アルツハイマー病の細胞段階
The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease

強調オフ

アミロイド

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The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871627/

概要

アルツハイマー病のアミロイド仮説は、神経細胞中心の線形カスケードがAβによって開始され、認知症に至ると仮定している。この直接的な因果関係は、臨床的な観察結果とは相容れない。私たちは、アストロサイト、ミクログリア、血管系のフィードバックとフィードフォワード反応からなる、長く複雑な細胞段階を支持する証拠をレビューしている。この分野では、このような全体観を取り入れ、シングルセルアプローチの進歩を利用して、最初は代償的なフィードバックが可能な摂動が、不可逆的で進行性の神経変性に変化する重要な分岐点を解決する必要がある。

メインテキスト

はじめに

アルツハイマー病(AD)は、認知、記憶、言語が損なわれ、認知症を引き起こす病気である。1907年、アロイス・アルツハイマーは、神経細胞のもつれやアミロイド斑が脳内に広く分布することを発見し、アストログリア症、神経細胞の変性、神経細胞の消失、血管の変化とともに、この疾患の特徴であることを明らかにした。

20年以上にわたって、「アミロイドカスケード仮説」はADの主要な理論構成要素となっている(ハーディーとセルコー 2002)。ADの研究は、アミロイド斑やその主成分であるAβペプチドが、進行性の神経変性の直接的な原因であると提唱している。認知機能の複雑な変化の根底には生化学的・生物物理学的なプロセスがあるという概念は、それまでの記述的な研究から分子的・機械的な視点へとAD研究を一変させた。これにより、以前は不治の病、あるいは老化の必然的な結果と考えられていた病気の診断と治療法の試みが行われるようになった。ADの分子生物学、病態生理学、診断に関する知識の飛躍的な増大は、将来の予防や治療法として期待される一方で、その主要な理論的基盤の前提を侵食し始めている。

この疾患を理解するためには、よく研究されている生化学を脳の複雑な細胞状況と統合する必要がある。ここでは、血管系の障害がどのように病気の進行に寄与しているか、抑制性・興奮性ニューロン、ニューロンネットワーク、ミクログリア、アストログリア、そして最後にオリゴデンドロサイトのすべてが、数十年にわたって進行する病気の複雑な細胞相にどのように貢献しているか、最初の良性反応が最終的に慢性化して脳の回復不能な恒常性不全に至るか、について検討した。新しいアプローチは、病気のプロセスの空間的、時間的、細胞的側面をより包括的に理解することを可能にしてくれるだろう。まず、アミロイド・カスケード仮説そのものを簡単に批判することから始める。

アミロイド仮説

ADのアミロイド仮説は、神経細胞中心、線形、定量的なモデルで、Aβの沈着から始まり、タウ病理、シナプス機能障害、炎症、神経細胞喪失、そして最終的には認知症へと進行するカスケードにおいて直接的な原因と結果を仮定している。

このカスケードの直線性については、依然として非常に議論の多いところである。例えば、Aβと神経毒性の直接的な関連性を探求した結果、少なくとも10の異なる分子機構と受容体が存在し、かなり混乱した文献となっている図1参照)(Benilova et al., 2012)。支持する研究の多くが、生理学的に高濃度ではないAβまたはAPPを有意に過剰発現させたトランスジェニックマウスを使用しているため、それらがすべてヒトの疾患プロセスに等しく寄与しているかどうかは議論の余地がある(ニルソン et al., 2014)。しかし、これらの知見が豊富であることの別の説明として、異なるメカニズム、あるいは同じメカニズムが疾患の進行の異なる段階で複数の効果を発揮していることが考えられる。例えば、Aβとadvanced glycation end products(RAGE)受容体の相互作用は、神経細胞では酸化ストレスを引き起こすが、ミクログリアでは炎症反応を増強し、内皮細胞では血液脳関門(BBB)を通過するAβの「逆輸送」に関与している(Deane et al., 2012)。したがって、神経細胞中心の見方を、異なる細胞型の寄与、相互作用、疾患の漸進的な進化を考慮した見方へと拡大する必要がある。

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図1Aβ受容体とAβ毒性メカニズム

前臨床期または前駆期ADは、ADは完全な認知症が明らかになる何十年も前に漸進的に始まるという概念を強調するために、臨床家によって定義されている(カリージョ et al., 2013,デュボア et al., 2014)。アミロイドカスケード仮説は、ADの静かな潜伏期間を説明することができない。APPとプレセニリンの変異によりAβの役割が確立された家族性ADでさえ、アミロイド仮説は不十分であることが分かっている。例えば、受胎時からすでに存在するAβの異常産生が、なぜ中年期になってからその毒性を発揮するのだろうか。何十年にもわたってほぼ正常な認知能力を維持する脳の複雑な代償機構を、この病気の理論的構成に取り入れるべきことは明らかである。私たちの考えでは、ADは病的な細胞反応が始まったときにのみ発症する。

この仮説の定量的な側面(より多くのアミロイドプラーク、より最近のバージョンではより多くのAβ42が疾患を引き起こしているという概念)は、AβプラークまたはAβオリゴマーの定量的低下でADの進行を止めるのに十分であることを意味する(批判的に論じるなら、Karran et al.Karran et al., 2011)。しかし、散発性AD(SAD)におけるアミロイド負荷と疾患症状の不一致は、これまでにも指摘されてきたところである。「Aβプラークは、臨床的な認知症に対して、誤った時期に、誤った場所に出現しているように思われる」 (Mesulam, 1999)。あまり評価されていないが、FADについても同様に定量的な概念が成り立たないという事実がある。ほとんどのプレセニリン(PSEN1)変異はAβの生成を増加させない。PSEN1はγセクレターゼ複合体の一部であり、変異は主に、長いAβのC-末端領域が徐々に切断される、これらのプロテアーゼの「トリミング」機能に影響を与える。この変異はγセクレターゼの三次元構造を不安定にし、疎水性の長いAβ42、Aβ43、そして仮にAβ>43のペプチドが早期に放出されることを説明するかもしれない。(Chávez-Gutiérrezら, 2012,Szaruga et al., 2015,斉藤ら, 2011)。この見解では、生成されたAβがAβ40よりも長ければ、たとえ総Aβが低下してもまだ病原性がある可能性がある。このような長いAβは、たとえ少量であっても、さらなる核形成やアミロイドーシスの種となり得る。このように、アミロイド仮説で想定されていることとは対照的に、PSEN1変異のAβ産生に対する病理効果は定性的であり、定量的ではない(Kuperstein et al.,Szaruga et al., 2015)。

ADの「生化学的段階」は、Aβの異常凝集と潜在的なAPPの異常処理、タウのコンフォーマーの形成とそれに続く過リン酸化、これらの異常に折り畳まれたタンパク質のプリオノイド様式での播種と伝播によって特徴づけられる(ウォーカーとジュッカー、2015)、アミロイドオリゴマー(Aβ-およびタウオリゴマー)の生成、アミロイド斑や神経細胞のもつれの生成に関与している。Aβやタウの異なる立体構造は、脳の様々な細胞に「プロテオパシー」あるいは「アグレグレート」ストレスを与える。すなわち、タンパク質や膜と相互作用し、シグナル伝達や他の機能を阻害する。また、APPやタウと結合し、神経伝達におけるこれらのタンパク質の正常な活動を乱す(パロップおよびムッケ、2010)。これらの事象の時間的順序は未定である。加齢に伴うプロテオスタティックネットワークの欠陥は、凝集タンパク質の蓄積を引き起こすかもしれない。逆に、タンパク質凝集体は、タンパク質のフォールディングを維持する複雑な細胞内分子ネットワークを乱すかもしれない(ラバディアと森本、2015)。リソソーム/エンドリソソーム系、特にオートファジーは、このプロテオパシーの段階の重要なレギュレーターである(ニクソン, 2013)。ADの脳では、異種細胞内成分を包み込む二重膜を特徴とする古典的なオートファゴソームの著しい増加が、障害の初期に見られる(ニクソン, 2013)。マウスの神経細胞において、ATG5やATG7などの主要なマクロオートファジー構成要素を欠失させると、運動障害、ユビキチン化した神経細胞封入体、神経変性が生じる(小松 et al., 2006)。ニーマン・ピック病C型では、NPC1またはNPC2遺伝子の機能喪失により、脂質のエンドソーム・リソソーム後期蓄積とオートファゴサイトーシス不全が起こる(エルリック et al., 2012)。罹患した神経細胞は、ADと区別のつかないタウ封入体を示す。このように、オートファジーの異常はタウの病理と関連している。しかし、例えばパーキンソン病と比較して、ADにおけるオートファジーの役割に対する遺伝的サポートは、驚くほど限られたままである(Lambert et al., 2013)。

脳細胞はこのストレスに何年も耐えることができるため、プロテオパシーの初期作用はいずれも圧倒的で不可逆的なものであると考えるべきだろう。誘発される反応は生理的なものであり、細胞または非細胞の自律的なものである可能性がある。それらは生化学的なものであり、プロテオスタシスネットワークのホメオスタシスを維持するものである(ラバディアと森本、2015)アストログリアが重要な役割を果たす可能性のある様々なシナプス可塑性メカニズムが関与している、または機能的である。炎症反応は、当初は恒常性の維持に寄与する。このような代償機構が慢性的で不可逆的な病的プロセスに変化したとき、初めて疾患は不可逆的に進行する。初期の可逆的な細胞反応が、慢性的で不可逆的な自律的細胞反応に移行し、もはや初期のAβやタウ凝集体のストレス要因に依存しなくなることが、病気のプロセスにおける重要な段階を表していると思われる。

タウとアミロイドの病態が脳内で別々の場所に存在し、自然に進行すること(ブラークとブラーク、1995,タール et al., 2002)は、2つの生化学的病態が互いに比較的独立して進行することを示唆している(メスラム, 1999,スモール&ダフ 2008)。タングルはすべての高齢者に普遍的に見られ、人生の早い段階ですでに存在している(Braak and Del Tredici, 2011)。この原発性加齢性タウオパシーやPART(Crary et al., 2014)は軽度である。加齢に伴うAβの蓄積の影響も最初は軽度であり、脳機能障害の臨床症状を引き起こすことなく、多くの高齢者に見られるものである。Aβストレスはタウ病態の進行を促進する可能性がある(カーン et al., 2014)が、記述された分子的関連は複数かつ間接的である。あるいは、AβストレスとPARTはそれぞれ独立したストレス因子と考えられ、それぞれがゆっくりと進行する比較的良性の加齢に伴う神経変性過程を引き起こし、症状は全くないか、あるいは軽度であると考えられる。AβストレスとPARTが一緒になって、その有害な作用を相互に増強したときだけ、複数の細胞に影響を及ぼすより攻撃的な疾患が現れる。純粋なFADであっても、このようなシナリオは考えられる。すなわち、神経原線維変化が徐々に蓄積するという「自然な」プロセスが閾値に達し、両病態が相互作用を始めたとき、突然変異によって生じた異常なAβは疾患プロセスの一部に過ぎなくなる。本疾患は、どちらかといえば定型的な経過をたどることから、このような見解が成り立つ(Karran et al.)。

今回の総説では、Aβとタウの生化学と毒性に関する議論(それでも重要である)にとどまらないようにしようと思う(De Strooper, 2010)。私たちは、ADを、細胞間のフィードバックとフィードフォワード機構を含む、異なる相互作用の段階からなる複雑なプロセスであると考え、それが何年も経ってから認知症に至るのだと考えている。最も重要なことは、この見解では、SADにおけるAβとタウの蓄積は危険因子とみなされることである。すなわち、それらの蓄積がプロテオパシーストレスの増加の兆候であるとしても、認知症への進化にはさらなる細胞因子が決定的に重要であるということである。Aβやタウの代わりに、散発性疾患の真の原因は、これらのプロテオパチーの上流にあり、加齢が主要なドライバーである可能性が高い。とはいえ、生化学的段階でのプロテオパシーストレスがADの細胞相に帰結する。細胞反応が恒常性を保てなくなったとき、臨床病相が開始される(図2)。

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図2ADの生化学的段階、細胞学的段階、臨床的段階

クリアランス機構の欠陥は、細胞の初期段階の一部である

散発性ADの大半を占めるとされるAβ(およびタウ)のクリアランス不全は、細胞反応の複雑さを物語っている。多くのプロテアーゼが生化学的な段階でAβペプチドを分解することができる(図2)(De Strooper, 2010)が、標識したAβやタウを脳実質に注入し、その除去を追跡することで示されるように(イリフ et al., 2014)正常なAβのターンオーバーの大部分は、脳内の血管周囲循環とグリムパティック系を介したバルクフローに依存していることが明らかになった(タラソフ-コンウェイ et al., 2015)。APOE4PICALMAPOJ(またはCLU)に関連する遺伝的リスクは、Aβクリアランスに影響を与えると考えられている(Vergheseら, 2013,Zhao et al., 2015)。

クリアランスシステムの細胞コンポーネントは複雑である。BBBは緊密に結合した内皮細胞とアストログリア末端からなる。周皮細胞と平滑筋細胞は収縮性の要素となっている。グリア障壁は、Aβとタウの通過を可能にするギャップ結合があるため、比較的開放的である。しかし、内皮関門は伝染性がないため、特殊な輸送タンパク質(LDL受容体ファミリーの受容体、例えばLRP1&2、RAGE、ABC輸送体ABCB1またはP糖タンパク質ABCA1、およびα2マクログロブリン、APOJ、APOE粒子などのタンパク質に遊離または結合したAβ)により、Aβ(およびタウ)循環への退出を担っている。例えば、ヘテロ接合体のPicalm+/-マウスは、LRP1を介したBBBを介したAβのクリアランスが減少していることが示されている。PICALMがダウンレギュレートされた神経細胞ではAβの産生が少ないが、これらのマウスではアミロイドーシスの加速と行動パラメータの悪化が見られる:これは、内皮におけるPICALMのアデノウイルス発現によって救済される可能性がある(Zhao et al., 2015)。PICALMのタンパク質分解は、SADにおけるタウ絡み形成やエンドサイトーシスの乱れにも関連している(安藤 et al., 2013)。ADに関与する遺伝子の多因子作用は、本総説で繰り返し取り上げられるテーマであり、生化学的プロセスを細胞相の文脈に位置づけることの重要性を示している。

Aβとは対照的に、タウのクリアランスについてはあまり知られていない。以前は、タウの病態は細胞の自律的な現象と考えられており、タウのクリアランスに関する研究は、オートファジーなどの細胞内プロセスに主に焦点が当てられていた。しかし、タウ病理はプリオン様様式で脳内を進行することがある(ウォーカーとジュッカー、2015)、タウは電気活動の増加後に分泌される(山田 et al., 2014)。分泌されたタウの一部は、グリム流によって除去される(イリフ et al., 2014); したがって、タウはAβと同様の細胞制御されたバルクフロー経路を経て脳からクリアランスされると予測するのは妥当である。しかし、ADにおける血管の役割は、クリアランスにとどまらない。

神経血管ユニットとADの血管仮説

神経血管ユニット“という用語は、脳の細胞構成要素間の密接な解剖学的および機能的相互関係を表すために使用される。血管仮説は、初期の血管損傷がADを促進すると提唱している。低灌流と低酸素は問題の一面だが、それに伴うBBBの破綻は、脳内の神経毒性血清タンパク質の蓄積、炎症、血管、シナプスの機能障害をもたらし、二次的にAβやタウの代謝・クリアランスの欠陥につながり、それが脳アミロイド血管症(CAA)などの血管の問題を引き起こすとする(Zlokovic, 2011)。CAAは血管系に広くAβが沈着し、フィブリノイド壊死、微小動脈瘤、出血が生じる。ADと血管病理の共存は、認知症のリスクをかなり高める(アテムズとジェリンジャー、2014)。

多くの機能研究は、血管仮説の中心的な仮定、すなわちADの表現型を駆動するのは血管病変であることを支持している(Zlokovic, 2011)。ADの主要な遺伝的危険因子であるヒトAPOE4を発現するマウス(マウスApoE-/-バックグラウンド)は、BBBの損傷をもたらすシクロフィリンAおよびNFκβを介した内皮細胞および周皮の不思議な変性反応を示す(ベル et al., 2012

これは、ヒトのAPOE4キャリアにも見られる。受容体、輸送体、細胞に関するその他の遺伝子操作は、BBBの早期の変化がADの発症に大きな役割を果たすという考えを支持するものである。例えば、AD患者は、2-[18F]フルオロ-2-デオキシ-d-グルコースポジトロン放射断層撮影法(FDG-PET)で測定すると、脳内のグルコース取り込みの減少を典型的に示す(Protas et al., 2013)。

プロタス et al., 2013)。興味深いことに、内皮におけるGLUT1のヘテロ接合性欠損(Slc2a1+/-)は、ADのAPPswマウスモデルにおいて変性変化を加速させた(ウィンクラー et al., 2015)。低酸素ストレス下での周皮細胞や血管平滑筋細胞の変性も、神経変性やAβクリアランスの問題につながる(ウィンクラー et al., 2014)であり、動脈硬化と脳の低灌流が、患者のサブグループにおいて上流の原因である可能性が示唆された。外傷性脳損傷のモデルでは、クリアランスの流れが遅くなり、分泌されたタウの蓄積に寄与している可能性がある(イリフ et al., 2014)。睡眠が増加し、加齢および/または動脈壁の硬化がグリムクリアランスの流れを遅くする(タラソフ-コンウェイ et al., 2015)。血管の欠陥がアミロイドの蓄積につながると思われるが、CAAとして現れるいくつかの臨床的APP変異に見られるように、Aβの蓄積が血管の欠陥につながることもありうる。このように、Aβは血管病理の原因であると同時に結果でもあり、この破壊的サイクルはADの細胞相の根底にある細胞の作用・反作用の重要な部分であると言える。

ADの細胞期における神経細胞および神経回路について

神経細胞中心の考え方では、脳の機能障害は、シナプス可塑性の低下、例えば、長期増強と抑制、恒常性スケーリングの変化、神経細胞の連結性の崩壊によってもたらされるとされている。これらの変化は、現在、合成された、あるいは「天然の」脳材料から分離された、あるいはトランスジェニックマウスモデルで発現したAβペプチドで処理した神経細胞や海馬スライスモデルでシナプス機能を記録することによって、しばしば研究されている。これらのモデルは、ADの脳で何年にもわたって起こる進行性の細胞破壊を模倣するには、あまりに急性である。

Aβストレスによって神経細胞がどのように影響を受けるかという複雑な問題は、これまでいくつかのグループによって扱われてきた。一連のブレイクスルー出版物の中で、PalopとMuckeは、Aβストレスが神経細胞ネットワークにおける興奮性、(非痙攣性)発作活動をどのように引き起こすかを研究した(パロップとミュッケ、2010)。この研究は、前臨床動物モデルでの研究が、いかにヒトの病態に関連する新しい洞察につながるかをうまく示している。AD患者におけるてんかん発作と神経細胞の過剰興奮は、この疾患の一部として認識されるようになった(Bakker et al.)。予想外の過剰反応を説明するために、彼らは細胞の変化に注目し、顆粒細胞と苔状線維におけるカルビンディン発現の消失と抑制性神経ペプチドY(NPY)の異所性発現、NPYとソマトスタチン陽性介在ニューロンから発する分子層のGABA作動性シナプス萌芽を見いだした。また、パルバルブミン細胞では電位依存性ナトリウムチャネルサブユニットNav1.1の減少が見られ、チャネル発現を回復させることで整流できる抑制性入力に欠陥があることがわかった。(Verret et al.)。彼らのデータは、ADにおけるAβストレスの増大が、神経細胞の作用と反応の複雑なパターンを引き起こし、学習・記憶回路に関わる異常な興奮性ネットワーク活動と代償的抑制性反応を引き起こすことを示唆している(パロップおよびマッケ、2010)。これらの興味深い研究は、ADの複雑な細胞プロセスを解明するための第一歩に過ぎない。例えば、最近の研究では、これらのマウスの反応性アストログリアがGABAを分泌し、逆説的に興奮性回路の抑制性入力を抑制することによって発作様活性に寄与する可能性があることが示唆されている(ジョウ et al., 2014)。

他のマウスモデルでも、タウやAβのタンパク質異常ストレスに対する神経細胞の反応は複雑で、単純な細胞死ではないことが示されている。前頭葉皮質の錐体細胞は、タウとAβマウスモデルにおいて、低興奮性および/または過興奮性の段階を示す(メンケス-カスピ et al., 2015)。多くのADモデルにおいて、振動性ネットワーク活動は変化している。最後に、通常、環境中の動物の位置と強固な関係を示す海馬の場所細胞の活動は、ADマウスでは空間選択性を失っている(Cheng and Ji, 2013)。重要なことは、記録された変化は、神経細胞やグリア細胞に対するAβの直接的および間接的な影響、局所的なネットワーク活動に影響を与えるシナプス機能障害、下流の標的や代償機構における求心性活動の混合によるものと考えられることである。疾患の進行には、細胞やシナプスの機能に対するAβ種の直接的または間接的な影響が、最初に局所的かつ急性に現れると考えられるが、このとき、異なる種類の細胞が様々な程度の感受性を持つ可能性がある。ネットワーク活動パターンにおける初期の局所的な変化は、その後、接続された脳構造に徐々に影響を及ぼし、病態が広がっていくであろう。

重要な注意点は、マウスの機能障害は通常、AD認知症の特徴である重度のもつれ形成や神経細胞喪失がない状態で起こっているということである。このため、マウス実験の妥当性を厳しく疑う研究者もいる。より穏健で建設的な見解としては、これらのマウスにおける変化は、初期のAD脳に生じる変化を再現しているというものである(Zahs and Ashe, 2010)。その意味で、ADの初期細胞相の研究にも非常に関係が深い。

ヒトの脳材料の形態学的および生化学的研究は、疾患の進化した段階に限られている。しかし、それらもまたADにおける複雑な細胞相を実証している。歯状回外分子層の内腸皮質(EC)による神経支配の喪失は、コリン作動性神経支配の広範な萌芽と関連している(Mufson et al., 2015)。シャファーコラテラル経由の入力の喪失は、ADの非常に進行した状態でのみ減少するようになるCA1錐体ニューロンの基底樹状木の長さと複雑さの増加と最初に関連している(Mufson et al., 2015)。

アストロサイトはADの細胞期における中心的なプレーヤーである

神経細胞とは対照的に、アストログリア集団はAD関連研究において驚くほど未解明である。各アストロサイトは、ラット海馬のCA1領域で14万個ものシナプスに接触するために多くの微細な突起を展開する(Bushongら, 2002)。アストロサイトはその末端足で血管にも接触し、BBBのグリアリミタンスを形成している(図2)。アストロサイトは解剖学的・機能的に個別のマイクロドメインを形成している(Bushong et al., 2002)、アストロサイトとニューロンのアレイが毛細血管の周りに組織化され、高次の神経血管ユニットの基礎となる(アレン、2014)。

アストログリアの代謝的な役割はよく認識されている(図3)。アストログリアとオリゴデンドロサイトは脳のコレステロールを合成し、アポリポ蛋白Eとアポリポ蛋白Jを分泌し、ATP-結合カセット輸送体、特にABCA1によってコレステロールが運ばれることは重要なことである。シナプス形成はグリア由来のコレステロールによって促進されるが、これらの様々な遺伝子の脂質代謝機能とBBBや血液-CSF関門を越えるAβのクリアランスとの間には複雑な重複がある。リポタンパク質代謝は、GWASで繰り返し示唆されているように、ADのリスクと強く関連している(KarchとGoate. 2015)。

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図3アストログリアとADの分子的・細胞的関連性

アストログリアは、シナプス形成とシナプス強度の調節、およびその制御下にある多くのシナプスプロセスの同期と統合に積極的な役割を担っている。アストログリアは、グルタミン酸、GABA、アデノシン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、エンドカンナビノイドの受容体と同質のシグナル伝達機構を持ち、神経伝達物質の放出に対してカルシウムシグナルで応答する(図3)。図3)。このように、神経細胞の活動を監視する機能を備えている。また、ATP、グルタミン酸、D-セリンなどのグリオトランスミッターを活発に分泌し、神経細胞の受容体の活性を調節している(アレン、2014)。実際、アストログリアは「三部構成シナプス」に参加しており、シナプス前細胞とシナプス後細胞の間の古典的な「二部構成」の流れに第三の構成要素を提供している。このようにアストロサイトは、シナプスの出力を感知すると同時に調節し、脳の全体的な計算機能において統合的な役割を発揮していると考えられる(アレン、2014,ギッティス&ブラジール、2015)。アストロサイトは食細胞受容体MEG10とMERTを介してシナプスの排除にも関与している(Chung et al., 2013)

このようなシナプスの刈り込みには、補体制御経路が関与している。最近、これがADでどのように作用するかが示された。NFκB は Aβによってアップレギュレートされる(Lian et al., 2015)とアストロサイトからのC3放出が誘導される。C3が神経細胞上のGタンパク質結合型受容体C3aRに結合すると、樹状突起の形態変化やネットワークの機能不全が引き起こされる。C3aRアンタゴニストは、ADマウスのモリス水迷路のパフォーマンスを改善する(Lian et al., 2015)。

アストロサイトはAβの異化に深く関与しており、Aβペプチドはその代謝表現型に影響を与える。アストログリアは活性化され、早期に炎症性マーカーを発現する(Henekaら, 2005)、Aβ曝露により長距離の異常な同期性Ca2+過渡変化を示す(Kuchibhotlaら, 2009)。Ca2+の上昇は1,4,5-三リン酸(IP3)シグナルとN-カドヘリンの発現を増加させ、アストログリア症の根底にある。他のシグナル伝達経路も関与している可能性が高く、脳内Aβ毒性のメカニズムを調べる際には、アストログリアの機能性を考慮する必要がある。

マウス脳の特定領域におけるアストロサイトの局所的切除は、神経変性を引き起こす。これは、グルタミン酸が効率的に除去されなくなったため、興奮毒性が増加したことが部分的に原因である。しかし、アストロサイトの数は老化やADの脳で著しく減少することはない(Pelvig et al., 2003)や様々なADマウス(Olabarria et al.)。したがって、ADの神経変性に対するアストロサイトの貢献は、単純な「アストロデジェネレーション」よりも明らかに複雑であり、有益な反応と有害な反応の全領域を包含している(図3)。

ADにおける反応性、変性性、萎縮性アストロサイト

ADにおける「反応性」アストログリオーシスは、アルツハイマー博士自身が注目した。反応性アストログリオーシスは、脳損傷に対する複雑で動的な反応である(BurdaとSofroniew, 2014)

アストロサイトの肥大、増殖、中間径フィラメント(グリア線維酸性タンパク質[GFAP]、ビメンチン、ネスチン)の発現増大を特徴とする)これは生理的な反応であり、先験的に保護反応とみなされるべきである。しかし、ADにおいては、アストログリア症がアクアポリン4のダウンレギュレーションをもたらし、正常なグリム流の妨げとなるため、クリアランスの欠陥に直接寄与する可能性がある。アストログリオーシスは、ADマウスモデルにおいてAβ沈着物の出現前に見られる比較的早期の現象である(Heneka et al., 2005)。アストロサイトのモノアミン酸化酵素B(MaoB)活性を測定するPET研究により、アストログリア症が患者の初期イベントであり、前駆期のADで最大のシグナルが見られることが確認されている(Carter et al., 2012)。アミロイドーシス、タウ病理、アストログリア症との関係は依然として謎に包まれている。

すなわち、アストログリアの肥大は突起とソーマの形態的肥厚を反映しており、アストログリアはそのユニット内のシナプスの支持を維持している。実際、アストロサイトの活性化を(Gfapとビメンチン遺伝子を削除することで)減衰させると、APP/PS1マウスのプラーク病態が加速される(Kraft et al.)。さらに、ジストロフィー神経突起の顕著な増加が見られ、このマウスではアストログリオシス反応の保護的性質があることが示された。しかし、別のグループは、同様のモデルで逆の効果を見出した(Kamphuis et al., 2015)、アストログリオーシスが有益か有害かは、まだ未解決の問題である。実際、その答えはADの細胞期の段階と影響を受ける脳部位に依存するのかもしれない(Olabarria et al.)。ADの進行性かつ多様な細胞応答が体系的かつ包括的に解明されて初めて、様々な研究のパラドックスが解決されるのであろう。

枝分かれの減少を特徴とするアストログリアの萎縮は、三重トランスジェニックADマウスの内嗅皮質で1カ月後、前頭前野で3カ月後にも見られる(Kulijewicz-Nawrotら, 2012)。このため、代謝のサポートがうまくいかず、テリトリー領域が縮小し、シナプスの機能不全につながる可能性がある。アストログリアの萎縮は、別のADマウスで独立して観察された(Beauquis et al.)。形態学的変化と機能的変化を関連付ける研究は限られている。(ジョウ et al., 2014)

AD患者において発現が増加しているMaoBがどのように作用しているかについての知見を提供する(カーターら, 2012)。APP/PS1マウスの歯状回に存在するGFAP陽性アストログリアは、GABAを増加させることがわかった。GABAの放出は、穿通路/歯状顆粒細胞シナプスの緊張性抑制を引き起こす。他の2つの研究は、アストログリア上に発現するGsタンパク質共役型アデノシン受容体A2Aを、Tau-およびAPP-マウスの記憶欠損に関連付ける(Orr et al., 2015)。A2A受容体はADの脳で増加しており、これらの新しい研究は、特定の拮抗薬がADのモデルにおいて記憶を回復させる(そしておそらくタウ病理を減少させる)ことを証明するものである。

ミクログリアと炎症 有益な効果か、ADを促進する効果か?

CNSの貪食細胞であるミクログリアは、成体マウスの脳では細胞集団の5%から12%を占める(Lawson et al., 1990)ADの細胞相の一部として認識されている。によるブレイクスルー観察(McGeerら, 1988)老人斑との密接な関連性を証明した。それ以来、ADの病因におけるそれらの役割と、より一般的には、炎症プロセス(アストロサイトと単球も関与する)の役割が集中的に研究されてきた[…ヘネカ et al., 2015])。ADにおけるミクログリアの役割は、炎症だけよりも広範であると思われる。これらの細胞は、高度に隆起したプロセスで絶えず脳の局所環境をサンプリングし、神経細胞と密接に相互作用するダイナミックな集団を構成している(Li et al.)。ミクログリアは正常な発達の過程で上皮細胞を貪食し、神経細胞のアポトーシスを直接誘導することができる(ソルターとベッグス、2014)。シナプスの刈り込みなど、より繊細な作用もそのレパートリーの一部である。

ADでは補体の活性化、CSF中の炎症性サイトカインの増加、活性酸素の増加などが再現性の高いデータで示されている。疫学研究では、さらに、非ステロイド性抗炎症薬の使用とAD有病率の間に逆相関がある可能性が示唆されている(ヘネカ et al., 2015

しかし、抗炎症薬による介入研究は、これまですべて否定的なものだった。最近の遺伝学的データは、炎症過程がADに重要であることを明確に示している。一連のGWASの規模が大きくなるにつれて、22の感受性遺伝子座が明らかになった。(Lambert et al., 2013)のうち、明らかに自然免疫系制御内の経路に帰属しうる大きなグループ:補体受容体1(CR1)、クラスタインCD33MS4A6-MS4A4クラスター、ABCA7CD2APEPHA1HLA-DRB5-DRB1INPP5DMEF2C(図2)

KarchおよびGoate,2015)。しかし、これらの関連性のほとんどは、生物学的機能の変化を同定された遺伝子に帰属させることができず、実際、多型が関連する生物学的機能を持つ他の遺伝子と不平衡だろうかどうかも不明であった。

2つのグループから得られた極めて重要な知見により、骨髄系細胞に発現するトリガー受容体2(TREM2)遺伝子のまれな変異が、晩発性ADのリスクを約3〜5倍有意に増加させることが明らかになった(Gueriro et al.ゲレイロ et al., 2013,ヨンソン et al., 2013)であり、APOE4と同程度のリスク上昇を示す。TREM2変異は他の神経変性疾患のリスクも増加させることから、根底にある病態のプロセスには何らかの共通性があることが示唆される。同時に、全ゲノム遺伝子発現プロファイリングを用いた遅発性AD患者対対照者の非常に大規模な研究(Zhang et al.

自然免疫/ミクログリア関連遺伝子をグループ化したモジュールが、臨床疾患と最も相関があることを明らかにした。TYROBPはこのモジュールの潜在的な制御因子として最も高い順位を示した。TYROBPは、DAP12として知られ、TREM2のシグナル伝達パートナーをコードしている。このように、根本的に異なるアプローチで、ミクログリア機能とTREM2シグナル伝達がSADに主要な役割を果たすことがわかった。

TREM2 は破骨細胞、未熟な樹状細胞、マクロファージ、そして、CNS ではミクログリアの表面に発現しているI 型膜貫通型タンパク質である。TREM2 はミクログリア上で最も多く発現している受容体の一つであり、その発現量はアストロサイトの300 倍以上である(HickmanおよびEl Khoury. 2014)。TREM2とそのアダプター分子であるDAP12(TYROPB)のホモ接合型機能不全変異は、認知症、白質消失、嚢胞性骨病変を特徴とする那須ハコラ病の原因となる。TREM2は、リン脂質、細菌産物、細胞破片など、定義が不明確な様々なリガンドに結合し、受容体結合によりミクログリアの貪食を仲介し、抗炎症サイトカインプロファイルを促進する。ADの最大のリスクは、タンパク質の正常なフォールディングを妨げることによって機能喪失を引き起こすR47H変異に関連している(Kleinberger et al., 2014)。明らかな仮説は、TREM2がAβプラークの貪食の引き金になっていることである(クラインベルガー et al., 2014)。もう一つのミクログリアリスク遺伝子であるCD33も、明らかにAβの取り込みを阻害するが、SADで発現が増加していることから、機能獲得型のメカニズムを介している(Griciucら, 2013)。

Trem2の影響を生体内試験で評価するために、APP/PS1トランスジェニックマウスをTrem2-/-マウスと交配させた(Ulrich et al., 2014,ワン et al., 2015)。結果は分かれる。ある研究では、(ウルリッヒ et al., 2014) では、Aβプラーク負荷、サイトカインレベル、ミクログリア活性化に対する効果は記録されなかった。唯一の違いは、プラーク周辺に集まるミクログリアの数が減少したことであると報告されている。別のモデル、すなわち5XFADマウスを用いた2番目の研究では、Trem2ノックアウトにより脳内Aβプラークの遺伝子量が増加し、それに伴いミクログリアの活性化マーカーと炎症性サイトカインの発現が有意に減少した。したがって、この研究は、Trem2がミクログリアの炎症反応に重要な役割を果たしていることを示唆している:Trem2が存在しない場合、この反応は減少する。

ミクログリアは、その食作用のほかに、自然免疫反応を活性化する様々な細胞表面受容体を発現している。これにより、ミクログリアはAβ凝集体のような損傷関連分子パターンに対して保護応答を行うことができる。特に、多くの研究が、CD36スカベンジャー受容体とToll様受容体4(TLR-4)が、凝集したAβに反応して炎症性サイトカインを放出することに関与していることを明らかにしている。APPトランスジェニックマウスにおけるAβプラークの沈着と除去におけるミクログリアと炎症メディエーターの役割に関するデータは、プラーク沈着の改善を認めた研究者もいれば、悪化させた研究者もいて、また、まちまちである。最近、2つのグループが、APPトランスジェニックマウスにおけるアミロイド病理に対するインターロイキン10(IL-10)の効果を調べたところ、非常に一致した結果が得られた。インターロイキン10は、炎症性サイトカインのシグナル伝達を抑制するサイトカインである。アデノ随伴ウイルス媒介脳発現を用いた2つのAPPトランスジェニックマウスモデルでその発現を増加させること(Chakrabarty et al., 2015

沈着したAβ42とプラーク負荷を増加させた。著者らは、IL-10が介在するアストロサイトApoE産生の増加が、AβプラークへのApoE結合の上昇をもたらし、ミクログリアの貪食を減少させたと推測しているが、これはApoEのTrem2への結合を示すデータとは異なるようである(Atagi et al., 2015)。2つ目の研究(Guillot-Sestier et al., 2015(ギヨーセスティエ et al., 2015)

APP/PS1トランスジェニックマウスとIL-10-/-ノックアウトマウスを交配させたところ、同様の結果が得られた。同様の方法で、しかし逆の極性で、IL-10の欠損は不溶性で沈着したAβを減少させた。別の研究では、脳からミクログリアを完全に除去することの効果を調べた。(Grathwohl et al., 2010)。異なるガングシクロビル投与レジメンを用いて、4週間までの比較的短い期間ではあるが、ミクログリアをほぼ100%除去することが可能であった。アミロイド斑の沈着やクリアランスが変化した症例はなかった。

これらの例を総合すると、ある状況では有益だが、ある状況では有害であるという、炎症過程の難問が明らかになる。進行する炎症反応やその他の反応を調べるには、より統合的なアプローチが必要なようで、ADの細胞相の異なる段階における異なる細胞(ミクログリア、アストログリア、浸潤単球)の役割について、より包括的な分析が必要である。実際、初期には有益であったものが、後に破壊的になる可能性もある。最後に、炎症は、より広い意味での老化の中に位置づけられなければならない。ADの脳は炎症プロセスの特徴を備えているが、加齢そのものが炎症を起こしやすくしていることも明らかで、この概念は「炎症老化」と呼ばれている。興味深いことに、正常脳とAD脳の様々な年齢層における免疫・炎症関連遺伝子の発現プロファイルの分析が行われた。(Cribbs et al.)。この研究では、加齢に伴う免疫・炎症関連遺伝子の発現の増加が、ADと正常脳で見られたものをはるかに超えていることが示された。この研究から得られた結論は、加齢に伴い、脳は炎症プロセスを起こしやすくなるということであり、これが、加齢がADの最大の危険因子である理由を説明するものであろう。

オリゴデンドロサイトサイレント・マジョリティー

ADにおけるオリゴデンドロサイトの役割は、アストロサイトの役割に比べてさらに研究が進んでいないが、疾患の細胞期におけるオリゴデンドロサイトの役割を支持する証拠がある(エットル et al., 2015)。オリゴデンドロサイトは大脳新皮質のニューログリア細胞の約75%を占めており、脳内の非神経細胞としては最大のグループである(Pelvig et al.)。ミエリンを生成し、ランビエの節を介した塩性活動電位の伝導により、神経伝達を促進する。また、軸索にカリウムのバッファ容量、代謝、栄養、機械的なサポートを提供する。これらの細胞は非常に脆弱な細胞と考えられており、老化した脳ではその数が劇的に(-27%)減少する(Pelvig et al., 2008)。この細胞損失は、50歳以降の患者のMRIスキャンに見られるように、加齢に伴うミエリン分解に反映されている(バルツォーキス、2011)。オリゴデンドロサイト前駆細胞は、プロテオグリカン神経グリア抗原NG2の発現によって特徴づけられる細胞で、成熟した脳の細胞の5%までを供給している。彼らは主な増殖細胞であり、オリゴデンドロサイト、アストロサイト、そしておそらくニューロンに分化することができるが、この多能性についてはまだ議論の余地がある(クロフォード et al., 2014)。

Braakは、神経原線維のもつれの広がりが髄鞘形成のパターンを逆順に再現することから、ニューロンの脆弱性と髄鞘形成の段階との間に関連性があることを示唆した(Braak and Braak, 1996)。後期分化したオリゴデンドロサイトは、後期髄鞘化前頭葉や側頭葉に見られるように、軸索径の小さな軸索をより多く鞘に収めている。(Bartzokis, 2011)のように、これらの領域はあらゆるストレスに対してより脆弱である。Bartzokisは、最近進化したヒトの脳の広範な髄鞘化が、神経変性疾患や神経精神疾患に対する脆弱性の増加を説明するとまで提唱している(バルツォーキス、2011)。MRIで評価される加齢に伴うミエリンの破壊は、実際に神経ネットワークの断絶を進行させ、ADの前兆となる可能性がある(Bartzokis, 2011)。オリゴデンドロサイトと脱髄の可能性に注目する説得力のある議論の1つは、ADとAPOE4患者におけるミエリンの加齢による分解が強く強調されていることである(Bartzokis, 2011,シェルテンスら, 1992)。細胞レベルでは、Aβの沈着は局所的な脱髄と関連している。APP/PS1マウスでは、早期の脱髄表現型が見られ、6-8カ月でオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖によって明らかに「修復」される(Behrendt et al., 2013)。このような増殖はAD脳では観察されず、この推定される「保護」反応は患者では起きないことが示唆される(ベーレント et al., 2013)。オリゴデンドロサイト前駆細胞はAβを貪食するようだが、Aβは異なるマウスモデルでオリゴデンドロサイトの欠損を誘発する(Desai et al.)。ADとオリゴデンドロサイトの間の他の分子的関連には、上述の脂質代謝におけるオリゴデンドロサイトの中心的役割と、ニューレグリン処理におけるBACE1の役割が含まれる。

システム生物学的アプローチによるADの細胞応答研究

現在の文献の分析から浮かび上がる複雑さは、AD患者の脳内で迷走する多くの並行プロセスを包含する新しい理論的枠組みを生み出すことの重要性を強調している。一般に、システム生物学はこのような問題に取り組むが、遺伝学的研究を除く「ビッグデータ」アプローチは、AD発症メカニズムに関する目を見張るような新しい洞察をまだ得ていない。利用可能な研究は、mRNAのグローバルな変化を特徴づけるものである(ベネット et al., 2014,ボッサーズら, 2010,マタリン et al., 2015,ミラー et al., 2010,Zhang et al.)やmiRNAの発現(Lau et al.

このため、解析対象の脳ブロックのニューロン、介在ニューロン、アストログリア、オリゴデンドロサイト、ミクログリアのすべての変化が集約され、結果として解像度が低下する。一般に、数千の遺伝子の小さな発現変化が記録される。システム生物学は、仮説の多重検証を補正するために高度な統計手法を用い、解析力を高めるために一連の仮定を伴う。例えば、複雑な疾患は複雑な生物学的経路を乱し、これらの経路の遺伝子は共同で制御されている(サンティアゴとポタシキン、2014)。また、共発現遺伝子の制御パターンの同定や異なるサンプル間の遺伝子発現相関パターンの発見(Differential Co-expressionネットワーク解析、DCA)、パスウェイ内のタンパク質がタンパク質複合体や小さなタンパク質相互作用ネットワークで直接相互作用する(タンパク質-タンパク質相互作用、PPI解析)ことなどが前提となっている。ADでは、このような解析の結論に対する実際の実験的検証はほとんど行われていない。注目すべき例外は、転写/ニューロン制限サイレンサー因子(REST/NRF)についての研究である(Lu et al., 2014)。老化したヒトの前頭前野からの転写プロファイルのデータマイニングにより、REST/NRFは老化した脳で活性化されるが、ADではそれほどでもないことが予測された(Lu et al., 2014)。ヒトの脳やマウス、線虫の遺伝子モデルにおける印象的な一連の実験により、RESTの発現が神経保護作用、細胞死を促進する遺伝子の抑制、FOXO1aやSOD1の発現抑制解除による酸化ストレス耐性向上、老化大脳皮質における神経細胞の生存率維持につながることが実証された(Lu et al., 2014)、機能不全に陥った場合に神経変性疾患のリスクに寄与する保護機構に関する重要な洞察を提供する。

前述のように、この分野で利用可能な他のシステムバイオロジー研究は、より説明的である。転写や細胞増殖の制御の変化、エネルギー経路やミトコンドリアの変化、補体活性化、炎症、脂質代謝のアップレギュレーション、シナプス伝達のダウンレギュレーションが予想されている(マタリン et al., 2015,Zhang et al.)。さらなる解析により、ドライバーとして作用する分子プレーヤーや、同定されたプロセス全体において重要な分子プレーヤーを特定しようとする。ある研究では、腫瘍抑制因子のダウンレギュレーションを発見し、オリゴデンドロサイト成長因子の変化にも注目した。また、別の研究では、ADの進行と密接に関連するヒト特異的モジュール(共発現の高い遺伝子群)に著しい変化があることを見出した。著者らは、このネットワークにおけるハブがADのプロセスの重要な部分であると推測している(ミラー et al., 2010)。しかし、これらのハブのうち、さらに検証されたものはなく、1つ(FLJ12151)はNCBIによって遺伝子として撤回されたほどである。全体として、この研究はオリゴデンドロサイト、アストログリア、ミクログリアとの大きなつながりを発見し、今回のレビューの主要テーマを再確認するものであった。先に述べたように、TYROBPは、遅発性患者と非発症者の549の脳を用いた研究において、免疫とミクログリア特異的モジュールの制御因子として同定された。(Zhang et al.)。18%しか発現していないが、著者らは、TYROBPはLOADの神経細胞障害を予防する治療ターゲットになりうると大胆に結論付けており、他の研究で見つかった遺伝子データからも支持されている(前掲書)。

システム生物学的アプローチがこの分野で新しい知見を生み出さない理由はたくさんある。さらに膨大なデータ収集は、系統的で品質管理された詳細な表現型情報がサンプルと関連付けられていない限り、その有用性に疑問符がつく(ベネット et al., 2014)。しかし、それに加えて、脳のブロックから「オミック」データを大量に集めても、病気のプロセスの重要な側面を解剖するのに必要な粒度はおそらく不足する。脳は、人体の中で最も複雑な構造をしており、驚くほど多様な種類の細胞が存在する。細胞の分解能が低いため、特定の細胞型や細胞群における遺伝子発現の劇的な変化が、他の細胞群に影響が及ばないために希釈されたり失われたりする可能性が非常に高いのである。脳ブロックからのデータの解釈は、その障害で影響を受けた細胞タイプに関して非常に誤解を招く可能性がある。

異なる病期における単一細胞集団と分解能

ADマウスを用いた最近のシステムバイオロジー研究は、アストロサイトとミクログリアを別々に見ることで、上記の点を顕著に示している(Orre et al., 2014)。免疫経路は、ミクログリアよりもアストロサイトでより多くの影響を受け、興味深いことに、アストロサイトで記録された変化は、ヒトAD脳で記録された変化と驚くほど似ていたが、ミクログリアの変化はあまり類似性を示さなかった(Orre et al., 2014)。遺伝子の発現における個々の変化は、「全脳ブロック」研究よりもはるかに顕著であった。Tyrobpの発現はほぼ10倍に増加した(ヒトのADで報告された全体の18%増と比較すると[…Zhangら, 2013])、Trem2はアストロサイトで9倍以上増加したが、両者はミクログリア関連遺伝子の変化のリストには目立って存在しなかった(Orre et al., 2014)。Trem2の発現はアストロサイトではミクログリアよりもはるかに低いが(ヒックマンとエル・クーリー、2014)、これらの劇的で一貫した遺伝子発現の変化は、それが本物であり、生物学的に重要な効果につながるという高い信頼性を提供する。この研究は、脳の全ゲノム解析を行う際に、細胞レベルの分解能を持たせることがいかに重要だろうかを明確に示している。

また、時間分解能も重要である。特に、ヒトの組織に関する研究では、疾患の期間や進化を考慮せずにデータをプールする傾向がある。グローバルな遺伝子に従った研究 (Bossers et al.)とmiRNA (Lau et al.

ADのBraakステージの違いによる前頭前野の発現を調べたところ、BraakステージIIとIIIの間、つまりプラークや絡みの病理が始まる直前、あるいは発症時に大きな変化があることが示された。予期せぬことに、他のゲノムワイドな研究とは対照的に、シナプス可塑性遺伝子の増加がこの初期段階で見られ、一方、ダウンレギュレーションはADの後期段階でのみ見られた(Bossers et al.)。miRNAの研究では、41のmiRNAで複雑な変化パターンを示しており、この解析ではmiRNA132の発現が2~3倍減少していることが際立っている(Lau et al.)。残念ながら、このデータセットには49個の脳しか含まれていないため、統計的検出力が限られている。このデータセットを拡張し、さらに細胞解像度を提供することは、この分野にとって非常に有用である。

真の時間分解能は、疾患の異なるステージにあるマウスのコホートから脳サンプルを採取できる動物研究によってのみ得られる。そのような研究の1つは、Aβとタウの疾患モデルにおいて、経時的な遺伝子発現変化を比較したものである(マタリン et al., 2015)。主に免疫関連の変化が記録され、免疫モジュールはアミロイド病理に強く関連し、シナプス機能に関連する遺伝子はタウモデルで最も変化していた。しかし、細胞レベルでの解明には至っていない。

未来へ シングルセルバイオロジーとセルラーネットワーク解析によるADの研究

ADの生化学的局面の研究におけるブレークスルーは依然として必要であり、優れた例として、最近γセクレターゼの原子構造が解明され、この重要なAD標的に対する創薬に全く新しい視点が開かれたことである(Bai et al., 2015,デ・シュトルーパー, 2014)。しかし、分子遺伝学や分子細胞生物学が、過去20年間のように生産的にこの疾患に対する理解を推進し続けるとは考えにくい。AD研究の大きな課題は、現在、ADの長い前駆期を支える複雑な細胞反応を理解することである。進行性の細胞変化を系統的に解明し、この疾患の包括的な細胞理論を構築するためには、細胞および時間の分解能が極めて重要になる。ADは、生化学的、分子生物学的な問題ではなく、細胞の結合が阻害された生理学的な問題である。したがって、この疾患は、脳内の恒常性を維持する複雑な細胞間相互作用、すなわち上述の神経血管およびグリオニューロン単位のレベルにおいてのみ、完全に理解することができる。

「シングルセル生物学」の目覚ましい進歩(サンドバーグ、2014)この3年間で、多くの異なる細胞型における遺伝子発現の変化を並行してマッピングすることが可能になった。シングルセルアプローチの大きな利点は、(1) 細胞の種類にとらわれないこと(新しい細胞種の発見も可能)、(2) 細胞の部分集団における反応のバリエーションに関する情報を評価できること、例えば、すべてのアストログリアや介在ニューロンなどがAβストレスに対して同じ方法で、同じ時間に反応するかどうか、などである。最近の2つの出版物は、マウス海馬の数百の個々の細胞からのゲノム発現データが概念的な証拠となる(Zeisel et al., 2015)とヒトの大脳皮質(Darmanis et al., 2015)をうまく解決することができる。また、空間トランスクリプトミクスは急速に発展しており、細胞内のゲノムワイドな遺伝子発現の空間解像度が可能になりつつある。現在のアプローチの限界は、変化が転写レベルでのみ記録されることである。しかし、細胞は遺伝子発現の変化により反応し、パスウェイ解析により異なる細胞で影響を受けるプロセスを示すことができるようになる。

いくつかの関連する脳領域で、異なるブレイク段階における脳の異なる細胞タイプのすべての変化を測定することによって、フレームワークを作成することができる。これは、この分野の貴重なリソースとなり、AD研究を21世紀の複雑な生物学へと推進する。タンパク質や生体内試験レベルでの実験や仮説の検証は、古典的な還元主義的アプローチで行われ、個々の洞察が得られることに変わりはないが、アルツハイマー病の進化を記述する時間、細胞、ネットワークに依存するアトラスにその断片をはめ込むことができれば、この分野に変革をもたらすことになる。このような洞察から新しいアイデアが生まれ、統合された概念的枠組みは、病期に依存した方法で病気のさまざまな要素に対処する標的治療薬の科学的に一貫した基礎を提供することになるだろう。

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