルス薬や抗炎症薬に反応する可能性があることを認識した上で、COVID-19に対する治療を行うべきである。
また、マスト細胞症またはマスト細胞活性化症候群を有する患者は、かなり早期にCOVID-19の検査を行い、アナフィラキシーエピソードを臨床的に観察し、ウイルス性疾患の進行をよりよく観察（または除外）するために、SARS-CoV-2感染が診断された時点で、進行の兆候を示している患者や抗430ウイルス療法を必要とする患者は入院することを推奨している。
無症状のSARS-CoV-2感染症患者では、無症状の状態を確認し、患者の不安を和らげるために、患者を自宅で休ませ、患者との接触を継続することが最善の管理方法である。マスト細胞症のすべての患者には、抗メディエーター型薬剤であるビス436ホプショネート、KIT標的化キナーゼブロッカー（表3）を継続して投与すべきである。
その他の薬剤は、COVID-19の重症度、マスト細胞症の攻撃性、各症例の全体的な状況を考慮して慎重に投与する（表3）。可能であれば、グルココルチコイドや細胞破壊薬の投与は減量または延期すべきである。しかし、活動性COVID-19感染中のこのような治療の影響については、発表されたデータはない。
また、マスト細胞症やマスト細胞活性化症候群を有する患者において、COVID-19感染時に使用されるレムデシビルや他の抗感染薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）のような抗ウイルス薬に対する重度の過敏症反応の有病率が増加したという証拠はないことにも留意すべきであるが、対照臨床試験のデータは再び不足している。
したがって、COVID-19患者に使用されている抗ウイルス薬やその他の薬剤の中には、マスト細胞症やマスト細胞活性化症候群患者で副作用を誘発したり、疾患を悪化させたりするものがあることを確実に否定することはできない。
最後に、ワクチン（特にびまん性皮膚マスト細胞症患者における生ワクチン）に対する有害反応の散発的な報告がいくつかあるが、ほとんどのマスト細胞症患者はワクチン接種に十分に耐えており、そのようなワクチン接種の利点は（合併症の）リスクをはるかに上回っている。したがって、皮膚マスト細胞症、全身性マスト細胞症、マスト細胞活性化症候群のすべての患者にSARS-Cov-2のワクチン接種を行うことを推奨する。
まとめと今後の展望
提言の基礎となる確固たるデータはまだ得られていないが、ここではCOVID-19パンデミックにおけるマスト細胞障害患者の管理に関するリスクと最初の提言を文脈化することを試みている。
我々は、今日我々が提示する提案が、恐怖心を軽減し、患者とそのケアを行う人々からの質問に答えるのに役立つかもしれないと信じている。
COVID-19危機の自然史が展開され、マスト細胞障害患者における感染の結果についてより多くのデータが得られるようになれば、より高いレベルのエビデンスを持つ、より具体的な推奨事項が生み出されるであろう。