Assessment of research waste part 2: wrong study populations- an exemplar of baseline vitamin D status of participants in trials of vitamin D supplementation
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285729
2018年10月3日オンライン公開
PMCID:PMC6171194
PMID:30285729
マーク・J・ボーランド1アンドリュー・グレイ1、アリソン・アベネル2
要旨
背景
間違った集団で試験を行うと、研究の無駄が生じることがある。ビタミンDが欠乏している集団は、ビタミンD補充から恩恵を受ける可能性が最も高い。我々は、ビタミンD欠乏でない集団を対象としたサプリメントの無作為化比較試験（RCT）に起因する無駄を調査した。
方法
2015年12月、成人における臨床的エンドポイントを有するビタミンDのRCT、および大規模（N≧1000）RCTに関連する25-hydroxvitamin D（25OHD）調査データをPubmed、最近のシステマティックレビュー、および3つの試験登録で検索した。ビタミンD欠乏集団を対象としたRCTの割合、ベースライン時の25OHDの時間的傾向、大規模RCTの研究者が試験の正当化において関連する25OHD調査データやシステマティックレビューを考慮したかどうかを調査した。
結果
臨床的エンドポイントを有するビタミンDに関する137のRCTのうち、118（86%）がベースラインの平均/中央値25OHDを報告しており、それぞれ12（10%）、62（53%）、36（31%）、8（7%）で＜25,25-49,50-74、≧75nmol/Lであった。70%のRCTにおいて、ベースライン25OHDは40nmol/L以上であった。ベースライン25OHDは経時的に増加した。2006年以前は、ベースライン25OHD＜25,25-49,50-74、≧75nmol/LのRCTがそれぞれ38%、62%、0%、0%であったが、2011-15年では、それぞれの割合は9%、49%、37%、6%であった。ベースライン25OHDが25nmol/L未満であった12件のRCTのうち、8件は中立的な所見であった。25件の大規模RCT（18件が完了、7件が進行中）のうち、1件はビタミンD欠乏集団で、3件はビタミンD不足集団で実施され、17件がベースライン25OHD＞40nmol/Lであった、またはおそらくそうであろう。完了した大規模RCTの44%（8/18）が先行集団の25OHDデータを引用しており、関連するシステマティックレビューはわずか3/10（30%）であった。
結論
臨床的エンドポイントを用いたビタミンDのRCTの最大70%、完了した大規模RCTの71%、進行中の大規模RCTの100%は、ビタミンD欠乏でないコホートを研究しているため、研究の無駄と考えられる。
キーワードビタミンD、欠乏、充足、ランダム化比較試験、研究廃棄物、骨折、心血管疾患、がん、死亡率
背景
ChalmersとGlasziouは、臨床研究の85%が無駄であり、研究の50%はデザインまたは主要な方法論的弱点があると推定している[1]。これらの報告書では、カルシウムとビタミンD研究という単一分野における研究の無駄を評価した。第1報[2]では、「明確な」臨床エンドポイントを持つ大規模なRCTの必要性が確立された後、情報量の少ない観察研究や代替エンドポイントを持つ無作為化比較試験（RCT）が実施・発表されていることを特徴とする冗長な研究に焦点を当てた。この第2報では、対象集団が限定されていないRCTの実施による無駄を取り上げる。
ビタミンD充足となる血清25-ヒドロキシビタミンD（25OHD）濃度については、臨床ガイドラインでも意見が分かれている。Institute of Medicineは、人口の97.5%が十分な25OHDを確保するために50nmol/L以上を推奨しており、目標値の中央値は40nmol/Lである[3]。しかし、このような意見の相違にもかかわらず、25OHD＜25nmol/Lは欠乏を示すという一般的な合意があり、ビタミンDの補充に関する最近の英国のガイダンスは、25OHDをこの閾値以上に維持することに基づいている[5]。25OHDが軽度低値の場合はビタミンD欠乏症、中等度低値の場合はビタミンD欠乏症と呼ばれることが多い。本文中では、25OHD＜25nmol/LをビタミンD欠乏症、25OHD＜50nmol/LをビタミンD不全症としている[6]。直感的には、ビタミンDが欠乏している集団にビタミンDを補給した方が、25OHDが高い集団に補給するよりも、有益性が高くなる可能性が高い[7]。RCTの参加者のうちビタミンDが十分な人の割合が高いと、ビタミンDの潜在的な有益性が不明瞭になる可能性がある。したがって、ビタミンDが十分なコホートにおけるRCTでは、ビタミンD補充による有益性が示される可能性は低く、研究の無駄と考えられる。最近のビタミンD補充に関するRCTのシステマティックレビューでは、骨格や非骨格のエンドポイントに関する有益性は示されていない[8-11]。我々は、臨床的評価項目を有するビタミンD補充に関するRCTのうち、ビタミンD欠乏集団で実施されたものがどの程度の割合を占めているか、また、そのようなRCTにおけるベースライン25OHDが経時的に変化しているかどうかを明らかにすることを目的とした。次に、すでに終了しているか進行中の大規模RCTに焦点を当て、試験前に入手可能な対象集団のビタミンD状態に関するデータを同定し、研究者がビタミンD状態に関する関連データを報告しているかどうかを判定した。また、推奨されているように[1,12]、試験責任医師が試験の正当性理由の中で関連するシステマティックレビューを報告しているかどうかも調べた。
方法
【省略】
考察
我々の結果は、ビタミンD補充に関するRCTにおける研究の無駄の割合が高いことを示唆している。近年のビタミンD RCTの急増は、ベースライン25OHD濃度の上昇に伴い、ビタミンD欠乏コホートで実施されたRCTの割合が減少していることを意味している。ビタミンD欠乏症として広く受け入れられている集団で実施された試験は10%に過ぎず、ビタミンD補給の有益性はまだ明確に確立されていない（表1）。最近の試験ではビタミンDが十分な人が多く、ビタミンDの恩恵を受ける可能性は低い。この問題は、ベースライン25OHDの平均値/中央値が、様々な定義で十分とされている範囲（25OHD≧75nmol/Lが7%、25OHD≧50nmol/Lが37%）にあるRCTにも当てはまる。また、参加者のかなりの割合が25OHD≧50nmol/Lであった、ベースライン25OHDが40-49nmol/Lの33%の試験にも適用される可能性が高い。このように、7～37%の試験は間違った集団で行われたため、研究の無駄と考えることができるが、Institute of Medicineの目標中央値に基づいて、25OHDの充足基準値を40nmol/Lとした場合、この割合は70%にもなる。
非常に重要なことは、臨床診療に情報を提供するために計画された大規模RCTでは、研究の無駄が蔓延していたことである。このような試験は、ビタミンD欠乏集団で実施されたものは1件のみであり、ビタミンD不足集団で実施されたものも3件あった。残りの完了した12試験（71%）と進行中の5試験（100%）は、ベースラインの平均25OHDが40nmol/L以上であったか、あるいはその可能性が高いものであり、調査や他の試験データから、約50%は25OHDが50nmol/L以上であろうと推定される。プロトコル作成時に、入手可能な重要なデータを取り入れることができなかったことが、浪費の高い有病率の一因となった可能性がある。完了した大規模RCTのうち、試験対象集団のビタミンD状態に関する事前の関連調査を引用または実施したものはほとんどなかった（44%）。募集開始前に無作為化試験に関するシステマティックレビューが発表されていた大規模RCTは全体の56%に過ぎず、そのうち引用されていたのは30%に過ぎなかった。無作為化試験のシステマティックレビューが議論された場合、それらは試験が開始された後、または完了した後に発表された傾向があった。これらを総合すると、これらの大規模で費用のかかるRCTは、ビタミンDサプリメントの有益性の問題を解決するために最適にデザインされたものではないことが示唆される。
研究の無駄を評価するこの研究の重要な長所は、30年以上にわたって発表されたビタミンDのRCT一式を分析したことである。この単一の研究分野から得られた結果は、他の研究分野には当てはまらないかもしれないし、無駄は、新興の研究分野とは対照的に、成熟した研究分野でより多く見られるかもしれない。臨床試験が25OHD調査や関連するシステマティックレビューを引用しているかどうかを評価する際、入手可能であれば主要な出版物やプロトコルを調査した。助成金申請書や試験実施計画書を調べることができれば結果は変わったかもしれないが、実施計画書は入手できないことが多く、助成金申請書は1件しか入手できなかった[29]。初期の25OHD測定法では25OHDを過大評価する傾向があったため、これらの過大評価を補正した25OHD濃度を用いた。補正後の値は近似値ではあるが、関連する臨床試験や調査における本来の値よりも低いため、我々の解析におけるビタミンD欠乏症の参加者の割合は、本来の発表よりも高くなっている。25OHDを測定した季節を報告しているRCTはほとんどない。25OHDの季節的変化はすべての治療群で起こるが、25OHDの季節的影響がいくつかの試験結果を混乱させる可能性がある。本研究の限界は、文献検索が2015年12月に行われたことである。
この研究の意味するところは、参加者1000人以上の大規模なRCTを含む、臨床的エンドポイントを有するビタミンDのRCTの現在の研究結果は、大部分がビタミンD欠乏のない集団で実施されているということである。これらのRCTに関する最近の大規模なシステマティックレビューでは、ビタミンDの有益性は報告されていない[8-11]。25OHDを報告したこれらのメタアナリシスに含まれる試験では、72～75%がベースライン25OHD＜50nmol/Lであり[10,43]、図1d1dと一致している。図1d1dは、2011年以前の試験の大半がベースライン25OHD＜50nmol/Lであったことを示している。したがって、現在のエビデンスは、25OHD＞30-40nmol/Lの非選択された地域住民に対するビタミンD補充による有益性を除外するのに十分であると結論づけるのは妥当である。ベースラインの25OHDが低い集団で行われた試験は5003人と比較的少なく（表（表Table ）1）、その結果は一貫しておらず、ビタミンDによる有益な結果を報告している試験は33%に過ぎない。ベースラインの25OHDが低い集団のサブグループ解析は頻繁に行われているが、その結果は、サブグループを25OHD≦25nmol/Lの人に限定しても、主要評価項目に関する主要解析の結果と常に同様であった。したがって、25OHDが明らかに低い人にビタミンDの補充が有効かどうかは不明である。関連する25OHD調査のデータに基づくと、現在進行中の大規模RCTでは、ビタミンD欠乏集団におけるビタミンD補充効果を検証することはできず、したがってこの知識のギャップを解決することはできないだろう。ビタミンDが十分な集団を対象とした試験にリソースを費やし続ける代わりに、研究者はビタミンD欠乏集団に焦点を当てるべきである。食品強化政策[15,16]に加え、食品メーカーによる自主的な取り組みや、サプリメント摂取に関する新たなアドバイス[5]により、欠乏集団での臨床試験が今後可能になる可能性はさらに低くなっている。
我々の分析によると、臨床的エンドポイントを有するRCTの最大70%、大規模（N≧1000）RCTの71%、進行中の大規模RCTの100%が、ビタミンD充足率の高いコホートを研究しているため、研究の無駄と考えられる。関連論文[2]では 2005年以降に実施されたビタミンDに関するRCTのうち、骨密度や骨折といった骨格系のエンドポイントを有するものの69%が、新規性に欠ける、あるいは既存の臨床的知見に付加的でないという理由で、研究上の無駄であったと報告している。これらの知見を総合すると、ChalmersとGlasziou[1]が推定した研究の無駄の割合が非常に高い（85%以上）ことが裏付けられる。
結論
臨床的エンドポイントを用いたビタミンDに関するRCTでは、非常に高い割合で研究の無駄が確認された。ビタミンD補給の恩恵を最も受けそうなビタミンD欠乏集団で実施されたRCTはほとんどなく、逆に補給の恩恵を受けそうもない集団で実施されたRCTがほとんどであった。デザインにおいてシステマティックレビューを考慮した大規模RCTはほとんどなかったようである。現在進行中の大規模RCTは、過去の試験と同じ弱点を共有している。RCTのデザインを改善する戦略を導入し、研究の無駄を省くことができるかどうかを研究すべきである。
参考資料
引用論文1
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202106
中高年者におけるビタミンDサプリメントと骨折発生率
Claude 3 Opus:
この研究には、これまでの考察を踏まえると、いくつかの問題点が指摘できます。
- 1. ビタミンD欠乏者が少ない集団での検証
参加者のベースラインの平均25-ヒドロキシビタミンD濃度は30.7 ng/mlと比較的高く、25-ヒドロキシビタミンD濃度が12 ng/ml未満の参加者はわずか2.4%でした。ビタミンD欠乏者や骨粗鬆症患者を対象としていないため、ビタミンD補充のベネフィットが出にくい集団といえます。 - 2. プラセボ群でのビタミンDサプリメント使用の許容
参加者には、トライアル以外のビタミンDサプリメントを1日800 IU以下に制限することが求められましたが、これはプラセボ群とビタミンD群の差を小さくしてしまう可能性があります。 - 3. 1日2000 IUという高用量のビタミンD3投与
過去の知見では、ビタミンDの用量反応関係はU字型を示唆するものがあり、高用量ではかえって効果が見えにくくなるかもしれません。至適用量についての情報が得られていません。 - 4. 5.3年の追跡期間
骨折予防効果を評価するには、もう少し長期の追跡が望ましいかもしれません。潜在的な効果を見逃している可能性があります。 - 5. 骨密度の変化の評価なし
この研究では骨密度の変化は評価されておらず、ビタミンDの骨に対する作用を総合的に判断することはできません。 - 6. 食事性のビタミンD摂取量など、ビタミンDレベルに影響する他の因子の考慮が不十分
日照時間や食事性のビタミンD摂取量などの情報が不足しており、ビタミンDレベルに影響する生活習慣因子が十分に考慮されていません。 - 7. 一般化可能性の限界
比較的健康な集団を対象としているため、ビタミンD欠乏者や骨粗鬆症患者など、より高リスクの集団への一般化には注意が必要です。
以上のように、この研究にはいくつかの限界があり、結果の解釈には慎重を要します。ビタミンDの骨折予防効果について確定的な結論を導くには、より幅広い集団を対象とした、異なる用量設定での長期的な検証が求められるでしょう。また、骨密度など骨代謝への影響も含めた総合的な評価が必要と考えられます。
Forbes：ビタミンDとカルシウムのサプリメントは効果なし 研究結果t.co/7GZOtFAOQ8
Claude 3 Opus:
この記事には、いくつかの問題点が見受けられます。1. 見出しの問題
「ビタミンDとカルシウムのサプリメントは効果なし」という見出しは、研究結果を過度に一般化しています。この研究は… pic.twitter.com/chPXvqFYda— Alzhacker (@Alzhacker) March 30, 2024
引用論文2
www.acpjournals.org/doi/10.7326/M23-2598
高齢女性の健康に対するカルシウムとビタミンDサプリメントへの無作為化の長期効果： 無作為化臨床試験の介入後追跡調査 2024年3月12日
Claude 3 Opus:
この論文には、これまでの考察を踏まえると、いくつかの問題点や限界が指摘できます。
- 1. 事後解析であること
この研究は、元々のランダム化介入試験の事後解析です。事後解析では、バイアスが入り込む可能性が高くなります。結果の解釈には慎重を要します。 - 2. カルシウムとビタミンDの効果を分離できていない
この研究では、カルシウムとビタミンDが併用で投与されており、それぞれの単独の効果を評価することができません。がん死亡率の低下や心血管疾患死亡率の上昇が、カルシウムとビタミンDのどちらに起因するのかが不明確です。 - 3. 介入期間と追跡期間の長さ
7年間の介入期間と22年間の追跡期間は非常に長期にわたりますが、そのこと自体が交絡因子を増やす可能性もあります。長期間の追跡中に、参加者の健康状態や生活習慣などに変化が生じた可能性があります。 - 4. サプリメント使用の層別化の問題
ランダム化前のサプリメント使用の有無で層別化していますが、これは事後的な解析であり、ランダム化のバランスが保たれていない可能性があります。 - 5. 骨折と心血管疾患のデータの限定性
骨折と心血管疾患のデータは参加者の一部でしか得られていないため、これらの結果の解釈には注意が必要です。 - 6. 全死因死亡率への影響なし
がん死亡率の低下と心血管疾患死亡率の上昇が相殺され、全死因死亡率には影響がみられませんでした。サプリメントの全体的な健康への影響を評価する上で、この点は重要な限界と言えます。 - 7. 対象集団の限定性
閉経後女性のみを対象としているため、他の集団への一般化可能性については不明です。特に、ビタミンD欠乏のリスクが高い高齢者や、男性への適用可能性は検討されていません。 - 8. 用量の問題
カルシウム1000mg、ビタミンD 400IUという用量が最適だったのかどうかは不明です。異なる用量での効果については検討されていません。
以上のように、この研究にはいくつかの限界があり、結果の解釈には慎重を要します。がん死亡率低下と心血管疾患死亡率上昇のトレードオフについては、さらなる検証が必要でしょう。また、カルシウムとビタミンDの個別の効果を明らかにするためには、別のデザインの研究が求められます。この研究の知見を一般化するには、様々な集団を対象とした、異なる用量設定での検証が必要と言えます。