There is no evidence that vitamin D supplementation drives the progression of Alzheimer’s disease
高齢者のビタミンD3長期服用、認知症発症のリスク増加の恐れ＝台湾の研究機関 (2022年9月6日) – エキサイトニュース
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9835569/
エイドリアン・F・ゴンバート1｜アレクサンダー・J・ミケルス2｜マンフレッド・エガースドーファー3
1米国オレゴン州コーバリス、オレゴン州立大学ライナス・ポーリング研究所生化学・生物物理学科
2米国オレゴン州コーバリス、オレゴン州立大学ライナス・ポーリング研究所
3フローニンゲン大学医療センター内科（オランダ、フローニンゲン
ここ数十年の間に私たちに教えられたことがあるとすれば、それは、健康被害を訴える前に、研究者はビタミン剤に関する研究を適切に行わなければならないということである。Laiらによる最近の論文（2022年）では、著者らはこの結論を支持する十分な証拠もなく、「ビタミンDの補充はアルツハイマー病の進行を悪化させる」と述べている。ある知見は科学的には興味深いものであるが、読者は、この論文で用いられているアプローチと方法論には実質的な限界があり、脳の健康とアルツハイマー病（AD）におけるビタミンDの役割について、人が下すことのできる結論には限界があることを理解しなければならない。
先に進む前に、ビタミンDには3つの異なる形態があることを理解しておくことが重要である。コレカルシフェロールは、一般的に日光から来るUVB光線を浴びると皮膚で合成されるビタミンD3である。サプリメントに含まれるのもこの形である。肝臓はコレカルシフェロールをカルシジオール（25-ヒドロキシビタミンD3）に変換する。その後、体内の特定の細胞がカルシジオールを体内でビタミンDの「活性型」であるカルシトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミンD3）に変換する（Bikle,2000）。
カルシトリオールは、ビタミンD受容体（VDR）に対する高親和性の強力なリガンドであり、ほとんどのVDR依存性遺伝子転写を制御している。体内でカルシトリオールが産生されるのは、血清カルシウム濃度の低下や免疫活性化など、特定の生理的条件下においてのみであり、その生理作用を制限するために、合成と異化を厳密に制御している。一方、コレカルシフェロールとカルシジオールはVDRに対する親和性が低いため、ビタミンD3の不活性型と考えられている（Bikle,2000）。これら3つの形態は機能的にも生理学的にも同等ではないため、これらをすべて “ビタミンD “と呼ぶことは大きな混乱を招く。特に、コレカルシフェロールはビタミンDサプリメントや強化食品・飲料に含まれるが、カルシトリオールは医薬品に分類されるのが適切である(Vieth,2020)。
Laiらの研究は、神経細胞培養から得られたデータから始まっている。ここで著者らは、カルシジオールとカルシトリオールの両方で処理すると、Aβ42にさらされた未分化のSH-SY5Y細胞においてアポトーシスとオートファジーが増加することを実証している。SH-SY5Yは神経芽腫細胞株であり、均一でより成熟したニューロン様細胞に分化した後の実験に通常使用され、AD研究に有用である（Agholme et al.）先行報告では、カルシトリオールが分化したSH-SY5Y細胞をAβ（1-42）ペプチド細胞毒性から保護することが示されているが（Vieth,2020）、他の報告では、カルシトリオールで処理すると未分化のSH-SY5Y細胞がAβ（25-35）毒性から保護されることが報告されている（Lin, Chang, et al.）Laiらによる研究では矛盾する所見が報告されているが、著者らはそれらをより多くの文献との関連で論じていないため、何がこれらの異なる反応を説明できたのかは不明である。
細胞培養で得られた知見に勇気づけられた著者らは、APP/PS1トランスジェニックマウスモデルでビタミンD（コレカルシフェロール）摂取試験を行った。このモデルは、多くのADマウスモデルと同様、ヒトのAD病態の限られた側面を反映した稀なADを再現したものである。このモデルは、正常な認知機能の低下や、ヒトで一般的にみられるADの病型さえも再現していない。600IU/kgのコレカルシフェロール食餌で維持した場合、野生型対照と比較して血清カルシジオール濃度が低いことから明らかなように、これらの動物はビタミンDの状態を維持することも困難である。生後4ヵ月半から8044IU/kgのコレカルシフェロールを含む高ビタミンD食をマウスに与えると、血清カルシジオール値は回復した。しかし、3ヵ月間ビタミンDを摂取させたところ、「対照群に比べ、海馬のAβプラーク沈着と反応性グリオーシスがより深刻であること」、「海馬の変性促進因子の発現が増加していること」、「モリス水迷路における認知機能が低下していること」が観察された。
これらの知見は、ADの他のいくつかのマウスモデルにおいて、ビタミンDの補充またはカルシトリオールによる治療がアミロイド負荷を減少させ、認知機能を改善させたという先行研究結果（Durkら、2014；Lin, Lin, et al.,2020；Morello et al.）例えば、5XFADマウスモデルでは、高ビタミンD（コレカルシフェロールとして）食（7500 IU/kg）を与えた雌マウスは、無処置のマウスと比較して、前頭皮質、海馬、新皮質のプラークが少なく、アストログリオーシスが減少し、認知障害が認められた（Landelら、2016）。研究者らはまた、AβPP（Durkら、2014年）および3xTg-AD（Landelら、2016年）トランスジェニックマウスモデルにおいても、ビタミンD補充による同様の効果を観察した。Tg2576およびTgCRND8マウスでは、カルシトリオール投与によりプラーク負荷が減少し、認知機能が改善した（Lin, Lin, et al.,2020）。さらに、カルシトリオールの腹腔内注射は、凝集型Aβ(1-42; Pierucci et al.,2017)の海馬内注射後の神経細胞変性からLong-Evansラットを保護した。繰り返しになるが、著者らは先行文献との関連で自分たちの所見を十分に論じていない。本研究および先行研究の知見は、潜在的な治療法を評価し、知見をヒトに反映させるために、複数の動物モデルを用いることの重要性を強調している（Drummond & Wisniewski,2017）。
論文の後半は、ビタミンD3サプリメントを摂取している高齢者の認知症および死亡リスクを定量化しようとした、集団ベースのレトロスペクティブ縦断研究である。著者らによれば、長期間のサプリメント摂取は認知症と死亡リスクを増加させ、ADの進行を悪化させるという分析結果である。しかし、これは全く不正確なデータ解釈である。「2000年から2009年の間にビタミンD3サプリメントを摂取していた」と記載されているが、この参加者データは台湾の国民健康保険研究データベースから得られたもので、栄養補助食品ではなく処方薬であるカルシトリオールの使用について記載されている。医師は、腎臓または副甲状腺が正常に機能していない患者のカルシウム濃度を高めるためにカルシトリオールを処方する。カルシトリオールを服用している患者は、骨粗鬆症、甲状腺障害、糖尿病、高脂血症、高血圧などの合併症を1つ以上持っていることが多いからである。これらの併存疾患はそれぞれ認知症の素因を示している。カルシトリオールはまた、すでに認知機能の低下やADになりやすい慢性腎臓病患者にもしばしば処方される（Zhangら、2020年）。カルシトリオールの強力な性質を考慮すると、ビタミンD3を栄養補助食品として摂取することと同列に扱うことはできない。
注目すべきは、カルシトリオールの過剰使用は高カルシウム血症のリスク上昇と関連していることである。高カルシウム血症は認知症や認知機能の変化と関連している（de Oliveira Martins Duarteら、2019；Louridaら、2015；Walker & Silverberg、2018）。高カルシウム血症のレベルでなくても、血清カルシウム値の長期間の上昇は、認知機能の低下や非認知状態からADへの転換を予測することができる（Maら、2021）。Laiらは、中長期的なカルシトリオールの使用（短期的な使用ではない）のみが認知症や死亡リスクの上昇と関連していることを見出したので、著者らが報告したのは、ビタミン補充に関連する生理学的効果ではなく、長期にわたる薬物療法の副作用であった可能性がある。
著者らの結論とは対照的に、ヒトの臨床研究から得られた現在のエビデンス群は、認知機能の健康におけるビタミンDの役割を支持している。観察研究では、25(OH)D3（カルシジオール）の状態が高いほど、ADおよび全死因性認知症のリスクが低いことが示されている（DeLucaら、2013；Littlejohnsら、2014；Mayne & Burne、2019）。ビタミンD3（コレカルシフェロール）補充によるランダム化比較試験では、ADの生体指標と認知機能の改善が報告されている（Jia et al.）高齢者において、ビタミンD3補充は認知機能の低下を改善するか、あるいは認知機能の低下との関連を示さなかった（Kangら、2021；Navaleら、2022；Rossomら、2012；Tongら、2020）。
認知の健康におけるビタミンD補給の役割について、より多くの研究の機会があることは明らかであるが、「ビタミンD補給がアルツハイマー病の進行を悪化させる」という著者らの結論は正当化されるものではない。細胞培養、マウスモデル系、処方されたカルシトリオールを用いたレトロスペクティブな疫学的観察から得られたデータを混同して、このような欠陥のある結論を導き出したことは、ビタミンDの状態やビタミンD補充が認知の健康をサポートするという多くのエビデンスとは全く対照的である。ADに関するこのような扇動的な声明が一般に公表される前に、この論文の知見は適切な文脈に置かれるべきであった。
資金提供
本論文の作成にあたり、外部からの資金提供は受けていない。
本論文の作成は外部からの資金提供を受けていない。S T
AFGは、バイエル コンシューマー ケア社から研究助成を受け、バイエル コンシューマー ケア社、GSK社、DSM社、ケロッグ社、ザ コカ・コーラ カンパニー社からアドバイザー／コンサルタントを務めたり、旅費や講演料の支払いを受けたりしている。AJMは栄養補助食品会社のコンサルタントを務めている。MEはGesellschaft für Angewandte Vitaminforschung（ドイツ）の会長であり、PMインターナショナルの科学委員会のメンバーである。