"アルツハイマー"

アルツハイマー精密神経学の革命 システム生物学と神経生理学の通路

...目標は、検出可能な病態生理学的進行の段階における神経変性疾患の連続体に共通する生物学的分母または分化した分類因子を同定し、システムベースの中間エンドフェノタイプを特徴づけ、マルチモーダルな新規診断システムバイオマーカーを検証し、システムベースの中間エンドフェノタイプと候補的なサロゲートマーカーを利用して臨床介入試験のデザインを前進させることである。これらの目標を達成することは、アルツハイマー(アルツハイマー病)などの神経変性疾患の早期かつ効果的な個別化治療を最終的に開発するための鍵となる。 アルツハイマー精密医学イニシアチブ(アルツハイマー精密医療イニシアチブ)とコホートプログラム(アルツハイマー精密医療イニシアチブ-CP)、そしてソルボンヌ大学臨床研究グループ「アルツハイマー精密医学」(GRC-アルツハイマー精密医学)のパリ拠点コアは、従来の臨床診断や医薬品開発から、加齢に伴う個人の包括的な生物学的性質の調査に基づいた画期的なイノベーションへの道筋をつけるために、最近立ち上げられた。アルツハイマー精密医療イニシアチブ運動は、システム神経生理学とシステム生物学の両方を神経変性疾患の探索的トランスレーショナル神経科学研究に体系的に適用しようとする勢いを増している。 はじめに 認知症症候群は様々な神経疾患によって引き起こされるが、認知症を引き起こす疾患としてはアルツハイマー病(アルツハイマー病)が最も多く、50~70%を占めている。年齢の上昇は、アルツハイマー病やその他の認知症の最も重要な危険因子であり、平均寿命が延び、世界中の人口動態で高齢化が進む中で、認知症の患者数は今後も指数関数的に増加していくと予想されている。2015年には世界で4、700万人近くが認知症に罹患していると推定され、2030年には7、500万人、2050年には1億3、100万人に達すると予測されており、低所得国や中所得国での増加が最も大きくなると予測されている[1]。 2017年5月29日、ジュネーブで開催された第70回世界保健総会において、世界保健機関(WHO)は、認知症に関する世界的な計画である「認知症に対する公衆衛生の対応に関する世界行動計画2017-2025」を全会一致で採択し、認知症の認知度向上、リスク低減、診断、ケアと治療、ケアパートナーへの支援、研究などの目標を掲げている(https://www.alz.co.uk/news/global-plan-on-dementia-adopted-by-who)。 近年、アルツハイマー病に関連する分子メカニズムの理解が進んでいる。この複雑な多遺伝子性神経変性疾患(神経変性疾患)の病因には、コアイベント(すなわち、アミロイドプラークへの42アミノ酸長アミロイドβ(Aβ42)ペプチドの蓄積と高リン酸化タウ蛋白質の自己会合による脳内神経原線維のもつれ形成)と、下流のプロセス(一般化した神経炎症など)の両方を含む、順次相互作用する病態生理学的カスケードが含まれている[2、 3]。これらの事象は、軸索の変性[4-6]とシナプスの完全性の破壊[7、 8]を誘発し、その結果、シナプス機能障害、そして最終的には生理学的な神経接続性の悪化につながる[9]。   このように疾患の理解が進んでいるにもかかわらず、アルツハイマー病はその症状、進行、治療への反応、危険因子への感受性において高度な不均一性を特徴としている。表現型の不均一性は、現在、臨床科学と臨床試験デザインにおける最大の課題の一つと考えられている[10]。一方では、同じ症候群であっても、実質的に異なる病態生理学的メカニズムによって引き起こされることがある。 より正確で確定的なアルツハイマー病診断を確実にするためには、脳内の疾患プロセスを検出し追跡するためのバイオマーカーが非常に必要である。一方で、同じような病態生理学的メカニズムでも、患者間で異なる症状を示すことがあり、追加的な要因が疾患の発現や進行に影響を与える可能性があることを示唆している。 このような追加因子(遺伝的、エピジェネティック、生活習慣、表現型を含む)の正体と影響については、さらなる調査が必要である。特に、個人の性別などの因子が疾患の表現型や薬物反応に影響を与え、臨床の不均一性に実質的に寄与することを示す証拠が増えてきている[11]。 アルツハイマー病患者では、アミロイドやタウの負担に明確な差がないにもかかわらず、認知機能の低下[12、 13]や脳の萎縮[14]の割合に性差が報告されている[15]。さらに、アルツハイマー病における性-遺伝子型相互作用は、発症リスクと転化リスクの両方に影響を与えることが示されている[16]だけでなく、薬理学的治療への反応にも影響を与えることが示されている[17、18]。 社会における女性と男性の地位(すなわち性別)に関連した社会経済的構成もまた、教育、給与、年金制度、介護負担に影響を与えるため、疾患の発症と進行に影響を与える可能性がある[19]。 したがって、性と性別はアルツハイマー病における表現型の変動の中心的な推進要因であるように見え、病気の予防、発見、治療のための戦略を設計する際には、それらの役割を慎重に考慮する必要がある。性と性別の影響の分析-単独でも、さまざまな遺伝的、エピジェネティック、表現型の形質との組み合わせでも-は、アルツハイマー病に対するより個別化された患者中心のアプローチへの第一歩となるはずである。 アルツハイマー病における精密神経学的パラダイム 最近、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の分野で画期的な概念転換が始まっており、リスク因子と保護因子の存在、そして多因子性脳蛋白質障害の広いスペクトルに沿った複雑な病態生理の非線形でダイナミックな連続性が強調されている。アルツハイマー病の検出、治療、予防における大幅な進歩は、精密医療(精密医療)パラダイム[20、 21]に基づく戦略の生成と体系的な実施を通じて発展することが期待されており、その確立には、「オミックス」アプローチ、神経画像診断モダリティ、認知評価テスト、臨床特性などの統合された分野と技術開発の配列の実施を必要としている。 これらは、システム理論のパラダイム[22]に従って分析する必要があるいくつかの領域に収束する。これにより、システム生物学とシステム神経生理学によって評価されるすべてのシステムレベル(図1)と、「アルツハイマー病」という遺伝的、生物学的、病理学的、臨床的に不均質な構造を特徴づけるさまざまなタイプの時空間データを解明するための、新規で独創的なモデルを概念化することが可能になる[21]。 このように、システム生物学とシステム神経生理学は、この状態の不均一性を反映した遺伝的、生物学的、病態生理学的、臨床的マーカーの多変量プロファイルと組み合わせプロファイルを定義することを可能にする。研究技術の基本的な進歩のおかげで、我々は、包括的な脳のマップを登録し、作成し、分子、ニューロンから脳領域までの異なるシステム全体で動的なパターンを記録するための新しい、より良いパフォーマンスの解析ツールを得た。 特にシステム神経生理学では、非侵襲的な神経イメージング技術を用いて測定された時間依存的な機能的接続性の最近の知見に示されているように、計算ネットワークモデルが脳ネットワークの構造と動的機能の関係をどのように解明することができるかを示すことを目指す。 図1 異なる神経画像診断モダリティと方法に従って層別化されたコホートは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患患者のサブセットの分類と予測のための疾患モデルに統合されている。 システム神経生理学のパラダイムは、マルチモーダルに記録された神経情報を計算モデル化し、データマイニング手法を組み合わせて統合・解析することで、統合された神経システムの機能の基本原理を研究することを目的としている。このパラダイムは、実験的に記録された神経活動に含まれる情報を解読するために、fMRIや脳波などの単一モダリティの脳細胞活動の同時記録を統合して、相乗的な洞察を生み出し、隠された神経生理学的変数を推測することができる解析手法を使用することができるかもしれない。システム神経生理学の究極の目標は、信号が大脳新皮質ネットワーク内でどのように表現されているか、また、多数の異なるニューロン構成要素が果たす特定の役割を明らかにすることである。 略語。アルツハイマー(アルツハイマー病)、DTI(拡散テンソルイメージング)、EEG(脳波)、MEG(脳磁図)、fMRI(機能的磁気共鳴イメージング)、sMRI(構造的磁気共鳴イメージング)、神経変性疾患(神経変性疾患)、PET(陽電子放射断層撮影)、TMS(経頭蓋磁気刺激 従来のモデルから精密医療への移行は一夜にして起こるものではない。しかし、パートナーとの革新的で学際的なネットワークを構築すればするほど、より早く、より効果的に変化が起こることがわかる。精密医療の約束を果たすためには、創造的で斬新なソリューションを見つけるために協力する複数の利害関係者のパートナーシップによる新しいエコシステムが必要である。このような新しいエコシステムは、学術機関や地域社会の提供者、産業界、専門家団体、政府、消費者、患者擁護団体などで構成されており、以下のようなパイロット的な取り組みを地域、全国、そして国際的な規模で進めることができる。   アルツハイマー病における精密医療パラダイムの発展を促進するために、国際的なアルツハイマー精密医療イニシアチブ(アルツハイマー精密医療イニシアチブ)とその計画されたコホートプログラム(アルツハイマー精密医療イニシアチブ-CP)(図2)は、我々のコンソーシアムによって最近立ち上げられ、米国の精密医学イニシアチブ(https://www.whitehouse.gov/precision-medicine)と米国の「All of...

アルツハイマー病治療におけるメチレンブルーとその誘導体の探索:ランダム化比較試験の包括的レビュー
Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer's Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials

...(アルツハイマー型認知症)) OR (アルツハイマー型認知症))OR (アルツハイマー病))または(老人性認知症)または(アルツハイマー型認知症)。または(アルツハイマー型認知症(ATD)。OR (アルツハイマー型認知症(ATD))OR (アルツハイマー型認知症(ATD))OR (Alzheimer Type Senile Dementia)) OR (Primary Senile Degenerative Dementia)) OR (Alzheimer Sclerosis)) OR (Alzheimer Syndrome))OR(アルツハイマー病))OR (アルツハイマー病))OR(アルツハイマー病)OR(老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆))OR(急性錯乱型老人性痴呆) OR(痴呆、老人性) OR(アルツハイマー、アルツハイマー型痴呆OR(アルツハイマー病、遅発性)。OR(アルツハイマー病、局所発症)。OR (家族性アルツハイマー病(FAD))OR (家族性アルツハイマー病(FAD))OR(早期発症アルツハイマー病)OR (早期発症アルツハイマー病))または(早発性アルツハイマー病)” 158 Scopus 08-06-2023...

アルツハイマー病の終焉 第二版 | 脳とその周辺 第一章 それはアルツハイマー病なのか?
The End of Alzheimer’s 2nd Edition The Brain and Beyond

...トーマス・ルイス 無機・物理化学者。ウースター工科大学(WPI)とマサチューセッツ工科大学(MIT)で学位を取得。博士号に加え、ハーバード大学公衆衛生大学院で毒物学と産業衛生学のトレーニングを受け、マサチューセッツ大学で産業衛生学のサーティフィケートを取得している。ルイス博士は、基本的には医学研究者であり、医療情報の翻訳者である。彼の知識の多くは、クレメント・L・トレンプ博士とキルマー・マッカリー博士の臨床研究から得たものである。これらの臨床家は、全身性の慢性疾患、眼のバイオマーカーを使った病気の検出、細菌理論、炎症性疾患、免疫の健康における微量栄養素のバランスなどの先駆者である。彼は、RealHealth Clinicsを含むRealHealth社の創設者でもある。また、アルツハイマー病を中心とした加齢性疾患の治療のための低分子治療薬の開発にも取り組んでいる。Lewis博士は、癌の新規治療法、アルツハイマー病や黄斑変性症などの老化の慢性疾患の治療法およびアプローチに関する特許を出願中である。さらに、慢性疾患の新しいリスクカリキュレータに関する特許も出願中で、「chronic disease temperature(tm)」という商標を取得している。 所属団体および専門分野 リアルヘルス・クリニック(米国 Clement Trempe カナダのオタワ医科大学で医学博士号を取得。ハーバード大学のシェペンス・アイ・リサーチ・インスティチュート(SERI)およびマサチューセッツ眼科耳鼻咽喉科医院(ボストン)で研究を進めた。1970年代からハーバード・メディカル・スクールの教育機関のスタッフとして活躍している。トレンプ博士は、アルツハイマー病の難問を解決しようとしたのではなく、「病気の体の原因を治療すれば、目の健康も改善される」という別の方法で目の病気を治療しようとしたのである。眼」の患者に全身疾患の診断と治療を開始したところ、眼が良くなり、身体の他の部分とは切り離されているかのように治療された人に比べて、眼の状態はずっと良くなった。この学際的なアプローチにより、目以外にも重篤な疾患を持つ多くの患者が、トレンプ博士の「目」(全身)の治療により、他の疾患が改善したと報告している。アルツハイマー型認知症もその一つである。ハーバード・メディカル・スクールでの彼の医学的キャリアは50年に及ぶ。数百の医学・科学論文、2つの出願中特許、2冊の本の著者でもある。 所属機関および専門分野 米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード・メディカル・スクール眼科学臨床助手、米国マサチューセッツ州ボストン、マサチューセッツ眼耳科病院眼科学助手 Is it Alzheimer’s Disease?(それはアルツハイマー病なのか?) アルツハイマー病(AD)の診断で止まってしまうと、すべての希望が失われてしまう。あなた(患者や家族)が最終的な診断として「アルツハイマー病」を容認しなければ、どのようにしても、ADには治療法がある。医療専門家に、あなたやあなたの愛する人のために余分な時間を費やして、病気の根本的な原因のより良い理解を得るように依頼してほしい。今日では利用可能でありながら、ほとんど実践されていない、より広く、より深い診断アプローチが、アルツハイマー病の効果的な治療法についての情報をもたらすことに気づくであろう。1兆ドル近い年間予算をかけて行われている医学的・科学的研究では、すでにこの病気の進行を遅らせたり、停止させたり、あるいは末期であっても逆転させるのに十分な情報が明らかにされているが、この情報は、あなたが診断・治療を受けているクリニックには浸透していない。 本書で紹介されていることはすべて「エビデンスに基づいた」ものであり、世界中の研究グループによる数百万ドル(場合によっては数億ドル)もの医学研究が、一流の医学雑誌に掲載されている。この情報は、あなた自身やあなたの愛する人を “アルツハイマー病 “で助けるためのツールを提供するために、意図的に科学的な(しかし、まだ読みやすい)である。治療法の探求には、医療機関の一部である研究者の支援が必要である。それはまさに誰がこの本で参照され、引用されている。ハーバード大学医学部、スタンフォード大学、マサチューセッツ工科大学、その他のトップ医科大学や世界中の研究機関などの名門大学の研究者からの情報は、「フリンジサイエンス」と呼ばれるものではない。 本書の目的は、ADの原因と治療法を示す重要な研究を紹介することにある。あなたが「これで納得した!」という瞬間を体験していただければ幸い。この病気には多くの要因があり、その多くは医学的にも十分に研究されており、文献にも発表されている。この病気の原因の多くは、あなたがコントロールできる範囲内にある。この病気の原因となっている他の要因については、より詳しく説明されているが、解決策は確かに現在の医学の知識の範囲内にあり、医師があなたに代わって実行することができる。我々全員に希望がある 「アルツハイマー病」という用語は、認知機能の低下に関連する症状の様々な集合のために実際にある。「アルツハイマー病」というラベルは、病気の原因を示すものではない。この本の目的は、アルツハイマー病の診断よりも深く行くために説得し、力を与えることである。我々は医学研究の文献をくまなく調べ、いわゆる 「アルツハイマー病 」を止めて逆転させることができる高度な診断と治療法への明確な道筋を明らかにしている。 なぜ我々 はアルツハイマー病の診断と病気は治療不可能であるという信念で立ち往生しているのであろうか?これは複雑な質問であり、その答えは、医学は今日ビッグビジネスであるという事実にある。アルツハイマー病協会のような組織の長に大学の主要な研究者からの思想指導者は、メディアを使用して我々は AD 治療法がないことを物語を乱発するも、病気のコースを遅くする任意の方法がある。このステートメントは、マーケティング戦略の一部であるアルツハイマー病の「業界」縮小研究ドルと寄付のための他のすべての医療分野と競合しているため。規律内の研究者でさえも、互いに競争している。緊急性の高いメッセージほど、ドルは彼らの方法で流れる可能性が高い。そうなると、医療従事者はこの病気の原因を理解していないのではないかと思われるかもしれない。しかし、この本を介して読み進めると、世界中の研究者がアルツハイマー病の治療可能な本当の原因に近づいていることがわかる。これは非常に良いニュースである。 アロイス・アルツハイマー博士自身(発見者のためにこの病気の名前が付けられている)病気をよく理解し、彼が今日生きていたら、アルツハイマー病の患者を診断し、治療するために割り当てられた臨床医に貴重な指導を与えることができる。アルツハイマー博士は20世紀初頭に原因についての教育的な推測を提供した。現在の研究では、彼の言う通りであることが証明されている。しかし、今日の医療はその証拠を無視している。アルツハイマーの真の原因については、一つの単純なものではないので、次の章で答えを提供する。 この病気は複雑で多くの要因に基づいているため、「アルツハイマー」という言葉が適切であることに異論はない。そのため、この「キャッチオール」病名は、100年以上前にこの比較的未知の老人性痴呆の患者を初めて特徴づけたアルツハイマー博士に敬意を表して使用されている。治療法の一つの要因として、医師は保険会社(メディケアを含む)とそのアクチュアリー、会計士、弁護士、ロビー活動家によって作成された処方的な診断と治療コードに従わなければならないということがある。「アルツハイマー...

オートファジーとアルツハイマー病の双方向の関係を探る

...の アルツハイマー病 における役割についてのさらなる研究は、アルツハイマー病 の発症機序の解明や抗 アルツハイマー病 薬の開発につながる可能性を秘めていると考えられる。 5.2. マイクロRNA マイクロRNA(miRNA)とは、コード化されていない小型の一本鎖RNAのことである。近年、アルツハイマー病患者の脳組織においてmiRNAの発現が異なることが示された例がある。このmiR-124をADモデルマウスの海馬の両側歯状回に注入するとアルツハイマー病の病変が緩和されることが明らかになり、さらに研究を進めると、miR-124はBACE1制御オートファジー経路を介して間接的に異常なオートファジーを抑制し、神経保護効果を発揮することが明らかになった。 MiR-214-3p は海馬ニューロンのオートファジーのネガティブな調節因子であり、Atg12 の 3´-翻訳されていない領域を直接かつネガティブに標的としており、アルツハイマー病 患者や アルツハイマー病 モデルマウスではダウンレギュレーションされていた。また、miR-214-3p を海馬に注入することで認知障害が改善された。また、最近の研究では、オートファジーは miR-101a によっても MAPK 経路を介して制御されていることが明らかになり、アルツハイマー病 の新たな機序となる可能性があると考えられている。   miR-132/212はヒト17番染色体(マウス11番染色体)上の二色性部位に位置しており、内因性タウの発現、リン酸化、凝集に直接関与していた。アルツハイマー病ではmiR-132/212の発現レベルがダウンレギュレーションされており、Atg9aとAtg5-12の発現を標的としたオートファジー機能不全にも関連していたが、具体的な役割と関係については、まだより詳細な研究が必要である。 また、アルツハイマー病脳ではmiR-34aの発現も観察され、miR-34aはオートファジー制御に関与していた。miR-34a 発現をダウンレギュレーションした後、オートファジーは SIRT1/mTOR 経路を介して活性化される可能性がある。 CCHモデルマウスでは、miR-96レベルが有意に上昇し、LC3量とBeclin-1陽性オートファゴソームのレベルが増加したが、mTORレベルが減少したためである。上記の変化は、miR-96 RNAアンタゴニストの注入後に反転し、miR-96は、アルツハイマー病の発症におけるCCHの役割を媒介するために、mTOR経路を介してオートファジーを制御する可能性があることを示唆している(図(図22)115...

2020年 アルツハイマー病の事実と数字

...連続体は前臨床アルツハイマー病から始まり、重度のアルツハイマー病で終わることがわかっているが、連続体の各部分でどのくらいの期間を過ごすかは個人差がある。連続体の各段階の長さは、年齢、遺伝、性別、その他の要因の影響を受けている。 2.3.1 前臨床アルツハイマー病 この段階では、アルツハイマー病の初期徴候(バイオマーカー)を示す測定可能な脳の変化が見られるが、記憶喪失などの症状はまだ現れていない。測定可能な脳の変化の例としては、ポジトロン断層撮影(PET)スキャンや脳脊髄液(脳脊髄液)分析で示されるβアミロイドの異常値、PETスキャンで示されるブドウ糖代謝の低下などが挙げられる。アルツハイマー病の初期変化が起こると、脳はそれを補い、正常な機能を維持することができるようになる。 研究では、アルツハイマー病の初期の脳の変化を特定するためのツールや専門知識を持っているが、病院や医師のオフィス、その他の臨床現場で広く使用されるようになる前に、ツールの精度を微調整するための追加の研究が必要である。例えば、死亡時にβアミロイド斑を有していても、生活の中では記憶力や思考力に問題がなかった人もいる。 2.3.2 アルツハイマー病によるMCI アルツハイマー病によるMCIを有する人々は、アルツハイマー病の脳の変化(例えば、βアミロイドの異常なレベル)に加えて、記憶や思考の微妙な問題を持つバイオマーカーの証拠を持っている。これらの認知機能の問題は、家族や友人には気づかれても、他の人には気づかれず、日常生活に支障をきたすことはない。思考能力の軽度の変化は、脳がもはやアルツハイマー病によって引き起こされる神経細胞の損傷と死を補うことができないときに発生する。 27 別の研究では、MCI患者の32%が5年以内にアルツハイマー型認知症を発症したという結果が出ている。しかし、MCIが正常な認知状態に戻る人もいれば、安定した状態が続く人もいる。MCIのどの患者がアルツハイマー病や他の認知症を発症しやすいかを特定することは、現在の研究の大きな目標となっている。 2.3.3 アルツハイマー病による認知症 アルツハイマー病による認知症は、アルツハイマー病に関連した脳の変化の証拠とともに、日常生活の機能を損なう顕著な記憶、思考、または行動の症状によって特徴づけられる。アルツハイマー型認知症の人は、数年の間に変化する複数の症状を経験する。これらの症状は、脳のさまざまな部分の神経細胞の損傷の程度を反映している。認知症の症状が軽度から中等度、重度へと進むペースは人によって異なる。 軽度のアルツハイマー型認知症 アルツハイマー型認知症の軽度の段階では、多くの人は多くの分野で自立して機能することができるが、自立性を最大限に高め、安全性を保つためには、いくつかの活動の支援が必要になる可能性がある。彼らはまだ運転したり、仕事をしたり、好きな活動に参加したりすることができるかもしれない。 中等度アルツハイマー型認知症 アルツハイマー型認知症の中等度の段階では、最長の段階であることが多く、コミュニケーションや日常生活動作(入浴や着替えなど)が困難になったり、失禁したり、不審感や焦燥感などの性格や行動の変化が見られるようになる。 重度のアルツハイマー型認知症 重度のアルツハイマー型認知症の段階では、日常生活動作の支援が必要となり、24時間体制での介護が必要となる可能性が高い。アルツハイマー病の身体的な健康への影響は、この段階では特に明らかになる。運動に関与する脳の領域への損傷のために、個人が寝たきりになる。寝たきりになると、血栓、皮膚感染症、敗血症などの状態に陥りやすくなり、全身の炎症を誘発して臓器不全に陥ることがある。嚥下を制御する脳の領域が損傷すると、飲食が困難になる。その結果、食物を食道(食物管)ではなく気管(気管)に飲み込んでしまうことがある。このため、食べ物の粒子が肺に堆積し、肺感染症を引き起こす可能性がある。このような感染症は誤嚥性肺炎と呼ばれ、多くのアルツハイマー病患者の死因となっている(「死亡率と罹患率」の項を参照)。 2.3.4 認知症様症状が認知症でない場合 アルツハイマー病や他の変性脳疾患のような進行性の脳の変化を伴わずに、認知症様の症状を呈する人がいることに注意が必要である。認知症様症状の原因としては、うつ病、未治療の睡眠時無呼吸、せん妄、薬の副作用、ライム病、甲状腺の問題、特定のビタミン欠乏、過度の飲酒などが挙げられる。アルツハイマー病や他の認知症とは異なり、これらの症状は治療によって元に戻ることが多い。症状の原因を判断するために医療専門家に相談することは、身体的にも精神的にも幸福になるために非常に重要である。 通常の加齢に伴う認知機能の変化とアルツハイマー型認知症の認知機能の変化には微妙な違いがある(表2参照)。認知機能の変化を経験した人は、その変化が年齢的に正常なものなのか、可逆的なものなのか、アルツハイマー型認知症や他の認知症の症状なのかを判断するために、医学的な助けを求めるべきである。認知機能の評価を含むメディケア年次健康診断は、65歳以上の人にとって、認知機能の変化について医師と話し合う好機である。 表2. アルツハイマー病やその他の認知症の兆候と典型的な年齢関連の変化*との比較 アルツハイマー病やその他の認知症の兆候 /典型的な加齢に伴う変化 日常生活に支障をきたす記憶障害 アルツハイマー病の最も一般的な徴候の一つは、記憶喪失であり、特に最近学んだ情報を忘れることである。その他には、重要な日付やイベントを忘れたり、同じ情報を何度も聞いたり、ますます自分で処理するために使用されていたもののためのメモリエイド(例えば、リマインダーノートや電子機器など)や家族に頼る必要がある。 名前や予定を忘れてしまうことがあるが、後で思い出してしまうこともある。...

ビタミンEとアルツハイマー病:これまでに分かっていることは?

Vitamin E and Alzheimer’s disease: what do we know so far? www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6645610/ 要旨 ビタミン E は、アルツハイマー病に関連する神経変性過程に影響を与える様々な生物学的機能を有していることから、アルツハイマー病への臨床的介入の可能性が提案されている。ビタミンEのトコフェロールとトコトリエノールのアイソフォームは、免疫機能、細胞シグナリング、コレステロール低下作用に加えて、強力な抗酸化作用や抗炎症作用を含む複数の特性を持っている。 これらの役割のいくつかは、アルツハイマー病関連の病理学の治療のための利益を提供するための理論的根拠を提供する。ビタミンEの循環濃度の低下は、アルツハイマー病患者において実証されている。血漿中濃度の低下はさらに、特に食事からの摂取は、病気の進行を制限したり、減少させたりする可能性があるが、アルツハイマー病発症のリスクの増加と関連している。この効果は、ビタミンEアイソフォームと他の微量栄養素との相乗効果と関連している可能性がある。 それにもかかわらず、無作為化試験では、ビタミンE補給が有効な臨床介入であるという証拠は限られており、一貫性のないものであることがわかっている。このように、アルツハイマー病治療におけるビタミンEの有益な役割を支持する強い根拠があるにもかかわらず、証拠はまだ決定的なものではない。 いくつかの要因がこの矛盾を部分的に説明し、複雑な実験室での証拠と食事の相互作用を臨床介入に変換することの難しさを表しているかもしれない。既存の無作為化試験の方法論的デザインの制限と単一のビタミンEアイソフォームでのサプリメントへの制限も効果の影響を制限する可能性がある。 さらに、ビタミンE摂取に対する個人の反応性にはいくつかの要因が影響しており、最近の知見では、基礎となる遺伝的構造の違いがビタミンEの生物学的利用可能性と活性を減衰させることが示唆されており、これが臨床的反応性のばらつきやこれまでの無作為化試験の失敗の一因となっている可能性が高い。重要なことは、ビタミンEの臨床的安全性についてはまだ議論の余地があり、さらなる調査が必要であるということである。 キーワード ビタミンE、アルツハイマー病、トコフェロール、トコトリエノール、酸化防止剤 序論 アルツハイマー病は、認知症の80%を占める進行性の神経変性疾患である。この数字は2050年までに3倍に増加し、関連する世界的な経済的コストは2030年までに2兆米ドルに倍増すると予測されている4,5。 7 神経画像モダリティの進歩と脳脊髄液(脳脊髄液)からのバイオマーカーの継続的な開発は、有効な臨床検査と組み合わせることで、軽度認知障害(MCI)患者におけるアルツハイマー病の発症を予測する上で何らかの助けとなる8。 10 ビタミンEは、その強力な抗酸化特性とアルツハイマー病の病理学的過程と闘う上での潜在的な役割の生物学的妥当性により、主に広範囲に研究されていた。しかし、効果的な臨床介入としてのビタミンEの使用にはまだ議論の余地がある。 このレビューでは、ビタミンEがアルツハイマー病の治療オプションとしての役割を果たすための現在の証拠を評価する。主要な論文データベースであるMedlineの文献検索は、「アルツハイマー病」AND「ビタミンE」OR「トコフェロール」OR「トコトリエノール」というキーワードで行った。キーワードは可能な限りの組み合わせで検索した。英語で書かれ、2019年3月1日以前に発行されたジャーナル記事の原文を検索した。トピックの包括的な検索を実現し、可能な限り多くの記事を検索するために、レビュー記事に加えて、細胞、動物、ヒトのエビデンスを取り入れたすべての研究を含めた。合計341件の論文が検索された。 アルツハイマー病の病態...

アルツハイマー病・リコード法(36の発症因子)

...インスリンシグナル伝達と関連するタンパク質は、海馬や側頭葉などアルツハイマー病と関連する多くの脳領域で検出されている。 インスリンシグナル伝達はアルツハイマー病患者の脳組織で損なわれており、インスリン作用の改善がアルツハイマー病の認知機能改善のための治療標的として浮上している。 インスリン感受性、インスリン分泌、インスリンシグナル伝達の最適化 38. PPARγの活性化 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) 核内受容体PPARγは、脂肪細胞分化のマスターレギュレーターとして知られ、脂質代謝を調整することで摂取した脂肪を消費したり蓄えたりといった制御を行う また、グルコース代謝としても重要な役割をもち、2型糖尿病治療薬(チリアゾン誘導体)の標的として知られる。 アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などの神経変性疾患ではPPARγの機能低下が知られており、PPARγを標的にしたアルツハイマー病治療への検討や研究がいくつかある。(糖尿病薬ピオグリタゾンなど)   PPARの作用により末梢マクロファージおよびヒト自己免疫疾患のいくつかのモデルにおける炎症反応を抑制できるという研究が存在する。 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アルツハイマー病の発症を遅延させ、アルツハイマー病を発症リスクを低減する可能性があると考えられているが、NASIDはPPARγも直接的に活性化することから、NSAIDのアルツハイマー病保護効果はPPARγの活性が関連している仮説も提案されている。[R] PPARγを活性する方法 39. 炎症を減少させる 炎症関連のアルツハイマー病基礎研究 現在炎症がアルツハイマー病を引き起こす要因となる証拠は基礎研究から提出されており、臨床研究においてはまだ決定的ではない。ただし抗炎症薬であるNSAIDsが、アルツハイマー病の発症と進行を遅らせる可能性があることは示されている。[R] 他の炎症とは異なるアルツハイマー病の炎症メカニズム だが、アルツハイマー病と関連する炎症に関しては、多くの誤解や間違いがなされている。 リンパ球や単球の関与によって中枢神経系内から炎症が生じるという多発性硬化症や中枢神経系炎症性障害において生じる炎症メカニズムは、アルツハイマー病の炎症についてはあてはまらない。 アルツハイマー病の発症過程においてどのように炎症が生じるのか、完全な解明はされておらずいくつかの未解決問題も残っている。 アルツハイマー病炎症因子の複雑な相互作用 アルツハイマー病の炎症研究は、サイトカイン、補体、ケモカイン、成長因子、酸化ストレス、ミクログリア活性化、アストロサイトの反応性、または他の特異的な領域のグループに、それぞれ区画化されている。 おそらく、もっとも重要な点は、これらが高度なレベルにおいて相互作用しており、お互いが分離して炎症が生じることはありそうにないということにある。[R] 炎症誘導因子NLRP3インフラマソーム NF-κBの阻害と活性(認知症・アルツハイマー) 40....

アルツハイマー病の神経保護に役立つアーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミの3つのナッツ:生理活性成分の神経薬理学的レビュー

...5-5-2:チアミン(ビタミンB1) これらの3種類のナッツのうち、ヘーゼルナッツは、チアミンの量が最も多い(66)チアミンとベンフォチアミンは、海馬神経新生のストレス誘発阻害を防ぐことが示されている(67)。チアミンは、アセチルコリンの合成と分解に重要な役割を果たしているため、その欠乏や障害は、アルツハイマー病(68)で効果的であると考えられている。また、ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体、トランスケロターゼなどの脳代謝の重要なステップで酵素の数のための重要な補酵素である。最初の 2 つの酵素の活性は アルツハイマー病 で低下することが示されており、アルツハイマー病 の病因におけるチアミンの別の可能性のある役割を示唆している(69)。トランスケロターゼ活性の低下は、ペントース-リン酸経路の機能不全を引き起こし、チアミン欠乏によって誘導される海馬神経新生の障害に寄与している(70)。これらの酵素の活性低下はまた、ミトコンドリア代謝の障害につながり、神経前駆細胞の増殖能を阻害することが示されている(71)。 チアミン欠乏はまた、酸化ストレスや炎症を誘発し、Tg19959 ADマウス(69)で海馬のアミロイドプラークの生産につながることが示された。チアミンの補給は、ADモデルマウスの脳におけるアミロイドβの蓄積を逆転させることが示唆されている(72)。 海馬の神経新生の障害は、病理学的病変前の初期段階でのチアミン欠乏によって誘導される認知機能障害に大きく関与している(68)が、いくつかの現在の研究では、アルツハイマー病患者におけるチアミン欠乏の一貫したパターンを示していない(73)。チアミン補給の試験は、消費の短い期間と患者数が少ないため、どちらも切実な結果を提供していなかった(74)したがって、それは、アルツハイマー病のチアミン欠乏のどの段階で重要である可能性があり、前臨床アルツハイマー病段階での補給が保護されているかどうかを調査されたままである(39)。 5-5-3:ナイアシン(ビタミンB3) ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド(NAD+)の前駆体としてのナイアシンは、細胞死と老化に関与している。総ナイアシン(食品およびサプリメント)の食事摂取量は、アルツハイマー病と逆相関があることが示されている(75)。ニコチンアミドによる治療は、アルツハイマー病のラットモデルで酸化ストレスとアポトーシスのレベルを低下させることが示されている(76)。ナイアシンの別の形態であるニコチンアミドリボシドは、ADマウスモデルにおいて、増殖因子活性化受容体-γ、β-セクレターゼ1,コアクチベーター1α、およびミトコンドリア遺伝子の変化とともに認知機能を改善する。ニコチンアミド(NAM)処理は、ラットのADモデルにおけるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ-1(PRP1)の過剰活性化を抑制した(76-78)。ニコチンアミド前処理を行ったマウスでは、アミロイド前駆体タンパク質とプレセニリン1の遺伝子発現が有意に減少し、脳組織ではサーチュイン1(アルツハイマー病に有効な保存性NAD+依存性酵素)の発現が増加し、脳内の核内因子κB(fkB)の発現は減少した(79)。 5-5-4:ビタミンE アーモンド、ヘーゼルナッツとクルミは、ビタミンEアイソフォーム(トコフェロールとトコトリエノール)の優れた供給源として機能することが報告されている(80) .Vitamin Eは広範囲にアルツハイマー病におけるその役割のために研究されている。トコトリエノールとトコフェロールは、最近、アルツハイマー病における彼らの潜在的な治療および/または予防的な役割と可能性のある分子経路の場合にレビューされている(81,82)。アルツハイマー病の異なる潜在的な病態メカニズムによると、ビタミンEは、抗酸化活性、脂質過酸化の減少、アミロイドβ関連の活性酸素産生の防止、および抗炎症特性を介して有効な役割を有することが示されている。ビタミン E はまた、神経細胞における高リン酸化タウの形成から保護する(81);また、PPARγ(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ)や NF-κB 経路に影響を与えることで遺伝子発現を調節する(83)。 α-トコフェロールは、様々な研究で抗酸化剤や抗炎症剤としての主要な性質を持っていると考えられている。γ-トコフェロールとトコトリエノール(δ-トコトリエノール)は、神経変性においてより正確な抗酸化活性を有するようである(84)。アルツハイマー病におけるビタミンEのいくつかの分子機構は、Grimmら(83)によって広範囲に議論されており、Mocchegianiらは、アルツハイマー病におけるビタミンEの有益な効果に関与する様々な要因を説明することができる神経変性などの加齢関連疾患におけるビタミンE遺伝子の相互作用をレビューしている(84)。また、トコフェロールやトコトリエノールは、神経炎症に関与するCOX2をアルツハイマー病関連酵素として阻害することが知られており(85)α-トコフェロールは、新生細胞の生存率や顆粒細胞の総数を増加させ(86)成体ラット歯状回における神経可塑性(87)や神経新生の一般的なプロセスに影響を与えることが示されている(88,89)。また、ビタミンEはコリン作動系と密接な相互作用を持ち、記憶保持過程にも関与している(90)。脳の健康のためのビタミンEの保護効果に関する証拠にもかかわらず、アルツハイマー病の予防と治療におけるビタミンE自体の役割はまだ不明であり、議論の下にある。いくつかの疫学研究では、食品源からのビタミンEは、加齢に関連する神経変性疾患の予防にビタミンEを補充するよりも効果的であることが示されているが、アーモンド、ヘーゼルナッツ、クルミなどの食品源に含まれるビタミンEとしてのすべてのトコフェロールとトコトリエノールの存在は、記憶と脳の活動に異なる機能を持っている可能性があるように思われる(81)。 5-6: コリン 木の実は、細胞膜の構造的完全性に必要なスフィンゴミエリンとホスファチジルコリンの前駆体としてのコリンの供給源である。コリンはヒトにおけるアセチルコリン合成とコリン作動性神経伝達に重要である(91)。食事によるコリン補給はアセチルコリンの合成を増加させ、記憶機能を促進する。アーモンドの長期投与により、海馬と前頭前野のアセチルコリン含量が増加し、健常ラットの記憶機能が向上したことが示されている(19)。 また、母親のコリン欠乏は神経前駆細胞におけるEGFR(上皮成長因子受容体)シグナルの減少を介して神経発達を遅らせ、乳児の神経管欠損のリスクを増加させる可能性がある(92-94)。母体のコリン補給は著しく空間認知と注意力機能を向上させ、成人海馬の神経新生を正常化し、ダウン症のマウスモデル(95)の基底前脳コリン作動性ニューロンへの保護を提供している。それは、胎児の発達と出生後早期の生活の間にコリンの食事の補充は、アルツハイマー病(95,96)の予防戦略を構成する可能性が示唆されている。 アルホサートコリン(脳内で発見されたコリン化合物)は、臨床研究や実験研究で海馬のアセチルコリンレベルとコリン作動性神経伝達を強化することが示されている(97)。発作誘発性認知障害モデルのラットを対象としたアルフォセレートコリンの晩期投与により、神経細胞の死滅や血中脳関門障害が減少し、発作を経験したラットの海馬における神経新生、神経芽細胞の産生、生きたニューロンの数が増加することで認知機能が改善された(98)。 5-7:フェノール化合物 フェノール酸、フラボノイド、スチルベノイド、タンニン、リグナンなどを含む大規模かつ多様な化合物群としてのポリフェノール類(99)は、木の実の抗酸化活性の原点であり(30)有望な神経認知特性が示されている(100)。 ヘーゼルナッツカーネルに含まれるフェノール類の主要なグループはフラバン-3-オールである。2つのケルセチン配糖体、(+)-カテキン(エピガロカテキン、皮中のエピカテキン3-O-ガレート)ミリセチン-3-O-ラムノシド、プロシアニジンも検出されている(101)。アーモンドに含まれる主な同定フェノールは、プロトカテキン酸、ケルセチン3-O-ラムノシド、カエンフェロール3-O-グルコシド、モリン、カエンフェロール3-O-ルチノシド、イソラムネチン3-O-グルコシド、ケルセチン、イソラムネチンである(102)。クルミのポリフェノールの中で最も支配的なのは、ペドゥンクラジン、エラグ酸、テリマグランジンI、カズアリクチン、テリマグランジンII、ルゴシンC、カズアリニン、ガロン酸である(103)。これらのクルミのフェノール類の分類を図1に示す。 これらのフェノール化合物の多くは、アルツハイマー病などの神経変性疾患における記憶力向上、神経新生、細胞死予防などに異なる効果を示しており、関連するいくつかの機序論...

アルツハイマー病の治療標的としてのSIRT1

SIRT1 as a therapeutic target for Alzheimer’s disease pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27497424/ 2016年12月1日 要旨 アルツハイマー病は、世界的に高齢化が進む中で認知症の最も一般的な原因となっている。SIRT1 は、ヒストンや転写因子の脱アセチル化により、複数の神経細胞や非神経細胞を標的とし、ストレス応答、エネルギー代謝、細胞の老化/死の経路を調節している。以上のことから、SIRT1 活性は、股関節-小脳および皮質ニューロンの機能や生存に様々な面で影響を与え、疾患の発症や進行を修飾する可能性があると考えられる。本レビューでは、アルツハイマー病に対するSIRT1の作用機序と治療標的としての可能性について考察する。 キーワード:βアミロイド、アルツハイマー病 (AD)レスベラ-コントロール、SIRT1,タウ はじめに 現代における人間の平均寿命の増加(Kinsella, 1992; Olshansky, 2015)は、特に65歳以上の高齢者における加齢に伴う障害の症例を効果的に増加させている。認知障害および認知症は、深刻な社会的・経済的負担を構成し(滝沢 et al 2015a)高齢者における認知症の有力な原因は、アルツハイマー病である(アルツハイマー協会 2014; Scheltens et al 2016)。アルツハイマー病脳は、組織学的に細胞外アミロイド斑[Aβ(Aβ)ペプチドを含む]および脳内神経原線維のもつれ(高リン酸化タウを含む)によって特徴づけられる(Ittner and...

アルツハイマー病脳におけるアミノ酸異化作用 友人か敵か?

...ADモデルマウスの血清中の尿素の減少を発見した[21]。また、SAMP8 マウスの海馬における尿素の減少も測定されている[115]。SAMP8マウスは、アルツハイマー病で観察されるのと同様の神経変性を示す。尿素レベルの低下は、APP/PS1マウスの脳で見られるアルギナーゼレベルの低下と一致している[30]。ヒトの脳の研究では、著しく異なる結果が示されている。GueliとTaibiによる側頭葉抽出物のGC/MSを用いた研究では、アルツハイマー病患者の脳組織で尿素が2倍以上に増加していることが実証された[22]。Xuらは脳の6つの異なる領域で尿素を測定し、尿素がアルツハイマー病患者の脳で平均5倍以上増加したことを発見した[15]。尿素レベルのこの増加は、ヒトのアルツハイマー病脳で増加したARG2レベルと一致している。興味深いことに、死後のハンチントン病脳の線条体では、尿素が最もダウンレギュレートされた(3.2倍)代謝物であることが判明した[116]が、別の研究では、死後のハンチントン病患者で調査されたすべての脳領域で尿素がアップレギュレートされたという反対の結果が得られた[117]。 オルニチンレベルは、アルツハイマー病の脳と血清で減少した[5,14,15]。オルニチンはアップレギュレートされている酵素(ARG2)の産物であるが、オルニチンはOTC、アルツハイマー病脳内の別のアップレギュレートされた酵素[108]の基質であり、オルニチンはポリアミンの生産のための前駆体であるため、減少は他の知見と一致している。この推論に一貫して、ポリアミンスペルミジンのレベルは、アルツハイマー病脳の側頭皮質で70%増加することが判明した。[118]. シトルリンのレベルは、しかし、アルツハイマー病脳では変化していない[5,119]。シトルリンは強力な抗酸化物質であり、シトルリンの補充は、マウスの海馬の脂質代謝における加齢に伴う変化を防止した[120]。アスパラギン酸はシトルリンと反応してアルギニノサクシネートを形成する。アスパラギン酸のレベルは、アルツハイマー病患者の血清中で減少している[14]と、アスパラギン酸とアルギニンの両方のレベルは、アルツハイマー病患者の脳内で減少している[15,22]。尿素サイクル中間体のレベルの低下は、それらの効率的な代謝を示している可能性がある。様々なグループが、解剖されたアルツハイマー病患者の脳の尿素レベルの増加、および1つ以上の尿素サイクル遺伝子の発現の増加を示していることを考慮すると、現在の証拠は、尿素サイクル活性がアルツハイマー病患者の脳の内皮細胞で誘導される可能性があることを示唆している。神経細胞やグリアで産生されるアルギニンなどの尿素サイクル代謝物が、ARG2レベルが高いアルツハイマー病内皮細胞に取り込まれ、OTCが独占的に存在してそこで尿素サイクルを終了させている可能性がある。内皮細胞のOTC活性から産生されるシトルリンもまた、尿素サイクルを終えるために神経細胞やグリアに輸出される可能性がある。しかし、それはまた、アルツハイマー病脳で見つかったより高い尿素レベルは厳密に完全な尿素サイクル機能とは独立したARG2レベルの増加に起因している可能性がある。 アルツハイマー病脳で増加した尿素レベルは、何がARG2(およびOTC)の発現の増加につながる可能性があるかとしての疑問を提起する。尿素サイクルの主な機能は、体内から除去する前に、アミノ酸異化および他のソースから生成された窒素性廃棄物をより毒性の低い形に処理することである。したがって、異常な窒素代謝がアルツハイマー病の病態に役割を果たす可能性があるという仮説が立てられている[121]。1993年にSeilerによって提案されたアルツハイマー病の病因に関する初期の仮説の1つはアンモニア仮説であった;これはアンモニアの増加したレベルがアルツハイマー病の脳に蓄積して毒性を持つという仮説である[122]。しかし、アミロイドカスケード仮説はその前年に提案されており[123]、アンモニア仮説は十分に調査されなかった[121]。アルツハイマー病のアンモニア仮説は、次のような観察のために生成された:アルツハイマー病患者からの血漿中に測定されたアンモニアレベルの増加[124,125]、アンモニアをスカベンジするアルツハイマー病アストロサイトにおけるグルタミン合成酵素活性の低下[96,126]、アルツハイマー病脳におけるアデノシンデアミナーゼ活性の増加[127]、およびアルツハイマー病脳におけるモノアミン酸化酵素活性の増加[128,129](後者の2つの酵素はアンモニアを産生する)。アンモニアはまた、SH-SY5Y細胞[130]およびアストロサイト[131]において活性酸素種レベルを増加させ、ラットにおけるRNA酸化につながることが判明したため、脳の酸化的損傷の原因としても暗示されている[132]。 さらに、ラットおよびマウスモデルでは、ミトコンドリア活性がアンモニアによって障害されている。げっ歯類の脳におけるアンモニア毒性は、状態IIIの呼吸 [133] とチトクロームc酸化酵素(複合体IV)活性の低下 [134] 、および単離されたシナプスのミトコンドリアにおける他のいくつかの酵素の活性低下をもたらした [135]。ミトコンドリア機能の障害はしばしば酸化的損傷の増加と関連している。これは、アンモニアの存在下での活性酸素種の増加を一部説明することができる。アンモニア産生の増加は、毒性のあるアンモニアを尿素に代謝するための尿素サイクル機能を必要とするか、あるいはグルタミン合成酵素によって触媒されるグルタミン酸とアンモニアの反応の増加と、その後の脳からのグルタミンの輸出を必要とするだろう。アルツハイマー病の被験者とマウスモデルにおける尿素サイクルとアミノ酸代謝の研究からの証拠は、アルツハイマー病の脳におけるアンモニアの生産と解毒の制御のさらなる調査を正当化する。 7. アルツハイマー病治療としての代謝物サプリメントの検討 食事中の特定のアミノ酸や他の代謝物のレベルを増減させることは、老化と長寿のマーカーを改善するためのいくつかの有望な方法であることが示されている[41];したがって、年齢がアルツハイマー病の主要な危険因子であるため、栄養補給や制限はアルツハイマー病患者の神経機能を改善する可能性がある。しかし、効果的な治療法が策定されるまでには、克服すべきいくつかのハードルがある。例えば、最適な処方を選択するためには、腸管輸送、バイオアベイラビリティ、肝代謝と排泄、血液脳関門輸送に関する研究が必要である。この情報の多くは、いくつかの一般的に研究されたアミノ酸のために存在しているが、それの多くは、アミノ酸の大部分のために欠落している。既知のものから、それは肝代謝が神経変性の治療に使用するためのアミノ酸の多くのサプリメントのために克服するために大きな課題を提示することが表示されるが、腸管輸送はまた、高齢者で制限になる可能性がある[106]。アミノ酸のいくつかはまた、限られた血液脳関門透過性を持っている。我々は、これらの多くの課題を考慮に入れて、以下に1つの有望な戦略を提示する。 前述のように、アミノ酸の腸内取り込みは65歳を過ぎると低下する。個々のアミノ酸およびジペプチドのバイオアベイラビリティは、個々のモノマーが腸内でさらに酵素による加水分解を必要とせずに迅速に吸収されるため、ポリペプチドとして消費されるアミノ酸のバイオアベイラビリティよりもわずかに優れていることが示されている。したがって、個々のアミノ酸または個々のアミノ酸の組み合わせによる栄養補給は、この年齢層の健康を促進する高タンパク食に加えて、高齢者にも恩恵をもたらす可能性が高いであろう[106]。個々のアミノ酸の使用はまた、特定のシグナル伝達経路を刺激することができるという付加的な利点を有する。高齢者ではアミノ酸の腸内吸収が低下しているため、アミノ酸エチルエステルやN-アセチルアミノ酸などの疎水性、より膜透過性の高いアミノ酸の形態を補うことで特に恩恵を受けることができる。これらのアミノ酸誘導体は、腸上皮や血液脳関門の毛細血管内皮など、特定の膜トランスポーターの活性が制限されている膜二重層を横切って拡散する確率が高くなる。これらのより疎水性のアミノ酸誘導体は、遊離アミノ酸を放出するために、細胞内または細胞外でエステラーゼおよび他の加水分解酵素によって切断される。この加水分解は、最初のパスの肝代謝中に大規模に発生する可能性があるので、この戦略は、多くのアミノ酸のための血液脳関門透過性を高めるための限界的な使用の可能性がある。 食事性アスパラギン酸、グルタミン酸、およびグルタミンは、腸細胞の燃料の主要な供給源として酸化される[136]。さらに、グルタミン酸およびアスパラギン酸は、脳内に高濃度で存在するにもかかわらず、血液脳関門を介した輸送が非常に悪い [137]。血液脳関門を介した輸送が悪い他のアミノ酸には、グリシン、アラニン、プロリン、およびGABAが含まれる。中鎖および大側鎖、非極性アミノ酸は、芳香族アミノ酸、BCAAs、メチオニン、ヒスチジン、およびスレオニンを含む脳内への血液脳関門によって比較的よく輸送される[138]。グルタミンおよびアスパラギンもまた、同じ経路で輸送される可能性が高い。これらのアミノ酸はすべて、L1輸送経路を介して輸送を競う。y+システムと呼ばれる別のアミノ酸トランスポーターは、血液脳関門を介してセリンなどのいくつかの中性アミノ酸と同様に、アルギニン、リジン、オルニチンなどの基本的なアミノ酸を輸送する[137]。 アルツハイマー病患者のための1つの潜在的な治療戦略は、BCAAs、芳香族アミノ酸(フェニルアラニン,チロシン,トリプトファン)、グルタミン、ヒスチジン、およびスレオニンの高レベルで低タンパク質の食事を補充することである。L1アミノ酸輸送系のための競争を介して、この治療法は、おそらくメチオニン制限の既知の代謝および神経保護の利点をもたらす、脳へのメチオニンの輸送を制限することができる[30, 44]。しかし、メチオニンはまた、この戦略の有効性を妨げる可能性があるy+系を介して限られた範囲で脳内に輸送される。第二の可能性のある治療法は、前述の補充戦略からメチオニンの代わりにロイシンおよび/またはイソロイシンを省略することである。これら2つのアミノ酸は、y+系によって輸送されない[137]。脳内のロイシンまたはイソロイシンの欠乏は、アミノ酸の不均衡、GCN2キナーゼの活性化、およびおそらくはタンパク質の翻訳速度を遅くするためのmTORキナーゼの阻害につながる可能性があり、それはタウタンパク質の高リン酸化凝集体から形成された神経原線維のもつれのレベルを減少させるのに有益であるかもしれない。これらのアミノ酸補充療法は、D-β-ヒドロキシ酪酸(ケトン体)クエン酸サイクル中間体、ピルビン酸、および/または乳酸などの他の代謝燃料との補充と組み合わせることができ、これは、燃料としてのアミノ酸の使用上のADニューロンの依存性を減少させるであろう。これらの代替代謝燃料の高レベルの消費は、ニューロンのアミノ酸レベルを部分的に回復させることができるかもしれない。 8. まとめと結論 食事中のアミノ酸は、生化学的経路の無数のによって代謝されることができる体に大量の炭素と窒素を提供する。アミノ酸は、神経細胞のシグナル伝達、エネルギー生産、および窒素廃棄物の生産と除去に役割を持っている。これらのプロセスは、正常な生理学にとって重要なので、疾患状態がその機能の主要な変化に起因することは驚くべきことではないが、この代謝の比較的マイナーな摂動が神経変性に寄与するかどうかについては、さらなる研究が必要である。アルツハイマー病患者からの脳と血清は、疾患の症状のいくつかの基礎を提供するアミノ酸レベルと代謝における多くの変化を示している。これらの個々の変化は、それぞれが病気の中で異なる役割を果たす可能性があり、アルツハイマー病の病理学の根底にある複雑さを強調している。尿素サイクル酵素の発現の変化と一緒にアルツハイマー病患者の脳内の尿素の増加は、尿素サイクル活性がアルツハイマー病脳内皮細胞で誘導される可能性があることを示唆している。アルツハイマー病を代謝に関わる大きな要素を持つ疾患として捉えることは、アルツハイマー病研究分野における創薬のための新たなターゲットの可能性についての貴重な知見を提供する。アルツハイマー病で起こるアミノ酸代謝の変化のいくつかの要約を図2に示する。 図2   アルツハイマー病脳におけるアミノ酸代謝に影響を与える変化を選択してほしい。(a) アルツハイマー病脳で発生しているいくつかの病態プロセス。太い矢印は、キヌレニン経路におけるトリプトファン代謝が、アルツハイマー病におけるセロトニン経路に比べて相対的に増加し、観察されたより低いトリプトファンレベルに寄与している可能性があることを示している。(b) アルツハイマー病の脳が、グルコースの異化作用の低下とアミノ酸の異化作用およびアンモニアレベルの増加に直面したときに恒常性を維持しようとするメカニズムを選択する。 代謝物レベルの測定は、非常にダイナミックなプロセスのスナップショットを提供する。この情報は非常に有用であるが、それだけでは アルツハイマー病 に関連する病理学的変化を理解するには十分ではない。酵素活性を測定するさらなる研究は、アルツハイマー病におけるアミノ酸代謝の動態に関する補完的な情報を提供する可能性がある。さらに、OTC(オルニチントランスカルバモイルラーゼ)とARG2(トコンドリアアルギナーゼII)を過剰発現させてADマウスモデルの脳内皮細胞の尿素サイクルを活性化させる研究は、脳内皮の尿素サイクル活性が脳生理学や認知機能に及ぼす影響を明らかにするのに役立つであろう。代謝の観点からアルツハイマー病を研究することは、病気の進行を遅らせたり、病気によって引き起こされる苦痛の一部を軽減する栄養補助療法につながる可能性がある。...

アルツハイマー病とNQO1:関連性はあるのか?
Alzheimer’s Disease and NQO1: Is there a Link?

...実際、CoQ10の吸収に固有の限界があり、血液脳関門輸送や標的部位へのアクセスが不確実であること、適切にコントロールされた臨床試験が行われていないことから、現時点ではこのアプローチは疑問視されている[37, 38]。 CoQ10と構造的に類似しているもう一つのキノンはイデベノンであり、CoQ10と比較して高い水溶性と優れた経口バイオアベイラビリティーを有する[39]。この薬剤は、アルツハイマー病患者を対象とした複数の臨床試験で試験された。 6つの臨床試験のうち、5つの試験は、1つの研究はアルツハイマー病患者で保護効果を示すことができなかったが、アルツハイマー病におけるイデベノンの有益な効果を示した。成功した試験にもかかわらず、規制当局は、アルツハイマー病におけるイデベノンの治療的使用を支持するには不十分なデータであると判断した[40-44]。イデベノンが単にCoQ10のような抗酸化物質なのか、それとも全く異なる機能を持つ医薬品なのか、文献ではまだいくつかの論争があることに注意しなければならない[39]。 * * ミトコンドリア電子輸送鎖(ETC)が細胞内の活性酸素の大部分(80-90%)を発生させていることに注意することが重要である。 同時に、これらの小器官の機能は酸化ストレスの影響を非常に受けやすい[45]。ミトコンドリアの機能は加齢とともに低下するという良い証拠がある[46]。したがって、ミトコンドリア機能不全は、驚くことではないが、アルツハイマー病を含む多くの加齢に関連した神経再生疾患に関与している[8, 47]。 脳グルコース代謝の変化は、アルツハイマー病患者の海馬および皮質ニューロンで検出されている[48-50]。脳内グルコース代謝の変化の2つの側面は、脳のインスリン応答性の障害の結果としての異常なグルコース輸送と、ミトコンドリアの機能不全の結果としての細胞内グルコース代謝の変化に関連していると提案されている[49, 50]。 この考えと一致して、2型糖尿病患者は健康な人と比較してアルツハイマー病発症のリスクが高いことを示している[51]。実際、インスリンシグナル伝達は、思考や記憶を含む様々な脳機能に影響を与えることがますます認識されている;アルツハイマー病でも障害されている機能[51]。 アルツハイマー病におけるミトコンドリア機能不全は、アルツハイマー病患者の脳内のチトクロームCオキシダーゼなどのミトコンドリア酸化的ホスホリゼーション(OXPHOS)の主要な酵素の活性低下によって明らかになっている[52]。さらに、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼを含むクレブのサイクル酵素の障害がアルツハイマー病の脳組織で報告されている[53]。 同様に、トランスジェニックADマウスでは、過剰な活性酸素産生、ミトコンドリア抗酸化活性の低下、ミトコンドリア膜電位の低下、アポトーシスが報告されており、神経変性に寄与していると考えられている[54, 55]。 さらに、アルツハイマー病におけるミトコンドリア機能不全の最も直接的な証拠は、アルツハイマー病脳におけるミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の存在である[33]。健常者と比較してアルツハイマー病患者の脳組織は、mtDNAのコントロール領域(CR)内での突然変異の割合の顕著な増加を示している[56]。 アルツハイマー病患者の脳の65%がCR変異T414Gに陽性であったのに対し、この変異は健常者の脳には見られなかった。実際、T414C、T4774,およびT477C、T146C、T195Cを含むアルツハイマー病で報告されている他のCR変異を含むいくつかのCR変異はアルツハイマー病に特異的である[56]。これらの変異は、mtDNAのL鎖転写(ND6)および/またはH鎖複製領域に位置している。したがって、これらの変異は、再誘導されたmtDNAコピー数に直結している[56]。 しかしながら、アルツハイマー病患者で観察されるこれらのヘテロプラスミック変異のいくつかがアルツハイマー病病理学的に選択的であるか、あるいは一般集団においてもホモプラスミックな状態で発生するかどうかについては、いくつかの論争がある[57]。 他のmtDNA変異には、アルツハイマー病患者の5.2%に見られるヌクレオチド4336に位置するtRNAGln遺伝子変異や、遅発性アルツハイマー病患者の2%に見られるヌクレオチド3397に位置するND1遺伝子変異が含まれている[58, 59]。共通の4977 mtDNA欠失の定量化は、アルツハイマー病患者の大脳皮質におけるこの突然変異のレベルが対照脳と比較して平均15倍高いことを示した[58]。 興味深いことに、アミロイドβ自体がミトコンドリアの機能を変化させることが実証されている[20]。アミロイドβは、アルツハイマー病患者、トランスジェニックADマウス、変異ヒトアミロイドβPPを発現する神経芽腫細胞の脳ミトコンドリアで検出された[60, 61]。 このミトコンドリアアミロイドβは、ミトコンドリア代謝の障害、ミトコンドリアレスピラトリー鎖の酵素活性の低下、ミトコンドリアダイナミクスの異常、mtDNA変異の存在と関連していた[61-63]。この直接的な効果は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、アミロイドβのレベルが過酸化水素のレベルと直接相関しているという観察によって明らかにされている[60]。 逆に、ミトコンドリア媒介の活性酸素はまた、試験管内試験および生体内試験でアミロイドβの産生を増加させる可能性がある[64]。ミトコンドリア複合体IおよびIIIのインヒビターは、ミトコンドリア機能不全および活性酸素産生を誘導する一方で、アミロイドβ産生を増強する。 同時に、抗酸化物質はミトコンドリア機能不全を改善し、ROS産生はアミロイドβ産生を減少させることができる[64]。さらに、ミトコンドリア複合体I欠損マウスまたは複合体I阻害剤で処置されたADマウスは、アミロイドβ産生の増加を示し、これは、ミトコンドリア由来の活性酸素がアミロイドβ産生を誘発し、その後のアルツハイマー病のパトコジェネシスを誘発することができるという見解を支持するものである[64]。 この一連の事象と一致するように、ミトコンドリアの呼吸障害と酸化的損傷の増加がアミロイドβプラークの出現前に起こることが報告されており、これはミトコンドリアの障害が病気の進行の初期に起こり、アルツハイマー病の重要な病理学的因子である可能性が高いことを強く示唆している[48, 60]。 * *...

アルツハイマー病におけるタウ:アルツハイマー病におけるタウの病理学的変化と魅力的な治療標的

Tau in Alzheimer’s Disease: Pathological Alterations and an Attractive Therapeutic Target pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33428128/ 2021年1月11日 概要 アルツハイマー病は加齢に伴う神経変性疾患であり、主に以下の2つの特徴がある。 特徴:アミロイドβ(Aβ)からなる細胞外アミロイド斑と、異常にリン酸化亢進したタウからなる細胞内神経原線維のもつれ(NFT)。NFTsの数はアルツハイマー病患者の認知症の重症度と正の相関がある。しかし、アルツハイマー病の治療や予防に有効な治療法はまだない。 アルツハイマー病の病態をより深く理解することで、過去数十年の間に特定の治療法を生み出すための新たな戦略が明らかになってきた。いくつかの研究では、脳内でのタウ病理のプリオン様の播種と拡散が、アルツハイマー病の主要なドライバーである可能性が示唆されている。 タウタンパク質は、様々な神経変性疾患における病理学的な役割が大きいことから、治療的介入の開発のための有望なターゲット候補と考えられている。タウの高リン酸化異常は、神経変性疾患の原因となることが知られている。 本稿では,アルツハイマー病におけるタウ蛋白質の病理学的メカニズムに関する最近の研究成果を紹介するとともに,タウを用いた治療戦略について簡単に述べる。 キーワード アルツハイマー病、タウタンパク質、高リン酸化、タウ病理の伝播 アルツハイマー病は、段階的な記憶喪失と認知機能障害によってマークされた年齢に関連付けられている認知症である。主に高齢者が罹患し、患者の脳組織が退化していく。現在、世界で約5,000万人が認知症を経験していると推定されており、2050年には1億5,200万人以上になる可能性がある。アルツハイマー病は米国では死因の第6位であり、中国では65歳以上の認知症有病率は5.14%となっている。 細胞外アミロイド斑と細胞内神経原線維絡み(NFTs)は、アルツハイマー病の2つの特徴的な病理学的特徴である。NFTsは、高リン酸化タウのペアらせん状フィラメント(PHF)を含む脳内線維性の集合体である[1]。NFTsの数はアルツハイマー病患者の認知症の重症度と正の相関がある[2, 3] 。タウはアルツハイマー病脳の多くの部位で異常に高リン酸化されている[4, 5]。 高リン酸化されたタウは正常な機能を失い、神経毒性を獲得し、NFTに凝集する[6, 7]。リン酸化に加えて、タウの切り捨てもその凝集を促進する[7]。アルツハイマー病脳では、タウの病理は、脊髄/脊髄下複合体と経耳介領域で始まり、大脳辺縁系に向かって徐々に進行し、時折、大脳辺縁領域と大脳皮質にまで進行する[8, 9]。タウ病理の地理的広がりは、アルツハイマー病の進行と相関しているようである[10, 11]。アルツハイマー病の脳からのタウ凝集体の適用は、注入部位にタウ病理を引き起こし、解剖学的に脳領域を結びつける可能性がある。組換えタウをヘパリンでインキュベートすると、アルツハイマー病脳内でのタウ病理伝播に類似したタウ病理が生じることが試験管内試験実験で示されている[12-14]。タウ病理のプリオン様伝播はアルツハイマー病の進化に大きく関与している[15]。...

COVID-19 アルツハイマー病・認知症

...インターフェロン インターフェロン調節因子5(IRF5)は、インフルエンザAウイルス感染後の誇張された免疫応答(サイトカインストーム)を促進する上で重要な役割を果たしており、グルコース感受性上流因子O-GlcNAcトランスフェラーゼによって制御されている[15]。 IRF5活性を介して炎症を増加させる血糖値の上昇の可能性は、2型糖尿病とアルツハイマー病の重複する病理学と一緒に、アルツハイマー病患者におけるSARS-CoV-2感染後の過剰な免疫応答の「パーフェクト・ストーム」を作成する可能性がある(図1)。 2型糖尿病の併存疾患に起因するIRF5活性の増加はまた、アミロイド刺激型I型インターフェロン(IFN)応答と相乗的に作用する可能性がある(後述)。 図1 SARS-CoV-2とアルツハイマー病との間の潜在的な相互作用。 2型糖尿病(2型糖尿病)はアルツハイマー病の素因として作用する。2型糖尿病に起因する血糖値の上昇は、インターフェロン調節因子5(IRF5)の活性の増加を介して、アルツハイマー病およびCOVID-19の両方の病理を悪化させるか、または2つの併存疾患を悪化させる可能性がある。 I型インターフェロン(IFN)は、ウイルス感染後の炎症を媒介し、アミロイド線維を含む核酸に反応して、最終的にはシナプスの喪失に至る。アミロイド線維はウイルス粒子を巻き込み、IFN応答のさらなる増強につながる。 実線の矢印は証明されたメカニズムを示し、点線の矢印は理論的なメカニズムを示す。SARS-CoV-2とアルツハイマー病との間の潜在的な相互作用。 インターフェロンとアミロイド IFNは、ウイルス感染に対する宿主応答を媒介する上で重要な役割を果たすサイトカインのグループである[16]。Royらは最近、アルツハイマー病病理を媒介するIFNの役割を実証した。 複数の異なるアルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスから得られた海馬組織はすべて、IFNによって誘導されることが知られている遺伝子の発現が増加していることが示された。さらに、アミロイド線維を含む核酸は、試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)の両方でIFN応答に関与することが知られている遺伝子の発現を刺激することが示された。 「ミクログリア神経変性表現型」として知られるミクログリアのサブセットは、アミロイドプラークを含む核酸と関連し、IFN経路に関連する遺伝子の発現の増加を示した。IFNはミクログリアを直接活性化し、プロ炎症反応を刺激することが判明した。 さらに、IFNは補体カスケード活性化を刺激し、シナプスの消去を促進することがわかった。最後に、インターフェロン刺激遺伝子はまた、アルツハイマー病患者の脳でアップレギュレートされ、Braakスコアの増加と相関していることが判明した[17]。 インターフェロン応答を誘導するために発見されたアミロイドフィブリルには核酸(DNAとRNA)が含まれていたため、Royらの知見は特に興味深いものである。以前、Eimerらは、単純ヘルペスウイルス1(二本鎖DNAウイルス)に感染した5XFADマウスがアミロイド線維化の促進を示すことを示した。 さらに、アミロイドは中枢神経系の自然免疫システムの一部であることが示唆されたプロセスでウイルス粒子を巻き込むことが判明した[18]。 Readheadらは、アルツハイマー病患者の死後脳のいくつかの領域でヒトヘルペスウイルス6とヒトヘルペスウイルス7のレベルが増加していることを発見した[19]。このように、アミロイドβは感染に対する宿主応答の一部として作用しているように思われる。 考えられるのは、アミロイドフィブリルが微生物病原体を巻き込み、その後、ミクログリアの活性化とIFN応答を誘導するということである(図1)。それは、アルツハイマー病の病理学は、主に微生物感染によって駆動されるか、またはこの免疫応答がうまくいかなかったの問題であるかどうかについては、現在のところ明らかにされてわない。これらの考えは、COVID-19の生存者における神経学的損傷の観点から何を期待するかについて興味深い光を与えている。 SARS-CoV-2の脳への侵入はすでに報告されている。COVID-19患者の43.2%が無症状であるという事実を考慮すると、これは興味深い。知らず知らずのうちに、ウイルスの脳内への無症候性侵入によって神経変性の素因となっている集団が存在している可能性がある。 さらに、診断されていないアルツハイマー病を持つ無症状の患者は、感染による全身性の炎症が原因で症状が加速する可能性がある。SARS-CoV-2とその脳への影響の持続的な影響はまだ知られていないが、神経変性のためのプライミング因子としてのその可能性は、アルツハイマー病研究の分野にとって非常に重要であるかもしれない。 アルツハイマー病におけるIFN応答とCOVID19が相乗効果を発揮して病態を悪化させる可能性についてはまだ検討されていないが、IFN応答はCOVID-19の脳への即時効果においても役割を果たしている可能性がある。 SARS-CoV-2感染に起因する急性神経学的合併症には、髄膜炎および急性壊死性脳症のほか、味覚および嗅覚障害が含まれる[20、22、23]。IFNは以前、ウイルス性脳炎や遺伝性脳症であるアイカルディ-グーティエール症候群と関連していた [24, 25]。 アルツハイマー病およびCOVID-19(または両者の併存症)の両方におけるIFN応答の抑制は、過剰な免疫応答を制御するための有利な戦略であるかもしれない。 アルツハイマー病症治療薬 さらに、アルツハイマー病治療薬がSARS-CoV-2感染症とどのように相互作用するかを推測することは興味深い。 現在、承認されている治療薬であるドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンはすべて、アセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することによってアセチルコリンレベルを上昇させることによって作用する[26]。...

ヘリコバクター・ピロリのアルツハイマー病への影響 これまでに分かっていること

...人口10万人当たりの死亡者数は4人で、1999年の人口10万人当たりの死亡者数16.5人と比較して54.5%増加しており、在宅で死亡したアルツハイマー病死亡者の割合は1999年の13.9%から 2014年には24.9%に増加している40。 40 アルツハイマー病の上昇傾向の可能性が高いこと、あるいは少なくとも有意な減少ではないことは、多くの出版物によって支持されている41-45;Matthewsら45は、同一の診断方法が維持されている研究のみが、集団における認知症の発生率が本当に変化しているかどうかの指標を提供できると報告している。 アルツハイマー病の発生率と有病率の両方が世界的に増加しているにもかかわらず、アルツハイマー病は思考力の低下、記憶力の低下、そして最終的には死を特徴とする壊滅的な障害である46 。アルツハイマー病に関連した危険因子、病因、神経病理学的プロセスの著しい不均一性は、疾患の進行を遅らせるための新しい治療戦略の開発を特に重要にしている。 具体的には、古典的には神経変性疾患の一つとして挙げられているが、33,36,48-53は心血管疾患(心血管疾患)と同じ危険因子を多く共有していることから、現在では血管系の病原性要素も存在すると考えられている54 。同様に、アポリポ蛋白E(APOE)遺伝子のε4対立遺伝子は、アルツハイマー病と心血管疾患の両方の危険因子である。 アルツハイマー病の経過は進行性で不可逆的であり、神経再生症候群として、アルツハイマー病は認知症状、機能症状、精神症状の3つのコアディメンションからなる多次元的な進行を特徴としている。 | 図1 提案されている3つの理論の概略図 原文参照 BBB、血液脳関門、中枢神経系、中枢神経系、Hp、ヘリコバクター・ピロリ、GIT、消化管 疾患は、海馬に依存した空間記憶などの認知機能の障害、知覚(無感覚運動実行(無気力言語、パーソナリティや神経精神の変化などの実行機能の障害によって特徴づけられ、それによって残存するQOLを大幅に低下させる56。推定生存期間の中央値は、推定アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症の患者の生存期間中央値は、それぞれ3.1年、3.5年、3.3年である57 。 アルツハイマー病の発症は非常に複雑であるが、タンパク質毒性、ミトコンドリア機能不全、フリーラジカル酸化ストレスなどの細胞や分子のメカニズムが示唆されている60,61 。さらに、アルツハイマー病の発症におけるアミロイドの重要性は確立されている。アミロイド/オリゴマーは認知症の本質的な原因ではあるが、認知症の原因としては不十分であり、認知症を発症させるためには、アルツハイマー病に関連することが知られている補因子の添加が必要であることを示唆する証拠が得られている。これらの補因子には、前述のミトコンドリア機能障害や酸化的損傷とは別に、Wntシグナル伝達系、アンフォールドタンパク応答、ユビキチン-プロテアソーム系、Notchシグナル伝達系、タウやカルシウムイオン損傷などの多くの細胞内プロセスが含まれている62。さらに、腸内細菌叢の変化は、様々な腸管障害とは別に、アルツハイマー病を含む中枢神経系(中枢神経系)障害に影響を与えている;無菌動物や病原性微生物感染症、抗生物質、プロバイオティクス、または糞便微生物叢移植に曝露された動物での研究は、宿主の認知またはアルツハイマー病関連の病態における腸内細菌叢の役割を示唆している。腸内細菌叢の不均衡は、アルツハイマー病を含むメタボリックシンドローム(MetS)関連疾患の発症に関連した炎症を誘発する可能性があり、腸内細菌は大量のアミロイドやリポ多糖類を分泌することができ、それはシグナル伝達経路の調節やアルツハイマー病発症に関連した炎症性サイトカインの産生に寄与する可能性がある。 63 この点、サイトカインやケモカイン(ケモタクチックサイトカイン)のような炎症性メディエーターは、アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質の発現レベルやアミロイド生成処理および/またはアミロイドβ凝集に影響を与えることで、アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質に影響を与える可能性がある。同様に、サイトカインやケモカインはキナーゼの活性に影響を与え、異常なタウリン酸化を引き起こす可能性がある。 重要なことは、神経変性の進行における重要なイベントは、アミロイドβの調節障害であると考えられていることである。しかし、アミロイド沈着は、神経炎症やフィブリル性のもつれとは異なり、認知機能の低下とは関係がない。しかし、アミロイド沈着は、神経炎症や線維性タングルとは異なり、認知機能の低下には関係していない。より具体的には、ミクログリア細胞がアミロイドβの分解に関与している。アミロイドβの分解は、ミクログリア機能の代償的なアップレギュレーションをもたらし、炎症性カスケードと、腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターロイキン(IL)-1β、IL-6,IL-8,マクロファージ炎症性タンパク質-1a、単球化学吸引性タンパク質-1,一酸化窒素(NO)、活性酸素種(ROS)などの多幸性サイトカインの放出をもたらする。この活性化の終着点は、一方では神経毒作用であり、他方では他の遺伝的または環境的要素と相乗的に免疫系の調節障害を引き起こし、自己免疫につながる可能性がある。 より最近のデータは、これらのプロイン炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、IL-6)のレベルの増加が、アルツハイマー病患者の脳内でのアミロイドβの貪食を停止させる可能性があることを示している。そのため、ミクログリアからのプラークの効果的な除去を阻害し、アストログリア症や神経細胞死を促進する可能性がある。 また、核内因子κB(NFκB)は、ミクログリアの活性化を含む細胞性免疫応答の主要な制御因子であることが確認されている74 。77,78 反応性アストロサイトにおける NFκB の活性化は、多くの標的遺伝子の発現変化を誘導し、形態学的な影響と細胞機能の変化をもたらする。NFκB 活性化によるアストロサイトの生理機能の低下は、ミトコンドリアの酸化代謝の亢進と関連しており、ニューロンへのピルビン酸基質の供給を制限している。この点、アストロサイトにおける NFκB の活性化を阻害することで、アルツハイマー病...

アルツハイマー病におけるサーチュイン SIRT2関連遺伝子型と薬理遺伝学への示唆

...8.2.25. フィチン酸 フィチン酸(イノシトールヘキサキスリン酸)は、食物穀物に含まれるフィトケミカルであり、哺乳類細胞における重要なシグナル伝達分子である。フィチン酸は、増加した細胞内カルシウム、過酸化水素、スーパーオキシド、およびアミロイドβオリゴマーのレベルを減衰させることにより、アミロイド前駆体タンパク質-C末端断片誘発性細胞毒性に対する保護を提供し、適度にオートファジータンパク質の発現をアップレギュレートする。フィチン酸はチトクロム酸化酵素の脳内レベルを上昇させ、脂質過酸化を減少させる。Tg2576マウスでは、フィチン酸は、アミロイドβPPトラフィッキング関連タンパク質AP180,オートファジー関連タンパク質(beclin-1,LC3B)サーチュイン1,リン酸化AMP活性化プロテインキナーゼ(PAMPK)とAMPKの比率、可溶性アミロイドβ1-40,および不溶性アミロイドβ1-42の発現に中等度の効果を発揮する[193]。 8.2.26. ガンマ・セクレターゼ阻害剤 ガンマ-セクレターゼは、APPの異常なタンパク質分解開裂とアルツハイマー病の病因に関与する神経毒性のアミロイドβペプチドの生産のために責任がある膜内切断プロテアーゼである[2]。ほとんどのガンマセクレターゼ阻害剤は、毒性および/または有効性がないため、アルツハイマー病では失敗している。2-ヒドロキシナフチル誘導体は、ガンマセクレターゼ阻害活性を有するサーチュイン2のNAD+アナログ阻害剤のサブクラスである。2-ヒドロキシ-1-ナフタルアルデヒドは、ガンマセクレターゼ阻害のための最小のファーマコフォアである。ガンマ分泌酵素サブユニットプレセニリン-1 C 末端フラグメント(PS1-CTF)SIRT2,およびヤヌスキナーゼ3(JAK3)が共有するGXGシグネチャーヌクレオチド結合部位(NBS)は、阻害の標的タンパク質決定因子である[194]。 8.2.27. ドネペジル ドネペジルは、アルツハイマー病治療のために世界的に最も多く処方されている薬剤である[195]。抗コリンエステラーゼ活性に加えて、ドネペジルはSIRT1活性を増加させ、活性酸素の発生を抑制する[196]。 8.2.28. サーチュイン阻害剤 ユーロシェバリエリン(Neosartorya pseudofischeri)。Neosartorya pseudofischeri 真菌由来の真菌代謝物ユーロチェバリエリンは、サーチュイン3の活性に影響を与えることなく、サーチュイン1および2の活性を阻害する。このセスキテルペンアルカロイドは、様々な癌細胞モデルにおいてヒストンH4およびα-チューブリンアセチル化を誘導し、強力なサイトスタティック効果を示している[197]。 12-[18F]フルオロドデカンアミノヘキサノアニリド(12-[18F]DDAHA)。Bonomiら[198]は、SIRT2によって媒介されるエピジェネティック制御プロセスの非侵襲的PETイメージングのために、SIRT2特異的な基質型放射性物質を開発した。12-[18F]フルオロドデカンアミノヘキサノアニリド(12-[18F]DDAHA)のラジオ合成は、12-ヨードデカン-AHA前駆体の求核的ラジオフッ素化によって達成された。 8-ブロモ-1,2-ジヒドロ-3H-ナフト[1,2-e][1,3]オキサジン-3-チオンのN-アルキル化誘導体。非選択的サーチュイン阻害剤スプリトミシンは、生物学的流体への溶解性が悪い複素環芳香族スクリーニングヒットの非極性誘導体である。改善された水への溶解性を有する新規なSIRT2阻害剤が発見された。8-ブロモ-1,2-ジヒドロ-3H-ナフト[1,2-e][1,3]オキサジン-3-チオンN-アルキル化された8-ブロモ-1,2-ジヒドロ-3H-ナフト[1,2-e][1,3]オキサジン-3-チオンの誘導体は、酵素のアセチル-リジンポケットに結合するためにチオカルバミン酸基に親水性モルホリノ-アルキル鎖を有するため、SIRT2阻害剤として有望な候補となる可能性がある[199]。 2-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)チオ)-N-フェニルアセトアミド誘導体。2-((4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)チオ)-N-フェニルアセトアミド誘導体は、新規なSIRT2阻害剤である。これらの化合物は、乳がん細胞の強力な阻害剤であり、用量依存的にα-チューブリンのアセチル化を増加させる[200]。 5-メチルメレイン。サーチュインは、真菌の増殖および二次代謝物の産生に関与している。Shigemotoら[201]は、真菌Aspergillus nidulansが産生するサーチュインA(SirA)のヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害する真菌培養エキス579種をスクリーニングした。アスコミコ属3種、担子菌2種、重複菌3種を含む8つの真菌株がSirA阻害剤を産生することができる。JCM 8837は、SirA阻害活性を有するDidymobotryum rigidum由来のポリケチド5-メチルメレインであり、構造的にはムラリンに関連している。5-メチルメレインは真菌の二次代謝を調節し、真菌由来の新規化合物をスクリーニングするための可能性を秘めている。 9. 結論 サーチュイン(SIRT1-7)は、クロマチンサイレンシング、細胞周期制御、細胞分化、細胞ストレス応答、代謝、老化に影響を及ぼすNAD+依存性タンパク質脱アセチル化酵素/ADPリボシルトランスフェラーゼである。サーチュインは、クロマチン修飾因子およびヒストン脱アセチル化酵素として作用するエピジェネティック・マシーンの関連コンポーネントである[15]。SIRTをコードする遺伝子の変異は、エピジェネティックなメンデル病につながる可能性があり、特定のサーチュインのSNPは、いくつかの病状と関連している。いくつかのサーチュイン、特にSIRT 1,2,3および6は、アルツハイマー病の発症に関与する可能性がある。APOEε4陰性集団におけるSIRT2-C/T遺伝子型(rs10410544)(50.92%)とアルツハイマー病感受性との間に関連がある。アルツハイマー病におけるSIRT2遺伝子型の頻度は以下の通りである。SIRT2-C/C、34.72%、SIRT2-C/T、50.92%、SIRT2-T/T 14.36%である(図1)。SIRT2とAPOEの間には相互作用があり、この相互作用は病原性と治療的な結果をもたらす可能性がある。SIRT2とAPOEの変異体をビギニークラスターに統合すると、18個のハプロタイプが得られた。アルツハイマー病における5つの最も頻度の高いビジェニック遺伝子型は、33CT(27.81%)33CC(21.36%)34CT(15.29%)34CC(9.76%)および33TT(7.18%)である(図3)。SIRT2-T/T>SIRT2-C/T>SIRT2-C/Cキャリアにおいて、APOE-3/4およびAPOE-4/4キャリアの蓄積があり;そしてSIRT2-T/TおよびSIRT2-C/T遺伝子型は、APOE-4/4キャリアに蓄積する傾向がある(図4および図5)。SIRT2バリアントはまた、生化学的、血液学的、代謝学的、および心血管表現型に影響を与え、アルツハイマー病におけるファーマコエピジェネティックな転帰に適度に影響を与える(表2)。アルツハイマー病における多因子治療による治療的介入は、各患者の薬理遺伝学的プロフィールに応じて、治療の最初の3〜9ヶ月間は認知機能の改善という点である程度の利益を示する(図13,図14,図15および図16)。SIRT2-C/Tキャリアは最高の反応を示し、SIRT2-T/Tキャリアは中間の反応を示し、SIRT2-C/Cキャリアは治療に対して最悪の反応を示する(図15)。APOE-SIRT2ビジェニッククラスターでは、33CCキャリアは33TTおよび34CTキャリアよりも優れた応答を示し、24CCおよび44CCキャリアは応答不良である(図16)。SIRT2はまた、CYP2D6と相互作用し、この相互作用は、従来の治療に対する薬理遺伝学的応答の調節に寄与する。アルツハイマー病におけるCYP2D6ジェノフェノタイプの頻度は以下の通りである。広範囲代謝型(EM)59.46%、中間代謝型(IM)20.06%、代謝不良型(PM)5.36%、超高速代謝型(UM)6.12%となっている(図17)。CYP2D6-EMは最も反応が良く、PMは最も反応が悪く、UMはIMよりも反応が良い傾向にある(図20)。CYP2D6-PMとUMではAPOE-3/4とAPOE-4/4の遺伝子型の蓄積がある(図18)。CYP2D6遺伝子型との関連では、SIRT2-C/T-EMsが最も優れた応答者である(図22)。 本研究で得られた結果から得られた主な結論は、アルツハイマー病発症およびアルツハイマー病関連遺伝子型におけるSIRT2の影響は非常に軽度であるということであるが、SIRT2バリアントと他の遺伝子(すなわち、APOE、CYP2D6)との相互作用は、発症年齢、臨床経過、認知機能低下率、および薬理学的エピジェネティックな転帰に影響を与え、関連している可能性があるということである。この文脈では、アルツハイマー病発症におけるサーチュインの直接的または間接的な役割が確認され、その神経保護効果が明確に示されれば、将来的にはサーチュインモジュレーターがアルツハイマー病治療の候補になる可能性があると考えられる。...

アルツハイマー病のマルチターゲット治療戦略 新たな標的の組み合わせに関するレビュー

...すでに議論したように、コリンエステラーゼ阻害活性とMAO阻害活性の組み合わせは、パーキンソン病やアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療に魅力的なアプローチとなるかもしれない。同様に、MAO阻害剤とヒスタミン受容体H3Rアンタゴニストの組み合わせは、興味深いMTDLの開発への道を開くかもしれない[133]。この程度までに、3-ピペリジノプロピルオキシ部位とラサギリン(MAO阻害剤)の組み合わせから生じる2つの化合物がStarkらによって提案されている(57,図17)が、唯一の構造的な違いはアミノインダン骨格上のアンカーポイントによって表される。2つの類似体はH3Rに対して低いナノモルの親和性を示し、5-linkedのものだけがナノモルの範囲でMAO-Bに対して阻害活性を有しており、このように線状構造と分岐構造への選好性を示している。また、この化合物は、H1RおよびH4R、ドーパミンD2およびD3受容体サブタイプよりもH3Rを優先していた。さらに、いずれの構造も神経芽細胞腫細胞において低い細胞毒性を示し、薬物様の特性を有する最適な候補であった。化合物の不斉性や2つのエナンチオマーの分離の可能性についても、それ以上の評価は行われていない。しかし、これらの類縁体は、神経変性疾患治療に有用な MTDL の設計のためのリード構造となる可能性がある。 アルツハイマー病 誘導プロセスを標的とした薬剤の探索において、Ca2+ VGC に作用し、ホスファターゼ 2A (PP2A) の阻害を防止する新しいクラスの化合物が報告されている (58, 図 17) [134]。すでに観察されているように、変化したVGCの開口部に起因するCa2+過負荷は、いくつかの神経変性疾患で一般的である[70]が、この酵素がpTAUのリン酸化に役割を果たしているため、PP2Aのダウンレギュレーションもまた、アルツハイマー病の進行にリンクされている[135]。Gonzalesらは、神経変性疾患の潜在的な治療薬としてすでに評価されている天然アルカロイドグラミンの構造に触発されて[136]、インドールコアを使用してPP2A阻害およびCa2+過負荷を防止することができる新しい一連のN-ベンジル置換化合物を作成するために使用した。これらの類似体を高K+濃度にさらされたSH-SY5Y細胞にプレインキュベートすると、細胞内Ca2+の増加が抑制され、細胞の脱分極およびVGC開通に対する遮断効果が証明され、1.8から4.8μMの範囲のIC50値を示した。また、ラット大脳皮質胚性ニューロンのNMDA受容体に対しても軽度の拮抗効果が報告されているが、これはPP2Aとの間接的な相互作用に起因するものと考えられる。実際、PP2AはNMDA受容体と安定な複合体を形成し[137]、受容体の脱リン酸化と脱感作を引き起こし、Ca2+の流入を低下させる。この仮説を実証するために、オカダ酸(既知のPP2A阻害剤)で処理したSH-SY5Y細胞におけるPP2A活性を、PP2A機能不全を研究し、酵素活性の回復に対する新規化合物の効果を評価するための一般的なADモデルとして評価した。PP2A活性の低下は、ほとんどの化合物を0.1μMの濃度で事前および同時投与することで防止され、PP2A活性化薬として作用することが確認された。一方、オカダイン酸は細胞生存率に有害な影響を与え、これらの薬剤で処理するとSH-SY5Y細胞の生存率が70%まで上昇し、神経保護を誘導するのに必要な濃度の30倍の濃度ではそれ自体は無毒であることが確認された。これらの結果から、この薬理学的組み合わせがアルツハイマー病関連の認知症に対処するための貴重なツールとなり得ることが確認された。 いくつかのキノリン-インドール誘導体を用いた非常に詳細な研究では、アミロイドβ関連の毒性や酸化ストレスに対する神経保護効果の結果として、これらの化合物が成体マウス海馬の細胞増殖を促進する能力があることが指摘されている[138]。調査に値する類似体は1つ以上あると思われるが、最適化された化合物59(図17)は、クリオキノール構造と置換されたインドールフラグメントの組み合わせから生まれた、シリーズの中で最も有望な候補として同定された。ORAC-FL試験により、この化合物はクリオキノールと比較して高い抗酸化効力(ORAC値=5.0)を有し、PAMPAアッセイにより、受動的拡散によるBBBペネトラントである可能性が確認された。アミロイドβ1-42自己誘導性凝集のThTアッセイでは、親化合物および参照化合物よりも高い阻害活性を示し、予備形成されたフィブリルの解離に有意な効果を示した。この誘導体は、Cu2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+をキレートし、Cu2+/化合物複合体を1:2の化学量論で生成することができた。このキレート化ポテンシャルに続いて、金属誘起アミロイドβ凝集に対する効果も評価したところ、Cu2+関連のアミロイドβ凝集とCu2+で促進された予備形成されたフィブリルの解離を実質的な割合で阻害することが示された。化合物は、最大50μMの濃度でPC12細胞株に神経毒性を持っていなかったが、むしろ、おそらくMAPK依存性のメカニズムを介して、細胞数を増加させる能力を明らかにした。また、SH-SY5Y刺激細胞における活性酸素の産生を減少させるという明確な効果もあった。塩酸塩製剤は、肝臓ミクロソームにおいてかなりの代謝安定性を示し(T1/2 = 116分)成体C57BL/6マウス(2000mg/kgまで)では急性毒性も有意な変化も観察されなかった。また、同じ動物モデルでは、塩酸塩をICV注射した後、顆粒下帯の神経幹細胞のリザーバーから、他の海馬領域の神経前駆体から海馬細胞の増殖を誘導する効果があり、マウスの脳の免疫組織化学的分析で確認された。二重トランスジェニック APP/PS1 マウス(アルツハイマー病 のモデル)を使用して、モリス水迷路テストで認知と記憶の強化効果を評価するために、化合物との治療は、記憶障害と認知機能障害の有意な改善を示した。毎日30mg/kgの用量は安全で忍容性が高く、慢性的な経口治療はまた、学習および記憶に対する肯定的な効果と相関して、アミロイドβプラーク沈着の顕著な減少をもたらした。結論として、このアナログは、最適な試験管内試験特性と実証された生体内試験活性を持つMTDLの良い例であり、それはアルツハイマー病治療のためにさらに追求される魅力的なエージェントになる。 2.12. アルツハイマー病における合成ペプチドの役割 MTDLとしての低分子の使用は、アルツハイマー病の新しい治療法の発見に向けた最も一般的なアプローチであるが、アルツハイマー病に対する新規薬剤としての合成ペプチドの役割について少し言葉を費やすことは興味深いかもしれない。アミロイドβオリゴマー、プロトフィブリル、プレフィブリル凝集体は、脳損傷につながる有害な障害において重要な役割を果たしている。ALS、先天性疾患、またはHDなどの他の神経変性疾患は、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集によって特徴づけられる。合成ペプチドは、内因性ペプチドと相互作用したり、タンパク質の凝集を妨害したりすることで、このプロセスを調節する可能性を提供する。過去数十年の間に、ペプチドをベースとした薬剤の使用は、様々な病態を治療するための貴重なツールとして浮上してきており[139-141]、疾患修飾ツールとしてのペプチドの効果に関心が高まってきている。また、ペプチドは神経変性の早期診断や発見のためのプローブや診断ツールとしても機能しうる[142]。ペプチドをベースとした治療の潜在的なターゲットは、認知障害(例えば、インスリンの神経保護効果)またはタンパク質-タンパク質類似の相互作用を介したアミロイドβの形成および凝集の調節である可能性がある。これらのペプチドは、天然または改変されたアミロイドβ誘導体のいずれかであり得、アミロイドβの構造および凝集体に干渉することができ、および/または非天然アミノ酸を有するものであり得、これらはアミロイドβ凝集体を阻害し、軽度の認知障害を減衰させる能力を既に証明している[143]。それにもかかわらず、これらの薬剤は脳内に浸透しなければならないため、BBBを越えて標的に到達する能力を評価しなければならない。興味深いことに、いくつかのオリゴペプチドはすでに認知症の動物モデルで有意な効果を示しており[144]、さらに絞り込んだものが臨床研究に進んでいる[143]。これらのペプチドは完全にMTDLの定義には当てはまらないかもしれないが、合成ペプチドはアルツハイマー病機能障害に関連する複数のターゲットにヒットしたり、調節したりする可能性を持っており、その汎用性のおかげで、疾患修飾剤としても機能し、新しいアルツハイマー病治療法の探索に新たな展望と機会を与えてくれている。 3. 結論 アルツハイマー病の多面的で複雑な性質は、マルチターゲット治療戦略の開発に向けた途方もない研究努力を引き起こしていた。これらの治療法は主に、ミトコンドリア機能障害、脳内アミロイド凝集体の沈着、酸化ストレス、脳内グルコース代謝の変化など、アルツハイマー病の進行に関与する複数の因子を標的に開発されている。今回のレビューでは、アルツハイマー病の病因に直接関連する複数の標的と相互作用するように合理的に設計された低分子の開発に焦点を当てた。さらに、リード化合物の構造修飾により、金属キレート作用や抗酸化作用、抗炎症作用など、アルツハイマー病の潜在的な治療薬の同定に有益な特性を持つことが証明されている重要な特徴を導入することができた。アルツハイマー病の進行に関与する酵素の二重阻害剤の設計は、MTDLの開発に関与する最も一般的な戦略の一つである。ChEsの阻害剤は、主に分子ハイブリダイゼーションを介してデュアル酵素阻害剤の設計に広く使用されていた。この分野の研究の大部分は、ChE阻害活性が報告されているTHAおよびドネペジルなどのアルツハイマー病薬の足場を使用することに焦点を当てていた。GSK-3β、MAO、PARP-1,およびPDEに対する阻害活性が知られている足場とのハイブリダイゼーションにより、複数のMTDLの例が得られている。同様に、5-HT6Rアンタゴニストだけでなく、NMDA受容体アンタゴニストとのハイブリダイゼーションは、MTDLの開発のための有望なアプローチとして発展してきた。BACE-1を中心としたMTDLは、近年、研究者の間で注目を集めている。BACE-1阻害作用と抗炎症作用、抗酸化作用を併せ持つMTDLが数多く報告されている。 しかし、これらのMTDLの薬物動態の悪さが、これらの化合物の更なる臨床応用の大きな障壁となっている。したがって、リード化合物の経口バイオアベイラビリティ、代謝クリアランス、および中枢神経系への浸透性を最適化することに焦点を当てた取り組みは、より多くのMTDLを臨床試験に進める上で非常に重要である。さらに、アルツハイマー病の異なる病理学的カスケードを標的として設計されたMTDLは、アルツハイマー病進行の単一経路に対して設計されたMTDLと比較して、多因子性アルツハイマー病に対して効率的である可能性が高いと考えられる。...

アルツハイマー病のゲノムメカニズム

アルツハイマー病におけるメラトニン:アルツハイマー病の神経病理を緩和する内因性の神経新生制御因子

...216]。 AChE阻害剤とメラトニンのどちらがアルツハイマー病患者にとって最良の選択であるかは、まだ未解決の問題であり、したがって、この臨床的証拠を解明するためにさらなる研究が必要である。しかし、これらの2つの分子を組み合わせることで、相乗効果が得られる可能性がある。最近、ハイブリッド手法を用いて、タクロン-メラトニンハイブリッドをADの新規多機能薬として設計・合成した[217, 218]。これらの化合物を組み合わせることで、コリン作用と抗酸化作用の両方が改善され、個々の化合物よりも優れていることが示唆された。さらに、これらの化合物の組み合わせは、低毒性を示し、中枢神経系に浸透することができるかもしれない。驚くべきことに、これらのハイブリッドの1つであるN-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イルアミノ)ヘプタンアミドを直接静脈内投与すると、APP/PS1マウスの脳におけるAβ誘発性プログラム細胞死とアミロイド負荷が減少した。さらに、Aβ病理の減少は、認知機能の回復と関連していた[218]。 アルツハイマー病におけるメラトニンと神経新生 典型的な加齢は神経新生を変化させ、Aβの蓄積は動物モデルや細胞培養において、前駆細胞の増殖や神経細胞の分化を阻害する[219-221]。神経細胞の機能障害により、神経細胞の脆弱性が記憶障害となり、ADを引き起こす[222]。TGの動物モデルを用いたこれまでの研究では、Aβペプチド[225, 226]やAPPの発現が進行すると、脳室下帯(SVZ)や顆粒下帯(SGZ)における海馬の神経新生が低下し[220, 223, 224]、海馬における前駆細胞の増殖だけでなく、細胞の生存率も自然に低下することが示されている[227]。 オリゴマーAβは細胞増殖を抑制し[228]、β-カテニンのダウンレギュレーションとアポトーシスを介して神経新生を促進し、GSK3βを活性化してAβの産生とタウのリン酸化を促進する[229]。臨床研究によると,ADの脳では,β-カテニン[231, 232]とWnt/β-カテニンの発現が対照群に比べて低下していることが明らかになった[230]。興味深いことに、Wnt/β-カテニンは、神経細胞の毒性やアポトーシスを抑制するだけでなく、タウのリン酸化も抑制する[233]。その結果、新しいニューロンの生成やニューロンの維持が、ADを保護するための有効な治療基準として考えられるかもしれない。 興味深いことに、メラトニンは、神経新生を制御するために肯定的な役割を果たしており、また、いくつかの実験的研究では、メラトニンが、ADで損なわれている細胞増殖と神経新生を増加させることが証明されている[234]。先に述べたように、MT1とMT2は成人の脳だけでなく、神経細胞にも存在している[235]。メラトニンには、樹状突起形成[236]、樹状突起の成熟を促進する作用があり、メラトニンと運動を組み合わせることで、神経新生が促進される[237, 238]。アルツハイマー病患者では、睡眠不足がメラトニンの減少に直接関係しており、これがAβの生成を増加させ、記憶機能障害を引き起こす。メラトニンは、神経幹細胞の増殖および分化を促進し[239]、新しい神経細胞の生存を促進することが動物実験で証明されている[240]。また、メラトニンは錐体神経細胞の減少を防ぎ[241]、松果体切除ラットモデルにおいて神経新生を促進する[242]。メラトニンは、ERKシグナル経路を介して成人の海馬[243]および脳室下帯[244]の細胞増殖を促進し、デキサメタゾンによる海馬の変化を防ぐこともできる[244]。メラトニンは、β-カテニンタンパク質の発現を増加させ、PLC/DAG、PI3K/Akt、PKCを刺激して、フォスフォリル化とGSK-3βの不活性化をもたらす[245]。メラトニンは、AChE活性を低下させ、抗疲労効果を示し[245]、また、α-セクレターゼ[246]や可溶性アミロイド前駆体タンパク質-αの産生を刺激し、神経前駆細胞(NPC)の増殖[247]や、神経細胞の生存を促進する役割を担っている[248]。また,加齢に伴う神経細胞の死には酸化ストレスが関与しているが[249],メラトニンを投与すると酸化ストレスの障害を防ぎ,α-セクレターゼによって増殖や分化を促進することができる[250]。 アルツハイマー病患者におけるメラトニン濃度 アルツハイマー病患者のメラトニン濃度は、年齢をマッチさせた対照群と比較して低下していることが明らかになっている[112, 129, 251-253]。アルツハイマー病患者では髄液中のメラトニン濃度が低下しており、主流のメラトニン産生が減少していることが示唆されている。興味深いことに、患者が認知障害を伴わない前臨床段階(BraakステージI-II)では、CSFメラトニンレベルの低下さえも観察されており、CSFメラトニンの低下がADの初期段階を検出するための早期バイオマーカーとなる可能性が示唆されている[30, 111]。メラトニンレベルの低下の背後にある分子メカニズムを探るために、Wuら[30]は研究を行った。その結果、ノルアドレナリン制御の乱れ、モノアミン酸化酵素A(MAO-A)活性の上昇による5-ヒドロキシトリプタミンの枯渇が、メラトニンリズムの不均衡をもたらしていることがわかった。メラトニンの振幅が減少し、それに対応して概日システムが変化する理由としては、複屈折装置の物理的特性から、網膜視床路(RHT)やSCNと松果体の関連性の不具合まで、光の伝達経路の変化が考えられている[254]。 しかし、松果体ホルモンは光によって抑制されるため [255, 256]、光の伝達の障害がメラトニンレベルの低下として解釈されることは容易ではない。いずれにしても、メラトニンの分泌が変化すれば、アルツハイマー病患者に見られる睡眠障害、夜間の落ち着きのなさ、サンダウン症候群の一因となるであろう[257]。もう一つの理由は、アルツハイマー病患者の代謝の変化にあると考えられる。APOE-ε4/4の出現は、Aβの毒性の増大とより迅速な疾患の進行に関連しているが、この特定のAD亜集団におけるメラトニンの減少は、複数のAPOE亜型を持つ患者よりも明らかに強いものである[258]。この見解によると、メラトニンの不足は、ADの原因の一つではなく、結果として目に見えるようになるかもしれないが、メラトニンの不足は病気を悪化させるかもしれない。夜間のメラトニンレベルの低下は、痴呆患者の精神障害と関連していることも実証されている[259]。 アルツハイマー病治療のターゲットとしてのメラトニン 多くの生体内試験研究[37]、試験管内試験研究[40, 135]、症例報告[46]、パイロット研究[260]、小規模臨床研究[261]において、メラトニンは、AD-認知症患者におけるAβの毒性や線維形成の抑制、フリーラジカルの消去、ミトコンドリアの損傷の防止、睡眠障害や日暮れなどの概日リズムの乱れに有効であると考えられている(図5)。メラトニンは,バランスのとれた両親媒性,血液脳関門通過能力,任意の細胞区画(ミトコンドリア)への進入,抗酸化特性など,他の類似成分に比べて7つの利点があることが注目されている[115, 262]。 Aβの産生を阻害する APPに由来するAβは,老人斑を形成することでADの発症メカニズムに関連する最も研究されている危険因子である[134]。メラトニンは,Aβと直接相互作用し,Aβの凝集を阻止することが,チオフラビン蛍光法によって証明されている[263]。APP遺伝子のプロモーターにはcAMP応答性領域があり、これがAPPの合成を誘導し、プロスタグランジンの合成も促進する。プロスタグランジンの増加は、APP mRNAの過剰発現を促し、その結果、神経炎症や神経変性を引き起こす[264]。興味深いことに、メラトニンおよび/またはその代謝物は、PEG/COX-2経路を阻害することでプロスタグランジンを抑制し、さらにアデニルシクラーゼを阻害することでcAMPの産生を阻害し、最終的にAPPの合成を緩和する[32]。 メラトニンは、MT2受容体を介してホスホリパーゼC(PLC)を刺激し、プロテインキナーゼC(PKC)を活性化して、αセクレターゼを介したAPPの切断を促進し、GSK-3の発現をリン酸化して不活性化する[245, 265]。さらに、メラトニンは、GSK-3活性化の予防メカニズムを豊かにするJNK産生を抑制する[266]。そのため、GSK-3の活性化を阻害することは、APPの合成を中断し、タウの過リン酸化を抑えるための重要な要素であると考えられる。 さらに,AβはAChE活性を上昇させ,それが細胞内Ca2+の増加につながり,酸化ストレスや活性酸素の生成を引き起こすが,メラトニンは,Aβ誘発マウスモデルにおいて,活性酸素の生成と細胞内Ca2+レベルを低下させることで,AChE発現の増加を抑制する[263]。さらに,メラトニンは,Aβ25-35およびAβ40誘発ラットPCL2褐色細胞腫およびマウスN2a神経芽細胞腫細胞モデルにおいて,5-50μMの濃度で細胞死および酸化ストレスを予防した[267]。メラトニンを投与すると,Aβ1-42誘発マウスモデルにおいて,認知機能が改善し,アポトーシスが減少する[149]。...

アルツハイマー病におけるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)とデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩(DHEA-S) システマティックレビューとメタアナリシス

...研究選択のフローチャート。データベースから検索された関連する研究が評価され、選択または除外されたプロセスを示す。 対象となる研究の特徴 表1は、対象となる31件の研究の特徴を示している。これらの研究では、アルツハイマー病患者1、017人と健康な対照者1、171人の間でDHEA-S濃度を比較し、アルツハイマー病患者318人と健康な対照者297人の間でDHEA濃度を比較した。これらの研究のNOSスコアは5から8の間で変化し、4つの研究は高品質と評価され、27の研究は中等品質と評価された。 表1 原文参照 米国、米国、英国、英国、アルツハイマー、アルツハイマー病、RIA、ラジオイムノアッセイ、脳脊髄液、脳脊髄液、ELISA、酵素免疫吸着法、HPLC、高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析、GC/MS、ガスクロマトグラフィー-質量分析計、NR、報告なし、DSM、精神障害の診断・統計マニュアル、NOS、ニューカッスル-オタワ質評価スケール。 全体的な比較 図2は、ランダムエフェクトモデルを用いたメタアナリシスの結果を示したものである。アルツハイマー病患者と健常対照者のDHEA濃度を比較した15研究を取り上げたところ、有意差はなく(k=15、SMD=0.51、95%CI:-0.44~1.45、Z=1.06、p=0.291不均一性はかなりのものであった(I2=95.4%)。1、017人のアルツハイマー病患者と1、171人の健常対照者の間でDHEA-S濃度を比較した28の研究についての同様の分析は、DHEA-S濃度が対照者よりもアルツハイマー病患者で有意に低いことを示した(k = 28、SMD = -0.69、95%CI:-1.17から-0.22、Z = -2.84、p = 0.004しかし、高い不均一性(I2 = 95.3%)を有することを示した。図3は、両グループのDHEA-S濃度のフォレストプロットを示している。   図2 アルツハイマー病参加者と対照者間のDHEAのフォレストプロット。アルツハイマー病とコントロール間のDHEAの違いの研究効果サイズ。各データマーカーは研究を表し、データマーカーの大きさは、その研究の個体数の合計に比例する。各DHEAの要約効果サイズは、ダイヤモンドで示されている。アルツハイマー、アルツハイマー病;SMD、標準化平均差。   図3 アルツハイマー病参加者とコントロール間のDHEA-Sのフォレストプロット。アルツハイマー病とコントロール間のDHEA-Sの違いの研究効果サイズ。各データマーカーは研究を表し、データマーカーの大きさは、その研究の個体数の合計に比例する。各DHEA-Sの要約効果サイズは、菱形で示されている。アルツハイマー、アルツハイマー病;SMD、標準化平均差。 サブグループ解析 表2、33は、サブグループ分析の結果を示している。80歳以上の患者を対象とした研究では、健常対照群に比べてアルツハイマー病患者で高いDHEA濃度が観察された(k=5、SMD=2.54、95%CI:0.32~4.76、Z=2.24、p=0.025)。また、スウェーデンからの研究のみを考慮した場合、DHEA濃度は健常対照者よりもアルツハイマー病患者の方が有意に高かった(k=6、SMD=0.40、95%CI:0.08~0.72、Z=2.46、p=0.014)が、不均一性はなく(I2=0%異質性は認められなかった。さらに、DHEAの測定に朝採りやRIA(Radioimmunoassay)を使用した場合、異質性はかなり低かった。一方、RIA以外の血漿またはアッセイ法を用いた場合には、アルツハイマー病患者と健常対照者の間でDHEA-S濃度に有意な差は認められなかった。さらに、アルツハイマー病 が NINCDS-ARDRA で評価されていない場合や、研究国がイタリアでない場合には、アルツハイマー病 患者と健常者との間で...

アルツハイマー病に対する食事の変調効果

...食事パターンの関連性 この研究の主な焦点は、酸化ストレス、オートファジー、炎症、APP処理などのアルツハイマー病の病態に関与するメカニズムと、栄養素がそれらにどのように影響するかについて、利用可能なエビデンスを収集することであり、この病気の有効な治療法がないことを考えると、潜在的に役立つ可能性がある。 ここ数年の間に、増加している証拠は、ライフスタイル、食事、肥満、および社会経済的地位がアルツハイマー病の発達に役割を果たす外因性因子のいくつかであることを示唆している。したがって、食事の推奨事項は、最も楽観的なシナリオでその進行を遅くしたり、リスクのある集団でそれを防ぐために助け、病理学上の栄養素の影響を調整する良い機会を提供する可能性がある。 食事療法は、特定の手段が異なる経路上に与えることができる多元的な効果の完璧な例であり、アルツハイマー病上の食事療法の介入の妥当性を支持する。しかし、食事療法の介入は、予防、保護、またはアルツハイマー病または認知機能の低下[40]を治療することが明確に証明されていない。それはともかくとして、本研究で議論されるように、アルツハイマー病の発症や他の神経変性疾患のさまざまなプロセスにおける特定の栄養素の効果に関する証拠が蓄積されている。栄養素がアルツハイマー病を修飾する可能性があるメカニズムを扱うこの種の研究の必要性にもかかわらず、それらの潜在的な有用性は、せいぜい限定的であることは疑いの余地がない。栄養素は単独で消費されるものではなく、特定の栄養素の補充がアルツハイマー病に及ぼす効果は不明であり、特定の食品に含まれる異なる栄養素間の相乗作用または拮抗作用を見落としている可能性がある[40,41,42]。実際、最近のネットワークメタアナリシスでは、栄養素に基づく介入は影響が限定的であり、有意な効果を達成していないことが指摘されている[41]。単一の食物であっても、認知機能の改善または記憶力の低下と相関することはできないようである[40]。したがって、食事パターンの効果を調べることが、より適切で有益なアプローチである可能性がある。栄養素の効果が報告されていないのとは対照的に、いくつかの食事は認知機能の改善と軽度認知障害やアルツハイマー病の発症率の低下に関連している。しかし、臨床研究で食事療法の介入を検討する際には、科学的知見に顕著なギャップがあることを強調しておくことが重要である。地中海食(地中海食)は、これらのプロセスを調節するための最良の選択肢の一つとして提案されており、地中海食へのより高いアドヒアランスは、アルツハイマー病および認知機能障害のリスクの減少と関連している[43,44,45,46]。 地中海食は後述する栄養素のいくつかを含んでいる。例えば、大量の野菜、豆類、果物で構成されており、酸化ストレスを軽減する抗酸化ビタミンが豊富に含まれている。また、オートファジーを促進するオレウロペインアグリコンのアウトラインであるアミロイドβ凝集体とミトコンドリアからの活性酸素を減らすのに役立つポリフェノールを含むオリーブオイルの不飽和脂肪の摂取量が多いことも特徴である。地中海食のさらなる特徴は、赤肉の量が少なく、鶏肉の適度な摂取量が含まれており、大量に摂取すると神経細胞膜の硬直と流動性の喪失を誘発する飽和脂肪とコレステロールの量が少ないことを意味する。さらに、コレステロール値が低いということは、β-セクレターゼの活性化が少ないことを意味し、アミロイドβの沈着を防ぐことになる。さらに、地中海食はω3が豊富な魚を適度に摂取することを提案しており、これは炎症性および血栓性サイトカインの合成を減少させるのに役立つ。ω3シリーズに属し、DHAはまた、アミロイド原性ルートのセクレターゼの活性を減少させ、間接的に非アミロイド原性のものを強化する。これらの観察の上に、地中海食は、そのポリフェノール[8,14,34]のために肯定的な効果を持つ赤ワインの適度な消費、通常の食事中に関連している一方で、脳血管機能を維持するのに役立つかもしれないエタノールを含んでいる[47]。 これらの効果は、単一の栄養素を使用した研究の反映であるが、それらの潜在的な利点への傾向は、地中海食へのより高いアドヒアランスにリンクされた認知機能の改善の証拠と一緒に認知機能の低下とアルツハイマー病に苦しんでいる患者で特定の食事介入の必要性に対処するための説得力のある引数を構成している[41,45]。この点で、それはBertiと共同研究者が3年間の追跡調査[48]でアルツハイマー病バイオマーカーの変化に地中海食の効果を評価する非常に最近の研究からの結果を強調することが重要である。その中で著者らは、地中海食へのアドヒアランスが低い患者ではアミロイドβ沈着と神経変性が増加しただけでなく、これらの病理学的特徴の進行がより高い割合で起こったことを報告した。このような異常の発症は、試験開始の少なくとも1.5年前に起こると推定された。さらに、地中海食の有益な効果は、この食事へのより高いアドヒアランスは、最大3.5年のアルツハイマー病に対する保護につながる可能性があると推定されることによって強調された。Bertiらが指摘したように、地中海食の予防や治療の手段としての臨床応用はまだ正当化されていない。注目すべきことは、地中海食 に関連する栄養素-薬物相互作用に対処する研究が不足している、特に重要な可能性がある アルツハイマー病 患者では、他の年齢に関連した健康上の懸念のために通常多剤併用されている、この人口層の間でかなり一般的である。 ちなみに、それは最後の年の間に、いくつかの研究が行われていることを強調する価値がある アルツハイマー病 上のケト原性食事療法の効果について。ケトジェニック ダイエットは、飽和脂肪が豊富で炭水化物が少ない。科学的根拠は、飽和脂肪が豊富な食事は、アルツハイマー病を開発するリスクを増加させることを指摘したが、その低炭水化物の量の低量との組み合わせは、潜在的に有益であることが判明している。実際、この食事を43日間摂取させたアルツハイマー病のトランスジェニックマウスのモデルでは、APPアミロイド生成処理の減少により、脳内のアミロイドβレベルが有意に低下したことが示された[49]。しかし、アミロイドβの減少が認知機能の改善と相関するかどうかを調べるためには、ヒトでのさらなる研究が必要である。 さらに、いくつかの食事パターンは、いくつかのアルツハイマー病リスク因子の変調を介して、間接的にアルツハイマー病リスクと発達に影響を与える可能性がある。例えば、肥満、2型糖尿病、または心血管疾患は、アルツハイマー病を開発するリスクを増加させるために確立されている[8,15,39,50]と特定の食事とライフスタイルの介入は、健康におけるこれらの条件の影響を予防または軽減することが証明されている。したがって、この改善はアルツハイマー病や別のタイプの認知症を発症するリスクの減少として翻訳される可能性がある[51]。 地中海食や他の食事パターンがアルツハイマー病や他の病理学の利益につながる可能性がある特定のメカニズムはまだ解明されていない[48]。これにより、我々は常に食品や食事の中で相乗的な活動が期待されることを念頭に置いて、アルツハイマー病の発症を調節するのに役立つかもしれないさまざまな栄養素のために記述された最も重要なメカニズムのいくつかをレビューし、観察された効果のための最終的な責任である可能性が最も高い。さらに、我々は、議論されている栄養素についてのヒトで行われた研究についての情報を含むが、全体的に、臨床研究では、アルツハイマー病のための食事介入の明確な予防的または治療的効果を証明することができなかったことを強調する必要がある。これは、トランスレーショナルリサーチに内在する問題によるものであり、また、食事療法を評価する際に存在する可能性のある交絡因子の数の多さによるものでもある。しかし、前述の研究[43,44,45,51]から引き出された食事介入の潜在的な有用性は、食事のパターンと組み合わせた栄養素がアルツハイマー病などの慢性疾患を調節する可能性があるメカニズムに焦点を当てた研究の支持のための説得力のある引数を構成している。 4. アルツハイマー病を修飾する栄養素 4.1. 不飽和脂肪(一価不飽和および多価不飽和 一価不飽和脂肪酸(MUFAs)は、多価不飽和脂肪酸(PUFAs)は、その炭素間に1つ以上の二重結合を持っている間、その構造に1つの不飽和炭素結合または二重結合を含む脂質性生体分子である。PUFAsは2つのグループによって構成されている。オメガ3シリーズ(ω3)に属するものとオメガ6シリーズ(ω6)に含まれるもの。これらの系列の中で、α-リノレン酸(ω3)およびリノール酸(ω6)は、人間が食物摂取から獲得する必要がある必須脂肪酸であり、伸長および脱飽和により長鎖必須脂肪酸を生成する[38]。アラキドン酸(AA)はリノール酸から合成され、ドコサヘキサエン酸(DHA)およびエイコサペンタエン酸(EPA)はα-リノレン酸(ALA)から得られるのに対し、アラキドン酸(AA)はリノール酸から合成される[52]。ω3/ω6の比率は、アルツハイマー病に意味を持つ(図4に要約)。脂肪酸の両方のタイプは、細胞膜に組み込まれるために同じデサチュラーゼを競います。したがって、ω6酸の量が多いと、EPAとDHAへのα-リノレン変換を妨げ、結果として、これらの脂肪酸のレベルが低下する。したがって、それはプロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンなどのω6酸からのプロ炎症性エイコサノイドの合成を高める。これらの物質は炎症性および血管収縮機能を発揮し、心血管リスクを高め、したがって神経変性疾患に罹患する確率を高める可能性がある[53]。 図4 不飽和脂肪のアルツハイマー病への影響   不飽和脂肪がアルツハイマー病を修飾する可能性のあるプロセスのまとめ。COX-2:シクロオキシゲナーゼ-2。LOXs(ロックス)。リポキシゲナーゼ。LT:ロイコトリエン。OH-FA:ヒドロキシ脂肪酸。PG:プロスタグランジン類。PGI2:プロスタサイクリン。TX:トロンボキサン類。NO:一酸化窒素。TNF-α。TNF-αR:TNF-α受容体。IL-1:インターロイキン-1。IL-1R:IL-1受容体。IL-6:インターロイキン-6。TAK1:形質転換成長因子β活性化キナーゼ1。NF-κB:活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー。P38:P38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ。MKKs:MKKs。ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ。STAT:転写のシグナル変換器および活性化因子。APP:アミロイドβ前駆体タンパク質。 sAPPα:可溶性α-APP。ADAM17:ADAMメタロペプチダーゼドメイン17。CTF:カルボキシ末端断片。AICD:APP細胞内ドメイン。緑の矢印は活性化を表す。赤く切り捨てられた矢印は阻害を示す。 逆に、ω3脂肪酸は様々なメカニズムで炎症を抑えることができる。それらは、ω6脂肪酸と競合することでAA合成を阻害し、EPA媒介のCOX-2阻害を介してプロ炎症性因子へのAA変換をブロックすることができる。さらに、炎症性メディエーターの産生を阻害するために、EPAは抗炎症性エイコサノイド、および炎症の終結を促進するレゾルビン(Eシリーズ)を産生する[53]。マウス由来のミクログリアでは、DHAはリポ多糖やインターフェロンγによって誘導されるNOや活性酸素の放出を減少させることができるため、グリアの調節を介して炎症を防ぐことができる[54,55]。この現象は、DHAが細胞膜に取り込まれて抗原提示を阻害することで部分的に説明できるが、MKKsによるp-38マイトジェン活性化プロテインキナーゼのリン酸化阻害やPPARγ活性化の促進により炎症性分子の発現を抑制し、グルコースや脂質代謝を調節するようである[38,56,57]。さらに、DHAおよびその活性誘導体であるニューロプロテクトインD1(NPD1)は、IL-10およびIL-4などの抗炎症性メディエーターの分泌を介して炎症の終結に関連するミクログリア表現型M2にリンクされている。DHAはまた、試験管内試験と生体内試験の両方で、グリアの貪食活性の増加を媒介することが提案されている。これにかかわらず、DHAが直接または間接的に減少した炎症性メディエーター[38,53,55]を介してグリア表現型に影響を与えることができるかどうかは不明のままである。炎症過程は認知症の本質的なメカニズムの一つを構成しているので、ω3脂肪酸はこれらの抗炎症性のために保護効果を有する可能性がある[58]。2015年の研究では、J.トーマスらは、このような長鎖オメガ3脂肪酸の枯渇など、いくつかの生理的変化が老化脳で発生し、このプロセスは、アルツハイマー病 [59]で急な方法で進行することを断言した。これは、アルツハイマー病患者[15,59]で見つかったDHAの低レベルと一致している。 DHAは、神経系の正常な成長、発達、機能だけでなく、その維持と神経細胞構造の保全[37]で基本的な役割を果たしている。DHAはニューロンの細胞膜に取り込まれることができ、ここではAPPの処理に直接的な影響を与えるだけでなく、タンパク質の横方向への移動を妨げ、基質/酵素の相互作用を妨げることができる膜の流動性の変化に起因する間接的な影響を与える可能性がある[57]。いくつかのもっともらしいメカニズムが記述されているが、アルツハイマー病の病理における脂肪酸の役割はあまり明らかではない。CHME3細胞(ヒトミクログリア細胞株)での研究は、DHA投与後の抗炎症プロファイルと一緒に増加したアミロイドβファゴサイトーシスを示した[58]。APPsw(Tg2578)トランスジェニックマウスモデルでは、この酸は脂質の過酸化を防ぎ、β-およびγ-セクレターゼの活性を低下させることにより、海馬および皮質領域でのアミロイドβ蓄積を減少させ、アミロイドβペプチドの生成を回避している[59,60,61]。このことは、12匹の雄のC57B1/6JマウスにDHAを豊富に含む食事を4週間与えたところ、γ-セクレターゼとβ-セクレターゼの両方が減少し、γ-セクレターゼに対してより大きな効果を示したという証拠と一致している[62]。DHAはPS1やBACE1などの他の遺伝子やタンパク質の発現を変化させず、アミロイド生成経路のセクレターゼへの直接的な効果を確認した。また、α-セクレターゼとともにAPPのタンパク質分解切断に関与する遺伝子であるADAM-17の転写を増加させ、アミロイドβの産生を抑制し、非アミロイド原性経路のアミノ末端フラグメントであるsAPP-αおよびC末端フラグメント(CTF83)のレベルを増加させることにより、非アミロイド原性経路に間接的な影響を与えた(図4)。最後に、DHAの代謝は、神経保護[63]であると提案されているニューロプロスタンやNPD1などの活性誘導体、炎症の終結[50]を誘導するのに役立つDシリーズレゾルビンなどを生じさせることは注目に値する;炎症やAPP処理を含む前述のプロセスへのそれらの影響はまだ解明されていないが。 これらのメカニズムの大部分は、最近、GrimmらとCardosoらによる2つのレビューで要約されている[60,61]。このすべてから、それはDHAは主に、しかし唯一ではなく、炎症を減少させ、脳内のアミロイドβ沈着を減少させることによって、アルツハイマー病の発症に有益である可能性があると結論づけることができる。これに沿って、疫学研究は、DHAの不十分な消費量は、アルツハイマー病 [62]を開発するより大きなリスクにリンクされているという考えをサポートしている。...