
アルツハイマー精密神経学の革命 システム生物学と神経生理学の通路
...目標は、検出可能な病態生理学的進行の段階における神経変性疾患の連続体に共通する生物学的分母または分化した分類因子を同定し、システムベースの中間エンドフェノタイプを特徴づけ、マルチモーダルな新規診断システムバイオマーカーを検証し、システムベースの中間エンドフェノタイプと候補的なサロゲートマーカーを利用して臨床介入試験のデザインを前進させることである。これらの目標を達成することは、アルツハイマー病(アルツハイマー病)などの神経変性疾患の早期かつ効果的な個別化治療を最終的に開発するための鍵となる。 アルツハイマー精密医学イニシアチブ(アルツハイマー精密医療イニシアチブ)とコホートプログラム(アルツハイマー精密医療イニシアチブ-CP)、そしてソルボンヌ大学臨床研究グループ「アルツハイマー精密医学」(GRC-アルツハイマー精密医学)のパリ拠点コアは、従来の臨床診断や医薬品開発から、加齢に伴う個人の包括的な生物学的性質の調査に基づいた画期的なイノベーションへの道筋をつけるために、最近立ち上げられた。アルツハイマー精密医療イニシアチブ運動は、システム神経生理学とシステム生物学の両方を神経変性疾患の探索的トランスレーショナル神経科学研究に体系的に適用しようとする勢いを増している。 はじめに 認知症症候群は様々な神経疾患によって引き起こされるが、認知症を引き起こす疾患としてはアルツハイマー病(アルツハイマー病)が最も多く、50~70%を占めている。年齢の上昇は、アルツハイマー病やその他の認知症の最も重要な危険因子であり、平均寿命が延び、世界中の人口動態で高齢化が進む中で、認知症の患者数は今後も指数関数的に増加していくと予想されている。2015年には世界で4、700万人近くが認知症に罹患していると推定され、2030年には7、500万人、2050年には1億3、100万人に達すると予測されており、低所得国や中所得国での増加が最も大きくなると予測されている[1]。 2017年5月29日、ジュネーブで開催された第70回世界保健総会において、世界保健機関(WHO)は、認知症に関する世界的な計画である「認知症に対する公衆衛生の対応に関する世界行動計画2017-2025」を全会一致で採択し、認知症の認知度向上、リスク低減、診断、ケアと治療、ケアパートナーへの支援、研究などの目標を掲げている(https://www.alz.co.uk/news/global-plan-on-dementia-adopted-by-who)。 近年、アルツハイマー病に関連する分子メカニズムの理解が進んでいる。この複雑な多遺伝子性神経変性疾患(神経変性疾患)の病因には、コアイベント(すなわち、アミロイドプラークへの42アミノ酸長アミロイドβ(Aβ42)ペプチドの蓄積と高リン酸化タウ蛋白質の自己会合による脳内神経原線維のもつれ形成)と、下流のプロセス(一般化した神経炎症など)の両方を含む、順次相互作用する病態生理学的カスケードが含まれている[2、 3]。これらの事象は、軸索の変性[4-6]とシナプスの完全性の破壊[7、 8]を誘発し、その結果、シナプス機能障害、そして最終的には生理学的な神経接続性の悪化につながる[9]。 このように疾患の理解が進んでいるにもかかわらず、アルツハイマー病はその症状、進行、治療への反応、危険因子への感受性において高度な不均一性を特徴としている。表現型の不均一性は、現在、臨床科学と臨床試験デザインにおける最大の課題の一つと考えられている[10]。一方では、同じ症候群であっても、実質的に異なる病態生理学的メカニズムによって引き起こされることがある。 より正確で確定的なアルツハイマー病診断を確実にするためには、脳内の疾患プロセスを検出し追跡するためのバイオマーカーが非常に必要である。一方で、同じような病態生理学的メカニズムでも、患者間で異なる症状を示すことがあり、追加的な要因が疾患の発現や進行に影響を与える可能性があることを示唆している。 このような追加因子(遺伝的、エピジェネティック、生活習慣、表現型を含む)の正体と影響については、さらなる調査が必要である。特に、個人の性別などの因子が疾患の表現型や薬物反応に影響を与え、臨床の不均一性に実質的に寄与することを示す証拠が増えてきている[11]。 アルツハイマー病患者では、アミロイドやタウの負担に明確な差がないにもかかわらず、認知機能の低下[12、 13]や脳の萎縮[14]の割合に性差が報告されている[15]。さらに、アルツハイマー病における性-遺伝子型相互作用は、発症リスクと転化リスクの両方に影響を与えることが示されている[16]だけでなく、薬理学的治療への反応にも影響を与えることが示されている[17、18]。 社会における女性と男性の地位(すなわち性別)に関連した社会経済的構成もまた、教育、給与、年金制度、介護負担に影響を与えるため、疾患の発症と進行に影響を与える可能性がある[19]。 したがって、性と性別はアルツハイマー病における表現型の変動の中心的な推進要因であるように見え、病気の予防、発見、治療のための戦略を設計する際には、それらの役割を慎重に考慮する必要がある。性と性別の影響の分析-単独でも、さまざまな遺伝的、エピジェネティック、表現型の形質との組み合わせでも-は、アルツハイマー病に対するより個別化された患者中心のアプローチへの第一歩となるはずである。 アルツハイマー病における精密神経学的パラダイム 最近、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の分野で画期的な概念転換が始まっており、リスク因子と保護因子の存在、そして多因子性脳蛋白質障害の広いスペクトルに沿った複雑な病態生理の非線形でダイナミックな連続性が強調されている。アルツハイマー病の検出、治療、予防における大幅な進歩は、精密医療(精密医療)パラダイム[20、 21]に基づく戦略の生成と体系的な実施を通じて発展することが期待されており、その確立には、「オミックス」アプローチ、神経画像診断モダリティ、認知評価テスト、臨床特性などの統合された分野と技術開発の配列の実施を必要としている。 これらは、システム理論のパラダイム[22]に従って分析する必要があるいくつかの領域に収束する。これにより、システム生物学とシステム神経生理学によって評価されるすべてのシステムレベル(図1)と、「アルツハイマー病」という遺伝的、生物学的、病理学的、臨床的に不均質な構造を特徴づけるさまざまなタイプの時空間データを解明するための、新規で独創的なモデルを概念化することが可能になる[21]。 このように、システム生物学とシステム神経生理学は、この状態の不均一性を反映した遺伝的、生物学的、病態生理学的、臨床的マーカーの多変量プロファイルと組み合わせプロファイルを定義することを可能にする。研究技術の基本的な進歩のおかげで、我々は、包括的な脳のマップを登録し、作成し、分子、ニューロンから脳領域までの異なるシステム全体で動的なパターンを記録するための新しい、より良いパフォーマンスの解析ツールを得た。 特にシステム神経生理学では、非侵襲的な神経イメージング技術を用いて測定された時間依存的な機能的接続性の最近の知見に示されているように、計算ネットワークモデルが脳ネットワークの構造と動的機能の関係をどのように解明することができるかを示すことを目指す。 図1 異なる神経画像診断モダリティと方法に従って層別化されたコホートは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患患者のサブセットの分類と予測のための疾患モデルに統合されている。 システム神経生理学のパラダイムは、マルチモーダルに記録された神経情報を計算モデル化し、データマイニング手法を組み合わせて統合・解析することで、統合された神経システムの機能の基本原理を研究することを目的としている。このパラダイムは、実験的に記録された神経活動に含まれる情報を解読するために、fMRIや脳波などの単一モダリティの脳細胞活動の同時記録を統合して、相乗的な洞察を生み出し、隠された神経生理学的変数を推測することができる解析手法を使用することができるかもしれない。システム神経生理学の究極の目標は、信号が大脳新皮質ネットワーク内でどのように表現されているか、また、多数の異なるニューロン構成要素が果たす特定の役割を明らかにすることである。 略語。アルツハイマー病(アルツハイマー病)、DTI(拡散テンソルイメージング)、EEG(脳波)、MEG(脳磁図)、fMRI(機能的磁気共鳴イメージング)、sMRI(構造的磁気共鳴イメージング)、神経変性疾患(神経変性疾患)、PET(陽電子放射断層撮影)、TMS(経頭蓋磁気刺激 従来のモデルから精密医療への移行は一夜にして起こるものではない。しかし、パートナーとの革新的で学際的なネットワークを構築すればするほど、より早く、より効果的に変化が起こることがわかる。精密医療の約束を果たすためには、創造的で斬新なソリューションを見つけるために協力する複数の利害関係者のパートナーシップによる新しいエコシステムが必要である。このような新しいエコシステムは、学術機関や地域社会の提供者、産業界、専門家団体、政府、消費者、患者擁護団体などで構成されており、以下のようなパイロット的な取り組みを地域、全国、そして国際的な規模で進めることができる。 アルツハイマー病における精密医療パラダイムの発展を促進するために、国際的なアルツハイマー精密医療イニシアチブ(アルツハイマー精密医療イニシアチブ)とその計画されたコホートプログラム(アルツハイマー精密医療イニシアチブ-CP)(図2)は、我々のコンソーシアムによって最近立ち上げられ、米国の精密医学イニシアチブ(https://www.whitehouse.gov/precision-medicine)と米国の「All of...