"イベルメクチン"

SARS-CoV-2に対する抗ウイルス剤としての広範囲な宿主指向性薬剤イベルメクチンの有効性について

...2012年から、イベルメクチンの抗ウイルス特性は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1,インフルエンザ、デング熱やジカなどのフラウイルスを含む多くのRNAウイルスに対して徐々に証明されていた。および最も顕著には、SARS-CoV-2 (COVID-19) [4,5,[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]のようなDNAウイルス、および仮性狂犬病、ポリオーマおよびアデノウイルスのようなDNAウイルス[18], [19], [20]のようなものである。イベルメクチンの抗ウイルス活性は、宿主インポートインα（IMPα）タンパク質に結合し、その輸送機能を阻害する能力に基づいている [11,18,20];IMPαは、様々なウイルスタンパク質および主要な宿主因子の核輸入を媒介することが知られているが、イベルメクチンの他の作用もその活性に寄与する可能性が提案されている[12,21,22]。[12,21,22]]. イベルメクチンがSARS-CoV-2パンデミックを制御するための重要な武器となる可能性があることを考慮して、本レビューでは、宿主因子IMPαに対する作用を介したイベルメクチンの広範な抗ウイルス活性の証拠の重みを簡単に検討する[6,17]。 2. FDA承認の抗寄生虫薬イベルメクチン イベルメクチンは、様々な寄生虫疾患を制御する治療薬として多大な影響を与えてきた[1], [2], [3], [4], [5], [6]が、その抗寄生虫作用のモードは、GABA媒介の神経伝達を増強し、無脊椎動物のグルタミン酸チャネルに結合することで寄生虫の麻痺と死をもたらすと考えられている[23]。イベルメクチンの選択性は、GABAが主要な神経伝達物質として機能する哺乳類の中枢神経系（CNS）には容易に浸透しないという事実に由来する [23]。2000μg/kgまでの用量は、寄生虫感染症の患者では十分に忍容することができる[23,24]、最初の11年間の世界的なイベルメクチン大量投与の分析では、重篤な副作用の発生率が非常に低いことを示している[4,25]、ヒトではまだ25年以上で確認された抵抗性はない。実際、イベルメクチンは通常、オンコセルカ症およびストロンギロイジダ症の治療に年間単回経口投与（例えば、それぞれ150または200μg/kg）されており、フィラリア症も同様に、パンデミック地域では年1回の投与（300～400μg/kg)または隔年投与（150～200μg/kg）で治療されている[26]。明らかに、イベルメクチンは安全で効果的な抗寄生虫剤であり、将来にわたってWHOの必須医薬品リスト[6]の不可欠な一部であり続ける可能性がある[1,4]。 3. IMPα標的化剤としてのイベルメクチン 核内への輸送および核外への輸送は、ウイルス感染の場合と同様に、正常な真核細胞機能の不可欠な部分であり、ウイルスは一般的に、転写因子などの核内因子によって大規模に駆動される細胞の抗ウイルス応答に拮抗するためにシステムをハイジャックするので[14,27]。この輸送の主要なシグナル依存性メディエーターは、IMPスーパーファミリーのタンパク質のメンバーであり、その中には複数のα型とβ型が存在する [14,27]。IMPα/β1ヘテロダイマーによって媒介される核内輸送は、宿主タンパク質が核内包埋込核孔を介して核内に入る最も特徴的な経路である;核内に輸送される宿主タンパク質には、感染への応答において重要な役割を果たす活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー（NF-kB）およびシグナル伝達物質および転写活性化因子（STATs）誘導性転写因子ファミリーのメンバーが含まれている。...

イベルメクチン医薬（COVID-19）

イベルメクチンの抗寄生虫活性：40年にわたる “驚異の薬”の研究

...Harlan系統のナンキンムシに対するイベルメクチンのLC50値とLC90値を測定した。 イベルメクチンをDMSOに溶解してヒト血液に添加し、人工摂食システムを用いて昆虫に摂食させた。LC50値は 61.0 ngmL-1、LC90値は 114.9 ngmL-1 であった[302]。しかし、生体内試験の研究では、イベルメクチンは高い効果を示さなかった[302]。ニワトリにイベルメクチンを200 μgkg-1の用量で注射したが、処理した動物に食いついたナンキンムシを殺すことはできなかった[302]。同用量で経口投与した場合、死亡に至ったのは少数の昆虫（各レプリケートあたり15匹のナンキンムシのうち5～11匹）のみであり、ニワトリ血液中のイベルメクチンの生物学的利用率が比較的低いことが、この動物モデルにおける薬効の低さの理由と考えられる[302]。また、カイガラムシ中の薬物濃度は投与1週目に急速に低下したが、1週目から4週目までは比較的一定であった[302]。この観察は別の研究でも確認され、イベルメクチンはナンキンムシの血液中に、血液を摂取した後、最長で1カ月間残留することが発見された[303]。ナンキンムシにおけるイベルメクチンの滞留時間が長いことは、治療から生還したナンキンムシが長期間の罹患を示す理由を説明している可能性がある[302]。 5.4.その他の疾患幅広い抗寄生虫作用に加え、イベルメクチンは細菌、ウイルス、がん細胞に対しても生物学的活性を示す[4]。以前は、イベルメクチンには抗菌作用はないと考えられていたが、ここ10年の報告では、クラミジア・トラコマティス、結核菌、M. ulceransに対して有効であることが示されている[[304]、[305]、[306]]が、抗マイコバクテリア活性を確認できなかった研究もある[307,308]。したがって、この化合物の真の抗菌力を検証するためには、さらなる研究が必要である。 イベルメクチンの抗ウイルス活性については、黄熱ウイルスや他のフラビウイルスの複製を効果的に阻害した。[309]。イベルメクチンは、HIV-1やデングウイルスなどのRNAウイルスに対しても活性を示す。近年、この薬剤はCOVID-19に対する潜在的な治療オプションとして人気を集めている。例えば、濃度5μMのイベルメクチンは、細胞培養において48時間後にSARS-CoV-2ウイルスを約5000倍減少させた[311]。しかし、多くの臨床試験にもかかわらず、イベルメクチンがCOVID-19の治療薬として導入されたことはない。最近発表されたいくつかの報告では、大腸がん、乳がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病、黒色腫、膵臓がん、前立腺がんなど、さまざまな種類の腫瘍に対するイベルメクチンの高い抗がん活性が報告されている[257,312]。 イベルメクチンの抗がん活性のメカニズムは極めて多様であり、多くの生化学的プロセスに影響を及ぼす。簡単に説明すると、 イベルメクチンは多剤耐性（MDR）および卵巣がん進行の主な制御因子であるAKT/mTOR経路を担うタンパク質の合成を阻害することができるが、がん細胞の増殖過程を担うWnt/TCF経路も遮断することができる。[5,312]。さらに、イベルメクチンの作用機序は、発がんプロセスを担う主要なキナーゼであるPAK-1の分解と、腫瘍細胞における活性酸素種（ROS）レベルの上昇に関連しており、酸化ストレスとそれに続くDNA損傷を引き起こす [5,312]。イベルメクチンはまた、がん幹細胞の数を有意に減少させることが示されている。がん幹細胞は、がん細胞の小さな部分集団（腫瘍塊の5%～10%）であり、その存在はがんの進行、転移、再発と関連している。[5,312]。重要なことは、イベルメクチンはヒトにおいて腫瘍の成長を阻害するために臨床的に適切な濃度に達することができることである[312]。イベルメクチンを抗がん治療に使用できるかどうかを実証するためには、さらなる研究が必要である。 6. イベルメクチンの可能性と課題 イベルメクチンは、様々な線虫、昆虫、アカカミア寄生虫に対して、世界中で最も広く使用されている抗寄生虫薬のひとつである。イベルメクチンは様々な経路（経口、局所、皮下）から比較的低用量で投与することができる。しかし、治療濃度のイベルメクチンの血中滞留時間が限られていることが、予防薬として使用する際の大きな問題である[283]。例えば、A. gambiaeに対するイベルメクチンの殺蚊濃度は、1回の標準用量（200μgmL-1）の血中投与後、2～3日間持続することが示されており[283,313,314]、このことは、適切な濃度レベルを長時間維持するためには、薬剤を複数回投与する必要があることを明確に示している。イベルメクチンの血中半減期を長くするためには、薬剤の徐放性製剤または徐放性製剤を導入すべきである。この問題は最近広く研究されており、[284,[315],[316],[317]、動物において比較的安定した殺蚊血漿中濃度を数ヶ月間安全に維持できることが示されている。このような技術は非常に有望であると思われるが、その安全性と有効性をヒトで検証する必要がある。イベルメクチンは肝臓でシトクロムP450（CYP3A）酵素系の3Aサブファミリーにより容易に代謝されるため、[318]、ケトコナゾールなどのこれらの特異的酵素に対する阻害剤を使用することにより、イベルメクチンの血漿中濃度を上昇させることができると仮定されている。[319],[320],[321],[322]。 イベルメクチンはほとんどの哺乳類で忍容性が高く、副作用は最小限であり、推奨用量で使用する限り、適切な訓練を受けた非医療従事者でも投与可能である。イベルメクチン投与後は、マゾッティ反応やその他の初期副作用を常に考慮すべきであるが、イベルメクチンの過剰投与後に神経機能障害やその他の全身症状が現れることがある。[23,323,324]。通常用量の100倍を超えるイベルメクチンを投与すると、脳内に薬物が蓄積し、昏睡や死に至る可能性があることが報告されている[23]。イベルメクチンは、FDAにより妊娠カテゴリーCに分類されており[24]、胎児への潜在的な有害作用のため、妊婦は通常この薬物の投与を受けることができないが、潜在的な有益性により、潜在的なリスクにもかかわらず妊婦への使用が正当化される可能性がある。しかしながら、妊娠中のイベルメクチンの安全性に関する利用可能なデータは限られており、曖昧である[325,326]。したがって、妊娠中にイベルメクチンがもたらす可能性のあるリスクを慎重に評価するには、さらなる研究が必要である。イベルメクチンの潜在的脳障害作用に関して、Mealeyら[327]...

イベルメクチンフェンベンダゾール・メベンダゾール抗生物質

広範囲の宿主媒介型抗ウイルス薬としてのイベルメクチン　本物か？

...要旨米国食品医薬品局（FDA）から寄生虫感染症の治療薬として承認された低分子大環状ラクトンイベルメクチンは、抗ウイルス剤として注目され、ここ8年で新たな注目を集めている。ハイスループットな化学スクリーニングにより、核内局在性を有するヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）インテグラーゼタンパク質の宿主ヘテロ二量体インポーチン（IMP）α/β1複合体による認識を阻害することが確認され、その後、IMPαに直接結合して構造変化を誘発し、主要なウイルスおよび宿主タンパク質の核内輸入を仲介するIMPαの正常な機能を阻害することが示されている。驚くべきことに、HIV-1,デングウイルス、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、シュードラビースウイルス、アデノウイルス、SARS-CoV-2（COVID-19）に対する強力な抗ウイルス作用が細胞培養実験で確認されている。デングウイルスについては第III相臨床試験が終了しており、SARS-CoV-2については全世界で50件以上の臨床試験が進行中である。本ミニレビューでは、SARS-CoV-2を含む様々なウイルスに対する宿主指示型広スペクトル抗ウイルス薬としてのイベルメクチンの有用性について考察する。キーワード：イベルメクチン、抗ウイルス剤、SARS-CoV-2,COVID-19,フラビウイルス、デングウイルス、ジカウイルス 1. 序論 2015年のノーベル医学賞は、キャンベルと大村の「不思議な薬」であるイベルメクチン（Streptomyces avermitilis菌が産生する大環状ラクトン22,23-ジヒドロアベルメクチンB [1]）の「丸虫寄生虫による感染症」に対する新規治療薬としての貢献を評価するもので、アルテミシニンとマラリアに関する画期的な研究を行ったTu Youyouと並んで受賞した[2]。1975 年に発見されたイベルメクチンは、1981 年から動物の寄生虫感染症の適応で販売され、1987 年にはオンコセルカ症（河川盲目症）に対するヒトへの使用が承認された。それ以来、河川盲目症／フィラリア症、ストロンギロイディ症／アスカリア症、疥癬の原因となる外来寄生虫、小児小児小児病、および酒さの原因となる多くのヒト寄生虫感染症の治療に使用されてきた [1,3]。最近では、マラリアなどの昆虫媒介感染症の防除にも応用されている [1,3,4,5]。イベルメクチンは、世界保健機関（WHO）の必須医薬品モデルリストに登録されている[6]。 2012年以降、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1,インフルエンザ、デングウイルス（デングウイルス）やジカウイルス（ZIKV）などのフラウイルス、そして最も注目すべきSARS-CoV-2（COVID-19）を含む、増加しつつあるRNAウイルスに対してイベルメクチンが抗ウイルス性を有することが複数報告されている[4,5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。DNA ウイルスに対する活性の証拠はより限定的であるが、シュードラビー、ポリオーマ、およびアデノウイルスを含む [18,19,20]。イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性の基礎は、イベルメクチンが、様々なウイルスタンパク質および主要な宿主因子の核内輸入を媒介することが知られている宿主インポーチンα（IMPα）タンパク質[11,18,20]に結合し、その核内輸送の役割を阻害するという事実に関係しているようであるが、SARS-CoV-2の場合を含め、イベルメクチンの他の抗ウイルス作用の可能性が提案されている（例えば、[12]）（例えば、[21,22]）。本ミニレビューでは、イベルメクチンが現在のSARS-CoV-2危機において決定的に有用な抗ウイルス剤であり得る可能性を考慮して、イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性の証拠の重みとIMPα指向性活性の根拠を要約する[6,17]。 2. 米国食品医薬品局認可の抗寄生虫剤としてのイベルメクチン イベルメクチンは、各種寄生虫疾患の治療薬として、その効果は過小評価されている。[1,2,3,4,5,6]。イベルメクチンは，オンコセルカ症やストロンギロイジダ症の治療に年間単回経口投与（例えば，150μg/kg，200μg/kg）されている。リンパ系フィラリア症も同様に、パンデミック地域では年1回の経口投与（300～400μg/kg)または隔年投与（150～200μg/kg）で治療されている[23]。イベルメクチンの文書化された抗寄生虫作用のモードは、GABA媒介の神経伝達を増強し、無脊椎動物のグルタミン酸チャネルに結合して寄生虫の麻痺と死をもたらすことである[24]。選択性は、イベルメクチンがGABAが神経伝達物質として機能する哺乳類の中枢神経系（CNS）には容易に浸透しないという事実に由来する [24]。 2000 µg/kgまでの用量は、寄生虫感染症の患者では十分に忍容性がある[23,25]。イベルメクチン（メクチザン）の世界的な大量投与の最初の11年間の分析では、累積発生率は100万人あたり1件の重篤な副作用の症例を示している[4,26]。同様に、動物では薬剤耐性が発生する可能性があるが、ヒトでは25年以上経過しても耐性が確認されていない。このように、イベルメクチンは安全で強力な抗寄生虫剤であることは間違いなく、今後も長く使用される可能性が高いと考えられている[1,4]。 3. 抗ウイルス活性を有するIMPα標的薬としてのイベルメクチン 核内への輸送および核外への輸送は、真核生物の細胞および組織の機能にとって中心的なものであり、ウイルス感染において重要な役割を果たしている。この輸送のターゲティングシグナル依存性メディエーターは、タンパク質のIMPスーパーファミリーのメンバーであり、その中には複数のα形およびβ形が存在する[14,27]。IMPα/β1 ヘテロ二量体によって媒介される経路は、シグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）および核内因子κ-光鎖-エンハンサー・オブ・アクティブ化...

イベルメクチン

COVID-19パンデミックにおけるイベルメクチン関連イベントの年表第3弾

...8月30日、Fernando Valerioのビデオインタビューで、ホンジュラスの治療プロトコルが詳細に説明される[217]。 8月31日、Omraniらのプレプリントで、イベルメクチン／ドキシサイクリン併用療法の有効性に関するシステマティックレビューとメタアナリシスが発表され、低質なエビデンスに基づき、併用療法は臨床的回復期間の短縮を伴うが、全死亡率、ウイルスクリアランス、入院期間を有意に減少させないと結論付けられた[218]。 8月31日、Pfeifferは米国の病院での患者の経験について述べた[219]。 8月31日、FLCCCのKoryは、米国国立衛生研究所（NIH）がイベルメクチンの推奨をしていないことから、「イベルメクチンに対する戦争」の主役であると非難した[220]。また、FDAは「ジョークや嘘を言って[NIH]の邪魔をしている」だけだと述べた。 8月31日、スウェーデンの新聞G¨oteborgs-Postenは、米国での獣医によるイベルメクチンの使用について書いた[221]。 8月31日、バングラデシュの農村部において、111,525人を介入群、155,268人を対照群としたコミュニティレベルのサージカルマスクプロモーションの無作為化対照試験の結果、COVID-19のような症状が相対的に14%減少し、絶対的な減少率は7.5%対8.6%であったとのプレプリントが発表された。年齢層別にみると、50歳未満では統計的に有意な差はなかった。50～60歳ではそれぞれ23%、60歳以上では35%の減少が認められた。介入の影響は5ヶ月後には薄れていった[222]。 2021年9月 9月1日、ABCニュースは、エビデンスの欠如とイベルメクチンの毒性に関する報告の増加により、アメリカ医師会、アメリカ薬剤師会、アメリカ医療システム薬剤師協会が、COVID-19の治療や予防のために駆虫薬イベルメクチンを処方、調剤、使用することを「即時中止」するよう呼びかけたと書いた[223]。 9月1日、ワシントン・ポスト紙は、予防のためにイベルメクチンを使用している人々が、COVID-19で入院してしまったことにショックを受けていると書いてた[224]。この記事では、処方箋の増加とFDAのツイートに触れ、過剰摂取について警告している。多数のインタビュイーがイベルメクチンに対して助言しており、最も批判的なインタビュイーはイベルメクチンを「蛇の油」と比較していた。全体的に見て、ワクチンよりもイベルメクチンやビタミンカクテルを好む人がいるということは、「より広範な問題」を示していると考えられる。つまり、多くの人が医療機関に対する不信感を抱き、国内で最も影響力のある人々からの誤った情報に頼り、それがソーシャルメディアを通じて増幅されることで、公衆衛生上の危機が悪化しているのである。イベルメクチンは、特に保守的な人々の間で人気を博したと言われている。FLCCCのWagshul氏は、免疫力が低下している変異株に対してはワクチンよりもイベルメクチンの方が効果的だと述べている。米国で進行中のイベルメクチンの臨床試験に携わる研究者（[225,226]）は、「イベルメクチンが万能で効果があると信じている人と、非常に危険だと信じている人がいる。….現実には、どちらの極端も真実ではない」とコメントしている。 9月1日、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたKeehnerらの書簡は、カリフォルニア州の高度にワクチン接種された医療機関の従業員において、6月から7月にかけてワクチンの効果が劇的に低下したことを報告している。これは、デルタ変異株の出現、時間の経過に伴う免疫力の低下、カリフォルニア州におけるマスキング要件の終了が原因であると考えられている[227]。 9月1日、KFORニュースは、オクラホマ州の田舎の医師であるJason McElyeaが、地元の救急病院はイベルメクチンの過剰投与を受けた患者で溢れかえっており、銃で撃たれた被害者は施設にたどり着くのに苦労していると主張したニュース記事を掲載した[228]。さらに、イベルメクチンの過剰摂取患者が救急車を完全に詰まらせていた。McElyeaは、「すべての救急車が病院で待機しており、患者を受け入れるためのベッドが開くのを待っているが、何もない、それだけだ……呼び出しを受ける救急車がなければ、呼び出しに来る救急車もない」と語ったと引用されている。 2021年9月1日、サブレディット「r/ivermectin」はRedditのプラットフォームによって「隔離」されたが、それでも攻撃的な投稿の洪水は止まらなかった。代わりのフォーラムが作られたが、多くのオーディエンスを取り込むことはできなかったようである（例：[229]）。別のサブレディットであるr/IVMScienceは，2021年8月23日以降，司会者のアカウントが削除され，失速したように見えた。 9月1日、YouTubeで1110万人、Instagramで1320万人のフォロワーを持ち、Spotifyでポッドキャストを独占的に公開する1億米ドルの契約を結んでいるポッドキャスターのジョー・ローガンは、COVID-19に罹患し、モノクローナル抗体、イベルメクチン、アジスロマイシン、プレドニゾン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド点滴、ビタミン点滴を3日連続で受けたことをInstagramで明らかにした[230]。ローガンの発言はニュースメディアで大きく取り上げられた[231, 232, 233]。2021年7月1日には、関係のない論争の中で、ニューヨーク・タイムズのジャーナリストがローガンを「止めるには大きすぎる。….地球上で最も消費されるメディア製品の一つであり、嗜好、政治、医療上の決定を形成する力を持つ」と呼んでいた[234]。 9月1日、Bryantらによる編集者への手紙は、Elgazzarらの試験が削除されたことによるBryantらによるメタ分析[4]への影響を論じたGuardian誌の最近の報告[81]についてコメントしている。著者らは、「効果の定量的な測定は、もちろんどの研究を削除しても変化するが、イベルメクチン治療および予防において有意な死亡率の優位性があるという全体的な知見は、論争のあったデータを削除しても強固なままである。結論が「完全に逆転している」という主張は、証拠上支持できない」[235]。 9月1日、Due〜nas-Gonz´alezらは、新規抗がん剤としてのイベルメクチンの再利用について議論した[236]。 9月2日、Newsweekは、馬の駆虫薬を服用している人々が地域の緊急治療室を埋め尽くしているというMcElyeaの話のバージョンを発表した[237]。このレポートでは、イベルメクチンに対するFDAの「厳重な警告」、救急車が使えないこと、銃で撃たれた被害者の困難さなどに言及していた。 9月2日、Rolling Stone誌は、Joe Roganが「イベルメクチンのチアリーダーになった。…..Roganほどイベルメクチンの宣伝に成功した人はいない」と書いた[238]。 9月2日、フィンランドの主要新聞「ヘルシンギン・サノマット」は、米国のポッドキャストの司会者であるジョー・ローガンが、「医療関係者」から警告された「馬用の駆虫剤」でCOVID-19感染症を治療したことについて、フィンランド通信社（STT）が書いたニュース記事を再掲載した[239]。この記事によると、ローガンは診断を受けた後、ワシントンポストやガーディアンによると馬用の駆虫剤として使用されていたイベルメクチンを含む「あらゆる種類の薬」を飲み始めたとのことである。しかし、「保守的なメディアの一部の代表者」が、この問題のある駆虫薬を「宣伝」していたのである。この記事では、欧州医薬品庁（EMA）の否定的な姿勢に触れているほか、FDAのツイートを引用して、『あなたは馬ではない。あなたは牛ではない。まじめな話、みんな。やめてくれ』というものであった。記事によると、米国の毒物管理センターへのイベルメクチン暴露に関する通報は 2021年7月に通常の5倍に急増したという。ローガンは、COVID-19に関する「嘘」を広めたことや、ワクチンに反対していることも記述されている。感染症の第一人者であるアンソニー・ファウチ氏は、ローガン氏の以前の発言を批判していたという。1990年代まで、1887年に設立されたSTTは、しばしば「公式」の国内ニュースソースとみなされていた。フィンランドで最も広く配布されている新聞であるHelsingin Sanomatは、首都圏では基本的に独占的な立場にある。この記事は、ヘルシンギン・サノマットと同じ企業に属する、最も広く配布されているイエロー・プレス・メディアであるイルタ・サノマットでも再掲載された[240]。さらに、この記事はいくつかの地方紙にも掲載され[241]、実質的にフィンランドの全人口にリーチしていた。 9月2日には、競合するフィンランドのイエロープレス紙が、ローガンの駆虫剤の使用について、効果が証明されておらず、死に至る危険性もあると書いた[242]。ローガンは定期的に「誤った情報に翻弄されている」と言われていた。また、この記事では、FDAの警告とElgazzarらの裁判の撤回についても書かれていた。 9月2日、スリランカの主要な健康専門家は、有効性に関する十分な証拠がないことを理由に、COVID-19に対するイベルメクチンの使用を中止するよう人々に促したが、現地では試験が進行中であった[243]。 9月2日、MarikとKoryは、以前に行ったメタ分析[6]のデータの再分析を発表し、Elgazzarらの研究を削除しても、要約点推定値にはほとんど影響がないと述べた[244]。...

「コロナウイルス感染症にイベルメクチンは効かない」と言う人々には、この記事を転送しよう

...医学は「白か黒か」ではない数十年にわたる進歩にもかかわらず、臨床科学は「白か黒か」であることはまれである。「決して」や「何も」、「完全に」という宣言は、ごくまれにしか行われない。それでも、ホテツ博士は、Twitter/Xの「会員限定」の立場から、極端な二元論的な白か黒か、正しいか間違っているかという主張を日常的に行い、データを無視したり、無視したりしている。医学や薬学の研究の多くは不確実性のレベルを扱うものであり、私は学生たちにそれを教え、ほとんどの医学研究者はすでにそれを知っており理解していると期待していた。そうでなければ、ホテツ博士のような経歴を持つ医学研究者であればなおさら、そのような宣言は無責任である。ホーテツ博士の「イベルメクチンは全く効果がない」という明確な宣言や、イベルメクチンの使用は「反科学的な偽情報そのもの」という主張は、多くの臨床試験のレビューや、公表された文献のより大規模な統計的分析には反映されていない。実際、「イベルメクチンはコロナ感染者には何の役にも立たない。」というホーテツ博士の主張に真っ向から反するデータがある。私は、イベルメクチンの肯定的な知見が今後も蓄積され続け、新型コロナウイルスへの曝露前予防、早期曝露、早期治療法において、さらに大きな効果を示すと信じている。優れた科学者らしく、私は柔軟な考え方を持ち、批判者からの知的で代替的な考えにも耳を傾けるつもりだ。とはいえ、私の意見を裏付ける相当量のデータがある。ホーテツ博士の主張「イベルメクチンはコロナ感染症の治療に役立たない」に対する回答 Twitter/Xで回答することが許可されていないため（臨床試験データの複雑な詳細を議論するのに適切なプラットフォームではないという事実も加えて）、私はレビュー、分析、注釈付きの長い参考文献という形で回答する。学術界は、論争の的となるトピックの議論を奨励すべきである。議論を展開するにあたっては、すべての入手可能なデータを提示する必要がある。すなわち、特定の「著名」な国内医学誌で発表された好みの結果（ちなみに、それらの医学誌はしばしば、製薬大手による高額な広告費で多額の資金援助を受けている）に限定することなく、あらゆる情報源から入手可能な正当な臨床データや科学的データを提示すべきである。まず、NEJMやJAMAのような「著名」誌に掲載された論文は、批判の対象とはならない聖典ではない。また、米国以外の国々で実施された、または小規模な学術誌に掲載された正当な研究も考慮に値する。さらに、医療研究に人生を捧げている人々は、NEJMやJAMA以外の、いわゆる「著名」ではない小規模な観察研究や実地研究のデータは、検討に値するだけでなく、それらの研究デザインや結果は、医薬品の有用性や安全性をより反映している場合が多いと指摘する。コクランのイベルメクチンに関するレビューは不完全であるコクランの2024年3月のイベルメクチンのレビューは、イベルメクチンが効果がないというデータソースとして引用されている。しかし、コクランは、3,409人の参加者を対象とした11件のランダム化比較試験（RCT）のみを考慮した。イベルメクチンについては、17,243人の参加者を対象とした50件のRCTがあり、それらを組み合わせた分析を行うと、コビッド19に対する非常に強い有効性の証拠が示される。コクランが大量の研究データを選択的に除外した一方で、利益相反が大きく、研究デザインに著しい偏りがある低品質のデータを含めているという事実は、少なからず困惑を招く。注目すべきは、コクランが選択した研究のすべての証拠を統合していないことである。データは結果と患者の状態ごとに非常に小さなセットに分割されており、独立した研究のすべての証拠を統合する方法は用いられていない。私には、コクランは以前とは違うように思えるし、私は非常に失望している。データ分析すべての研究におけるデータの適切な適用と重み付け、およびランダム効果メタ分析により、効果の全体像を把握することができる。これには、低用量、短期間、効果の低い初期治療に対する後期治療、誤った絶食時の投与（メルク社の添付文書によると、イベルメクチンは高脂肪食品と併用することで吸収率が大幅に向上する[2.5倍]）など、すべてのデータが含まれる。現在までに、イベルメクチンを研究した103の論文が存在する。これらのデータには、15のmedRxivおよび/またはプレプリント論文（製薬大手の主張に逆らうことを拒否するジャーナル、および/またはホワイトハウスが検閲を命じた可能性のあるジャーナル向け）も含まれており、イベルメクチンの有効性をある程度確実に示しているが、p≤0.05のレベルには達していないすべての研究が含まれている。余談：medRxiv/プレプリント論文を含めるか否かに関わらず、イベルメクチンの治療効果の全体的な肯定的な効果は変わらない。これらの臨床所見は、イベルメクチンが一部のウイルスの細胞への侵入を防ぐ可能性があるという、極めて妥当な分子生物学および薬理学的なメカニズムに加えて得られるものである。本書の分量を管理可能な範囲に抑えるため、薬理作用のメカニズムについてはここでは説明しない。 p値が0.05以下であることは重要だが、すべてではない p値が0.05より高い研究でも、依然として証拠は得られる。ただ、それは95%の信頼度より低い証拠である。それらの研究だけでは、帰無仮説に対する統計的な信頼性は得られないかもしれない。しかし、それらの研究は、適切に重み付けされたメタ分析に貢献する可能性がある。分析では、複数の独立した科学チームからのデータの組み合わせにより、実際には強力な統計的証拠とより高い信頼性が得られる可能性がある。小規模の研究や実地観察研究は、常に証拠能力がないとして却下されるべきではない。症例報告や症例シリーズでさえ、歴史的に生物医学研究や医薬品の安全性評価において重要な役割を果たしてきた。実際、FDAで医薬品の安全性の専門家として勤務していた間、私は新薬の承認やラベルの更新を承認する際に、これらのデータソースを日常的に考慮していた。 RCTは適切に設計され、慎重に実施された場合、概念上は好ましいが、コビッド時代には、そのような試験に深刻なバイアスが存在することが明らかになった。治療の遅延（コビッド19と抗ウイルス治療は速やかに開始しなければならないため）を含むが、それに限定されない。失敗するように設計されたプロトコル、研究途中での変更、偏りのある分析と提示、データにおける透明性の欠如、疑わしいタイミングでの出版リリースなどである。各研究は、その価値に応じて、ランダム化または観察、大規模または小規模に関わらず、潜在的なバイアスおよび/または交絡について評価されるべきである。大手ジャーナルで発表された大手製薬会社が作った造語「エビデンスに基づく医療™」とされる主要なRCTは、特に一般紙が最もよく引用するものであるため、非常に説得力があるように見えるが、臨床医は、大まかな概要以上の方法論を検証し、追加のデータソースも調べる必要があることを知っておくべきである。 RCTのもう一つの問題は、実地研究や観察研究とは異なり、誰でも大規模なRCTを実施できるわけではないことである。RCTには、大幅な費用と時間が必要であり、また、高度な技能を持つ専任のサポートスタッフを必要とするという障壁がある。こうした要件により、資金が十分でない小規模な診療所や施設を運営する臨床医、あるいは臨床研究よりも直接的なケアの責任に重点を置く雇用要件を持つ臨床医は、参入が妨げられる。連邦助成金は利用可能だが、競争率が非常に高く、特定のテーマに限定される傾向がある。その結果、前述の資源を有する限られた数の主要センターに助成金が授与されることになる。それらの主要センターおよび／またはその従業員は、何らかの形で大手製薬会社からの資金提供とつながっている可能性がある。利益率の高いコロナウイルス感染症（COVID-19）の薬の臨床試験では、直接または間接的に、安価なジェネリック製品の効果や安全性の欠如を示し、代わりに新規の高価な特許取得済みの商業製品の効果を示すという、利害の対立やインセンティブが生じる可能性がある。このシナリオは、イベルメクチンなどのCOVID-19治療薬だけでなく、あらゆる治験薬の研究にも当てはまる。実際、多くの施設で行われた多数の小規模で費用のかからない非RCT観察研究/実世界使用研究は、いかなる個々の試験への依存も潜在的な交絡、エラー、バイアス、さらには不正の対象となり得ることを指摘することで、より説得力のある主張を行うことができる。したがって、小規模で現実的な症例報告、症例シリーズ、および/または小規模施設における観察試験など、適切に計画・実施された複数の研究結果をメタ分析で統合したものは、1つまたは少数の偏りのある大規模試験よりも強力な指標となることがある。 Nature誌掲載論文（下記）から引用した図表は、それぞれ単独では統計的有意性（p>0.05）が得られない可能性がある4つの小規模研究を、組み合わせで検討すると、メタ分析により統計的有意性のある強力な証拠が得られる可能性があるというシナリオを示している。また、同じ論文では、科学者や臨床医が「非有意性」（すなわち、p≤0.05からのより高い逸脱）を「効果なし」と誤って解釈しないことがいかに重要であるかを強調している。統計的有意性は、結果の信頼性を数値で推定したものに過ぎない。p値が小さいということが、その推定値が信頼できる/真実である/有効である/唯一重要なものであることを意味するという考え方は誤解である。例えば、RCTのp値が小さいことは、推定値の質について何も語っていない。本件に関して、まとめると、ランダム効果メタ分析は、コロナウイルス感染症（COVID-19）に関する103件のイベルメクチン研究すべてにおいて、p値が0.00000000001未満（つまり、 103件のコビッド19に関するイベルメクチンの研究すべてにおいて、またRCTや死亡率、入院、回復例などの特定の成果においても、p<0.0001であることが示されている。タイミングがすべて…（抗ウイルス治療の開始時期に関して「c19early.com」というウェブサイトで「早期」という言葉が使われているのは、重要な注釈である。抗ウイルス薬や抗菌薬の投与に関しては、タイミングがどれほど重要であるかを思い出させてくれる。...

イベルメクチンブラウンストーン研究所

イベルメクチンの抗ウイルス効果に関する実験的証拠の系統的レビューとSARS-CoV-2に対するイベルメクチンの作用機序のin silico解析

...本研究は、公的機関、営利団体、非営利団体のいずれの機関からも資金提供を受けていない。本研究は、日常業務の一環として実施したものである。要旨ウイルス感染症は経済的損失の主な原因となっており、新規治療薬に対するアンメット・ニーズがある。イベルメクチンは抗ウイルス化合物であると考えられているが，そのメカニズムは，哺乳類の宿主インポーチンによって促進されるウイルスタンパク質の核内転座を阻害することであり，感染症の伝播に必要なプロセスであると考えられている。 SARS-CoV-2を含むウイルス感染症に対するイベルメクチンの有効性，作用機序，選択的毒性などのエビデンスを系統的に検討した。SARS-CoV-2ゲノムを採取し、イベルメクチンの潜在的な核位置シグナルを決定し、生体内試験のメタアナリシスには、時間、用量範囲、および複数の臓器におけるウイルスの複製に関するすべての比較因子を含めた。 イベルメクチンは、フラビウイルス科、サーコウイルス科、コロナウイルス科を含む多くのウイルスの複製を試験管内試験で阻害した。イベルメクチンの潜在的な標的であるSARS-CoV-2において，実核および模擬核位置シグナルが同定され，インポーチンβの隔離ベイトとなり，感染細胞がウイルス耐性状態に達するのを阻止することが予測された。薬物動態評価では、試験管内試験に基づいてイベルメクチンを投与すると毒性があることが示されているが、生体内試験では豚のサーコウイルスやマウスのブタヘルペスウイルスに対してウイルス複製の阻害が示されている。イベルメクチン投与群と対照群との全体的な標準化平均差および95%信頼区間は-4.43（-5.81,-3.04)p＜0.00001であった。現在の結果から、イベルメクチンを抗ウイルス剤として再利用する可能性は有望である。しかし，試験管内試験と臨床効果を両立させるためには，さらなる研究が必要である。イベルメクチンの追加抗ウイルス剤としての開発は，有効性が確認された感染モデルを用いた前臨床試験に重点を置いて進めるべきである。 1 序論 イベルメクチン（図 1a）は、ヒトおよび動物におけるさまざまなタイプの寄生虫感染症の治療に臨床承認されている必須の薬剤である。しかし最近では、イベルメクチンの抗ウイルス効果や、ウイルス感染症の治療薬として再利用できる可能性がいくつかの研究で報告されている[1-3]。この分野の科学的研究のほとんどは、哺乳類細胞を感染させることによって試験管内試験で行われており、このアプローチを用いて、多くのウイルスに対する有効性が報告されており、デング熱、西ナイル、黄熱病、およびジカを含むエンベロープ型、ポジティブセンス型、一本鎖フラビウイルスに対する顕著な効果が報告されている[4-8]。 イベルメクチンの抗ウイルス作用のメカニズムとして、ウイルスタンパク質の核内転座を阻害することが提案されており、これは哺乳類の宿主インポーチンによって促進される。このメカニズムに基づき、イベルメクチンはインポーチンα（アルマジロリピート）ドメインに結合し、熱安定性とαヘリシティの構造変化を引き起こしてインポーチンβ-1への結合を妨げる [5, 9]。これは真核生物の細胞に依存するプロセスであり、標的となるカーゴタンパク質の特定の機能に応じて、感染や複製を制限したり、宿主の抗ウイルス応答を増強したりする可能性がある[10]。イベルメクチンによるウイルス複製阻害のこのモードの詳細な説明は、インテグラーゼ酵素を介したヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1)非構造タンパク質5（ウイルスRNA合成のためのポリメラーゼおよび免疫シグナルのための調節因子）を介したデングウイルス、DNAポリメラーゼUL42を介したブタヘルペスウイルス、および非構造タンパク質3（DNAヘリカーゼ酵素）を介した黄熱病ウイルス、デングウイルスおよびウエストナイルウイルスについて示されている[4, 5, 11]。 イベルメクチンがインポーチンαをブロックする証拠の最近の詳細なレビューについては、Jans and Wagstaff [2]を参照されたい。いくつかのウイルスについてこのような詳細な分子特性評価を行ったにもかかわらず、イベルメクチンが有効である可能性のある他のすべてのウイルスにおいて、類似または他の構造的に分岐した核位置シグナルおよび対応する標的カーゴタンパク質が存在し、標的となる可能性があるかどうかは知られていない。さらに、イベルメクチンの試験管内試験抗ウイルス効果が哺乳類の感染症に対する臨床応用につながる可能性はまだ明らかにされていない。抗ウイルス剤としてのイベルメクチンの最近のレビュー [2, 3] は、薬理学的な考慮事項をよりよく理解する必要性を強調している。そこで本研究では、イベルメクチンの抗ウイルス効果に関するすべての論文を系統的にレビューし、SARS-CoV-2の検討を含め、農業および医学における応用を想定したイベルメクチンの質的および量的な抗ウイルス特性について、統合的かつ批判的な評価を提示することを目的とした。図1 22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bのエナンチオマーで表されるイベルメクチンの化学構造（パネルa）と、システマティックレビューとメタアナリシスの優先報告項目（Preferred Reporting Items of Systematic Review...

イベルメクチン

外来でのアジスロマイシン+ニタゾキサニド、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキンの早期COVID-19治療は、未治療患者の既知のアウトカムと比較してCOVID-19のアウトカムを有意に改善した

...[67]]。生活の質が長期的に損なわれる可能性があるため、COVID-19に臨む際には、post-COVIDの症状の予防を主要なエンドポイントとして考慮する必要がある。本研究では、治療を受けた集団が未治療の集団と比較してpost-COVIDの症状の有病率が減少したことは、他のパラメータで観察された差よりも大きかった。この知見は、薬物使用自体の潜在的なリスクを克服する追加的な利点として強調されなければならない。すなわち、他の利点がないと仮定しても、COVID-19の早期の薬理学的アプローチの使用を正当化するには、post-COVID症候群の予防だけで十分であると考えられる。 COVID-19の初期にプラセボを使用しないという決定臨床試験を継続することが倫理的に問題となる特定のポイントがあるわけではない[68,69]。しかし、有効性を証明するためにプラセボ対照が必要であるという事実は、すべての状況でプラセボの使用を正当化するのに十分ではない。二重盲検プラセボ対照RCTを行わない場合、有効性プロファイルに関するエビデンスを得ることは難しくなるが、合併症を予防した患者の割合と絶対数の両方の観点から、有効な治療法が確立されていない場合には、予備的な陽性データと生物学的妥当性を示した安全な選択肢を使用することが強く推奨される。 1.長期的な安全性が確立されているため、予期せぬ副作用や薬物関連の合併症を防ぐことができる。 2.副作用のリスクがある場合は、それがわかっているため、指示されたモニタリングが可能となり、ベネフィットとリスクのバランスをより正確にとることができる。 3.古い非特許薬のコストが低いため、費用対効果が高くなる傾向がある。4. 一般の医師や医療従事者が既存の医薬品に精通しているため、その使用が専門センターだけに限定されない。この最後の議論は、新規患者が大量に発生し、すべての患者を専門施設で管理することができないパンデミックでは特に重要だ。証明された治療法がない場合、安全で安価であることが知られている薬剤の使用を推奨するために必要な証拠のレベルは、少なくとも、アクセス可能なコストと十分な生産能力で大規模に投与することが可能な他の薬剤について、さらに決定的な証拠が証明されるまでは、過度に高くすべきではない。ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドを早期COVID-19に使用した場合、それぞれ7%、5%、50～80%の被験者が入院、挿管、慢性症状に悩まされるのを防ぐことができること、外来での使用に適した安全性が確立されていること、パンデミックにおける早期治療の社会的価値などが、早期COVID-19のプラセボ対照試験を継続することに対する論拠となる。さらに、COVID-19における臨床転帰の推定値は、症状や感染者との密接な接触による検査だけでなく、rtPCR-SARS-CoV-2が陽性の集団研究に基づいていることが多い。これは、このグループに予想される無症状の患者の割合が大きいことからも見て取れる。このため、GC2の推定値では、入院率や死亡率が過小評価されている可能性がある。ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、イベルメクチンは、長期的に大規模な集団を対象に様々な疾患に使用されており、予防的に使用した場合でも好ましい費用対効果が得られていることから、少なくとも証拠が示すまでは、抗ウイルスアプローチがより効率的になる傾向にある初期のCOVID-19に使用することが直感的に推奨される。COVID-19では重篤な呼吸器疾患が急速に発症する可能性があるため、介入のタイミングが重要であり、早期の薬理学的アプローチが急性呼吸不全の予防に有効である可能性が示された。 COVID-19は公衆衛生上の重要性が高く、今回の知見の影響は大きいと考えられるため、完全なプラセボを用いた研究を行うことは倫理的に許されず、今回の知見を科学界全体に伝えることが必須であると考えた。図2は、今回の分析結果から得られた結論の根拠をまとめたものである。図2 初期のCOVID-19における完全プラセボ対照RCT採用の倫理性制限事項本研究は、様々な薬剤の組み合わせで治療を受けた患者群と、いくつかのバイアスをかけてCOVID-19の治療を受けた母集団に対してレトロスペクティブに得られたものと推定された2つの対照群とを比較した事後比較分析であり、圧倒的な差があるためにエビデンスを提供することしかできない。特に、異なる結果を開示する可能性のある薬剤は、比較のためにすべて組み合わせられた。それは、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドなどであった。我々が以前行った観察研究では同様の結果が得られたが、正式な無作為化臨床試験による直接比較は行われなかった。さらに、すべての患者がこれら3つの薬剤のうち1つとアジスロマイシンの組み合わせを受けてた。かどうかである。1. アジスロマイシンが単独で作用するかどうか、2. ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドの併用がより良い結果をもたらすかは不明である。しかし、病態生理が複雑であるため、SARS-CoV-2に対して異なる標的を持つ治療法が相乗効果を発揮し、より高い効果が得られる可能性は十分に考えられる。最後に重要な制限として、この観察研究は以前のウイルス株が発生していた時期に実施されたことが挙げられる。実験が行われた国で急増した新規のP.1 Variant of Concern（VOC）は、高い感染力、病原性、転帰の悪さを示し、最初のVariant of High Consequence（VOHC）となる基準を満たす可能性がある特徴を持ってた[70]。この場合、多剤併用療法の方が、1剤または2剤のみの実験や投与よりも効果が高い傾向にある。最終的な考察アジスロマイシンとニタゾキサニド、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチンの併用療法を受けた患者は、性別・年齢・合併症をマッチさせた未治療の患者と比較して、ウイルス学的・臨床的期間、入院、機械的換気、死亡、post-COVIDの症状が有意に減少した。本研究で使用された薬剤の確立された安全性プロファイル、提示された可能性の高いベネフィット、および早期COVID-19に対する証明された治療法がない現状から、早期COVID-19に対するプラセボ対照無作為化臨床試験の採用について倫理的な問題が生じている。重症のCOVID-19を発症するリスクが高い患者や、P.1を中心とした変異株が多く存在する地域では、薬理学的介入を行わないと自然な疾患経過が悪化する傾向にあるため、薬理学的介入に関する医学的な判断が特に重要であると考えられる。結論早期COVID-19に対して、アジスロマイシンを義務的に含み、イベルメクチン、ニタゾキサニド、HCGのうち少なくとも1つを含み、オプションとしてデュタステリドまたはスピロノラクトンを含む2～4剤の治療レジメンは、入院、死亡、およびpost-COVID症候群の予防に有効である可能性が非常に高いことが実証され、早期COVID-19に関する今後のRCTにおいて完全なプラセボを使用することは倫理的に疑問視されるべきであると考えられる。...

医薬（COVID-19）抗アンドロゲン薬抗寄生虫薬（IVM以外）

COVID-19パンデミックにおけるイベルメクチン関連イベントのタイムライン

...グエラーにより、すべての患者が 2 週間イベルメクチンを投与され、これらの患者は主要な分析から除外され、さらに患者が募集された」ことに言及し、著者は、この試験は力不足である可能性があると述べている 345。 3月4日、Frontiers of Pharmacologyに暫定的にアクセプトされていたKoryらのプレプリントがResearchGateに掲載され，4人の査読者（うち2人はFDAのキャリア科学者）による3回の査読を経て，1月13日にアクセプトされたことが説明された346。その後，1月13日に受理されたが，論文がオンラインで公開されないまま長期間経過した後，3月1日に突然アブストラクトが削除された。このとき著者は，匿名の外部査読者の意見に基づいてリジェクトレターを受け取った。著者らは、2月20日に75名の国際コンソーシアムである英国イベルメクチン推奨ガイドライン（BIRD）パネルによる同一の結論をジャーナルが文書で把握していたにもかかわらず、リジェクトが発生したことを指摘している。 3月4日、ポルトガルの医学者がイベルメクチンの予防薬を月5ユーロの費用で自分たちのために使用し、ある医師は63人の入居者がいる老人ホームでの発生を抑えるために使用したというニュース記事が掲載された347。 3月4日、Syed氏はイベルメクチンがすべてのSARS-CoV-2亜種に対抗できるかどうかについて議論した348。同氏によると、イベルメクチンのEﬃcacyが損なわれる可能性がある唯一の領域は、スパイクタンパク質が受容体に結合するのを防ぐことであるという。イベルメクチンはスパイクタンパクに結合するが、スパイクタンパクが大きく変化した場合、イベルメクチンが結合しなくなる可能性がある。しかし、そのようなことは起きていない。第2段階は、ウイルスの細胞膜との融合とRNAの放出である。イベルメクチンはこの段階では機能しない。第3相はウイルスの複製である。イベルメクチンはすべての変異体に共通するRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）と3CLproを阻害する。349,137,266 第4相は細胞防御の低下で、この間にウイルスは宿主のインポリン（IMP）a/b1核輸送タンパク質を介して核内に侵入する。イベルメクチンのもう一つの機能は、NF-kB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）を阻害して炎症を防ぐことである4。これもすべての変異体に共通している。以上のことから、イベルメクチンはすべての変異体に対して、複製、ウイルスカーゴの細胞核への侵入、炎症を防ぐ効果があるが、理論的には結合に対する効き目は異なると考えられる。 3月5日 FDAは、COVID-19の治療または予防にイベルメクチンを使用しないよう警告する消費者向けの最新情報を発表したが、同時にCOVID-19へのイベルメクチンの使用を支持するデータを検討していないことを表明した350。 3月5日、ドイツの医学雑誌はコロンビアの臨床試験について、Calyらの試験管内試験から始まり、Surgisphereスキャンダル、そしてコロンビアの臨床試験へと進み、最後に臨床試験の著者が「この治療法はおそらく何の（大きな）利益にもならないだろうと想定しました」と述べている351。 3月5日、MedinCell社は、MedinCell社の株式を保有しているが、その他の関連会社や金銭的な関与がないDescotes氏によるイベルメクチンの安全性に関する専門家レビューのプレプリントを公開した352,353,354。この報告書では、「イベルメクチンに起因する死亡例や重篤な有害事象は報告されていないことは注目に値する。イベルメクチンの安全性プロファイルは、これまでのところ、治療を受けた大多数のヒト患者において優れており、イベルメクチンのヒトへの毒性は重大な懸念材料であるとは言えない」と述べている。 3月6日 3月6日のニュースでは、イタリア・シチリア島のCacopardo教授が、イベルメクチンを投与した13人の患者全員をわずか3～5日で治癒させることに成功したと報じられた355。 3月6日のニュース記事では、インドのウッタラカンド州で行われている外来治療の様子が紹介されていた。体温計、オキシメーター、アジスロマイシン、パラセタモール、イベルメクチン3錠、ビタミンC、マスク10枚、バイオハザード用の廃棄物を入れる袋と正確な説明書が入った宅配キット、2日ごとの医師によるフォローアップコール、9日目には2人の医師が直接訪問して投薬や酸素の必要性をチェック、14日目には検査が行われ、すべて無料で提供されていた356。 Lawrieは、COVID-19後の症候群（”long Covid”）に対する2週間の無作為化比較試験が適切かつ興味深いと述べた357。彼女は、イベルメクチンの製造コストが1キログラムあたり168米ドルであることに触れ、疥癬の治療に関するWHOの文書には、12mgの錠剤が100錠、合計2.90米ドルで入手できると記載されていることから 12-24mgの1回の治療コストは0.03-0.06米ドルであることを示した358。 3月6日 Merck & Co/MSD社は、MK-4482（molnupiravir）の182名の患者を対象とした第2a相RCTの良好な結果を発表した359,360,361。...

COVID-19パンデミックにおけるイベルメクチン関連イベントのタイムライン

...3月1日、すでに査読され、仮に受理されたKoryらによる86,000以上の閲覧数を誇るイベルメクチンのレビューの要旨がFrontiers of Pharmacologyから削除された[261]。翌日に発表された編集長によるメディア向け声明によると、この論文は「統計的有意性が不十分で、時には対照群を使用しない研究に基づいた、一連の強力で裏付けのない主張」を行ってた。さらに，著者はイベルメクチンをベースにした独自の治療法を宣伝しており，これはレビュー論文としては不適切であり，我々の編集方針にも反している。….この論文は，客観的でバランスのとれた科学的貢献をしていない」と述べている[345]．ニュース記事では，なぜこのような懸念がプロセスの初期段階で考慮されなかったのかについての説明がなかったと指摘されている[346]． 3月1日、イベルメクチンがSARS-CoV-2のスパイクタンパクに大きな結合親和性を持つことを予測したin silico分析のプレプリントが発表された[347]。 3月2日、カナダの放送局がトロント大学のOndrej Halgasのインタビュー映像を掲載した[348]。インタビューの司会者は、ロックダウンやワクチン接種の遅れによる満足のいかない結果について言及している。インタビューでは、イベルメクチンのコスト、入手のしやすさ、研究の状況などを確認した。 3月3日、チェコ共和国の保健省はイベルメクチンを暫定的に認可した[349]。この決定は、FLCCCのプロトコルとCovidAnalysisグループのメタアナリシスを引用していた[350]。チェコの新聞は，ブルノの大学病院の責任者が，病院や外来患者への大規模な配布を開始し，最初の在庫は2万パッケージであると述べたことを報じた[351]。首相は「臨床試験の結果を待っていられない、とにかくこれをやってみよう」と発言したと報じられた[352]。同日、ドイツのMDは、ドイツの保健省の政治家がイベルメクチンを無視していることを批判し、製薬業界が政治的決定に影響を与えるあらゆる可能性を廃止するよう要求した[353]。 3月3日、ハンガリーのブダペストで、非感染者および軽症のCOVID-19患者におけるイベルメクチンの安全性と有効性を評価する二重盲検無作為化試験が開始された（EudraCT 2021-000166-15）[354]。 3月3日、Yangらは、イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性は、カーゴの核侵入を担う宿主の核輸送タンパク質importin α/β1を標的とする能力に関連しており、イベルメクチンは低（μM）濃度でウエストナイルウイルスの感染を制限できることを示す論文を発表した[355]。 3月3日、Syedはイベルメクチンがワクチンの有効性を阻害するかどうかを議論し、阻害しないと結論づけた[356]。同日、米国のあるクリニックが、活動性のある感染症患者とpost-COVIDのLong-hauler者の症状を経験している患者に対して、遠隔操作による早期外来治療を行うことを発表した[357]。 3月4日、López-Medinaらによるコロンビアでの低リスク患者（n=398）を対象とした無作為化臨床試験は、統計的有意性に達しなかった（NCT04405843）[358]。 CovidAnalysisグループは、エンドポイントが試験途中で変更されたこと、著者がメルク/MSDを含む5つの製薬会社から研究期間中にも助成金や個人的な報酬を受け取っていたこと、対照群の大部分がイベルメクチンを投与されていたため除外されたこと、さらに多くの対照群がプラセボではなくイベルメクチンを投与されていた疑いがあることを主張した[359];[237]。 3月4日、ニューヨーク・タイムズ紙は、「コビッド-19の治療薬として注目されている論争の的になっている抗寄生虫薬は、木曜日にJAMA誌に発表された無作為化比較試験によると、軽度の症例の人々の回復を早めるものではない」と書きた。コロナウイルスに対する有効性を示す科学的根拠は薄い……この試験は比較的小規模で、イベルメクチンが重症化や死亡を予防できるかどうかという、最も差し迫った臨床上の疑問には答えていない……現在進行中のより大規模な試験では、より明確な答えが得られる可能性がある。….この分野では非常に混沌としている」[360] と述べている。 3月4日、MedPage Todayは、「コロンビアの試験の失敗」について書き、「主要な結果の変更とラベル付けの誤りにより、すべての患者が2週間イベルメクチンを投与され、これらの患者は主要な分析から除外され、さらに患者が募集された」ことに触れ、著者はこの試験をアンダーパワーの可能性があると述べたと付け加えた[361]。 3月4日、Frontiers of Pharmacologyに暫定的にアクセプトされたKoryらのプレプリントがResearchGateに掲載され、原稿が4人の査読者（うち2人はFDAのキャリア科学者）による3回の査読を通過したとの説明があった[362]。これらの審査を経て、1月13日に出版が認められた。著者は，匿名の外部査読者の意見に基づき，前任の4人の査読者と対立し，原稿に「裏付けのない結論」が含まれていると判断し，リジェクトレターを受け取った。著者らは、2月20日に75名の国際コンソーシアムである英国イベルメクチン推奨ガイドライン（BIRD）パネルによる同一の結論をジャーナルが文書で把握していたにもかかわらず、リジェクトが発生したことを指摘している。 3月4日、ポルトガルのMDがイベルメクチンの予防薬を月5ユーロの費用で自分たちのために使用し、ある医師は63人の入居者がいる老人ホームでの発生を抑えるために使用したというニュース記事が掲載された[363]。イベルメクチンはポルトガルの製薬会社が製造していた。 3月4日、SyedはイベルメクチンがすべてのSARS-CoV-2変異株に対抗できるかどうかを議論した[364]。同氏によると、イベルメクチンの効果が損なわれる可能性がある唯一の領域は、スパイクタンパクが受容体に結合するのを防ぐことだという。イベルメクチンはスパイクタンパクに結合するが、スパイクタンパクが大きく変化すると、イベルメクチンが結合しなくなる可能性がある。しかし、そのようなことは起きていない。第2段階は、ウイルスの細胞膜との融合とRNAの放出である。イベルメクチンはこの段階では機能しない。第3段階は、ウイルスの複製である。イベルメクチンは、すべての変異株に共通するRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）と3CLproに影響を与える[365];[148];[279]。第4段階は、細胞防御の低下で、この間にウイルスは宿主のインポーチンα/β1核輸送タンパク質を介して核に入る[355]。 イベルメクチンは、すべての変異株に共通するこのプロセスを阻害する。 イベルメクチンのもう一つの機能は、炎症を防ぐためのNF-kB（活性化B細胞の核因子κ-光鎖増強因子）遮断である[6]。これもすべての変異株に共通している。以上のことから、イベルメクチンは、すべての変異株に対して、複製、ウイルスカーゴの細胞核への侵入、炎症の防止に有効であるが、理論的には、結合に対する有効性は異なる可能性がある。 3月5日、FDAはCOVID-19の治療または予防のためにイベルメクチンを使用しないよう警告する消費者向けの最新情報を発表したが、同時にCOVID-19へのイベルメクチンの使用を支持するデータを検討していないことを表明した[366]。...

Long-COVID患者におけるイベルメクチンの使用についてのレトロスペクティブ研究

...外来患者および入院患者のうち、30.7%がベースラインと比較して健康関連のQOL（生活の質）が低下していると回答した。この数値は、明らかなCOVID症状がなかった患者では12.5%であった。また、全参加者の約8%が、少なくとも1つの日常生活動作が長期的な影響を受けていると答えており、最も多かったのは家事であった。本研究の限界は、サンプルサイズが小さいこと、単一の研究場所であること、自己申告の症状によるバイアスの可能性があることなどである12。上述の事実と理論をすべて視野に入れると、いくつかの明白な確信が生まれる。 a-Long-COVID患者の実数は明らかではない b-病気の重症度とLong-COVIDの間には密接な関係はない c-この症候群の起源は、ウイルスが血液よりも組織に留まることに関係しているかもしれない。 d. 長期にわたるCOVIDを減らすための治療法は現在のところ存在しない。 イベルメクチン(イベルメクチン)に関する現在の知識 イベルメクチン（イベルメクチン）は、殺線虫作用と外部寄生虫作用を持つ抗寄生虫剤（内服薬）である。イベルメクチン（イベルメクチン）は、土壌微生物Streptomyces avermitilisの発酵によって単離された高活性の内服用抗寄生虫剤群であるアベルメクチンに由来する大環状ラクトンである。 1960年に日本で大村智により発見された。 1981年にはウィリアム・C・キャンベルが獣医学的使用を可能にする研究を開始した。両者は2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞している。 1985年には、フランスがアフリカのオンコセルカ症でその有用性を証明した。1997年には、エイズ患者のストロンギリーディ症と痂皮性疥癬の治療薬として、FDAに承認された。ヒトでは、5歳以上の小児に対して、外部寄生虫症および腸管寄生虫症の治療に使用されている。経口投与の場合、ヒトでは血液脳関門を通過しない。妊娠・授乳期には禁忌とされている。最近では、フラビウイルス、デング、ジカ、チクングニアなどに対する殺ウイルス効果がまとめられている。 イベルメクチンは、原因ウイルス（SARS-CoV-2）の阻害剤である。この活性は、多くのRNAウイルスが感染時にIMPα / β1に依存していることによる。最近では、イオノフォア剤としての役割を想定した別の作用機序も提案されている。イオノフォアは、内部に多くの酸素原子を持ち、陽イオンを結合し、リン脂質二重層（細胞膜;ウイルスのリン脂質カプシド）を介して陽イオンを輸送するのに不可欠である。その結果、外部環境と内部環境のイオンバランスを崩し、結果的に浸透圧を決定する。これらの結果を総合すると、イベルメクチンは試験管内試験でSARS-CoV-2に対する抗ウイルス作用を有しており、1回の投与で24～48時間でウイルスの複製を抑制することができ、定期的に繰り返し投与することが可能であることが示された。また、COVID病に対するイベルメクチンの他の作用形態として、原因物質に直接作用するのではなく、その有害な作用が発現する病態生理学的なメカニズム（炎症亢進と凝固亢進）についての研究も加えられている。以上のことを図3にまとめてみた。図3: イベルメクチンの作用機序（hirsch...

Long-COVID治療イベルメクチン

COVID-19パンデミックにおけるイベルメクチン関連イベントの年表　続報

...C. Lorigo（米国）、Jean-Charles Teissedre（フランス）であった。コーリー氏は、「我々は、我々のために機能していないシステムの中で働いている……治療法が制限され、患者から奪われている……イベルメクチンは、完全に機能していない、失敗しているシステムの最も不条理な例であろう……我々は、それを修正する方法を考え出さなければならない」と述べた。ボンサンス[300]で働く刑事法の弁護士で、イベルメクチンに賛成する500人の医師の連合体のためにも働いていたテイセドルは、2020年10月からフランスでイベルメクチンの推奨を得るために活動していた。問題は、フランスと同様の国が「決定権を失った」ことであった。それは供給や製造の問題ではなく、処方の問題であり、国のガイドラインがないということであった。Teissedre氏によると、このようなガイドラインの作成は、「理解するのが難しい」保健当局によって「妨害」されているように見えたが、フランスでは、裁判官は科学や医学と考えられている事柄について立法化することを望んでいなかった。ガイドラインを求める訴訟は不調に終わったが、処方の自由を求める別の訴訟は継続中であった。さらに、Teissedre氏は裁判官の調査のために科学的詐欺の証拠を集めていた。Teissedre氏によると、医師たちは国のガイドラインにしか注意を払わないといい、「研究を読まないのではないか、それができないのではないか、（方法を）知らないのではないか、これは大きな問題だ」と付け加え、「もし医師たちが少しでも勇気を出せば、イベルメクチンによってパンデミックはもう終わっているかもしれない」と語った。また、業界による腐敗だけでなく、「医師の心理的な問題」もあるという。米国の弁護士であるLorigo氏は、2021年1月から、患者が病院内でイベルメクチンを入手できるように、米国の病院を相手に訴訟を起こしていた。FLCCCの研究資料を活用して、彼はBuﬀaloの重篤な患者[159]、[301]、ロチェスターの別の重篤な患者、そしてさらに3人の患者を代理して、イベルメクチンの投与を拒否する病院に対する訴訟を成功させた[302]。ロリゴは1件も敗訴していないが、病院側はFDAの承認を受けていないと言って反撃しようとしていた。裁判官によるリスク対ベネフィットの検討では、病院の管理者は「弾切れ」になってしまったとロリゴは言う。 28万人の会員を持つ公民権団体であり、地域に根ざした連帯運動の一翼を担うAfriForumのYus氏は、南アフリカでイベルメクチンが入手できるようになったのは連帯運動の成果であると述べ、イベルメクチンの時系列を説明した。SAHPRAは1月6日に第21条によるアクセスを検討することを発表し、George Coetzee氏は1月15日に申請書を提出し、Coetzee氏とAfriForumは1月24日に緊急の裁判所申請を行い、SAHPRAは1月27日に管理された思いやりのあるアクセスを許可し、裁判所は4月6日にCOVID-19のために配合されたイベルメクチンのOﬀ-label使用を命じた。ヒト用のイベルメクチンが一般に入手できないため、動物用のイベルメクチンが広く使用されていた。ワクチンが入手できたとしても、電気のない農村部では不可能だった。ユスは、WHOをハーグ国際刑事裁判所（ICC）に提訴する可能性を検討していたが、各国で刑事訴訟を開始する必要があり、それには何年もかかるとのことであった。ユスは、あらゆるレベルでの抵抗を克服するためには、人々を大きなコミュニティベースの組織にまとめることが必要だと述べた。これらのコミュニティは、政府や大企業の利益のバランスをとることができるからである。フィリピンの下院議員であるデフェンソール氏は、当初イベルメクチンの取り締まりが行われていたが、議論の時点では、イベルメクチンの処方は禁止されており、医師免許を失うリスクがあると述べた。地元のメーカーはイベルメクチンを製造することができず、供給が制限されていた。レムデシビルは全国で使用されていたが、イベルメクチンは6つの非公開病院でのみ許可されていた。533人の医師がイベルメクチンの使用を支持していた。フィリピン大統領は、イベルメクチンを推奨する医師たちには、評判を落とすような強い理由があるはずだと指摘したが、フィリピンのFDA長官は「イベルメクチンの有効性を証明する十分な証拠がない」と大統領の見解を否定した。デフェンソール氏は、「大手製薬会社は、今後も我々の保健当局や医師会の指導者を支配し続けるだろうが、人々は止めることができない。彼らは耳を傾け、話し、読み、見て、イベルメクチンに関するニュースを広めているのだ。人々はイベルメクチンについて聞き、話し、読み、見て、ニュースを広めている。Defensor氏によると、フィリピンの医師はイベルメクチンを処方することを恐れているという。このような状況は、イベルメクチンのブラックマーケットを生み出している。Defensor氏は、レムデシビル関連の金銭的汚職について、保健当局に対する訴訟が準備されていると述べた。 Stone氏は、イベルメクチンの投与により死亡率が90％低下したことに加え、ジンバブエがWHOのイベルメクチンに関するガイドラインに従うことができるだけの十分な酸素を確保できたかどうかが問題であったと述べた。イベルメクチンはまだOﬃcial National Guidelineには入っていなかったが、Oﬀ-labelとして広く使用されていた。ストーンは2020年8月8日から、他の医師も加わって「非常に公然と」イベルメクチンを使用していた。ある時、Stoneは、（中国製）ワクチンが国内に到着した瞬間に、医師グループから医師免許委員会に報告され、「違法薬物」（イベルメクチン）を扱ったとして逮捕された（彼女の言葉では「待ち伏せされた」）ことがあった。ストーンは、ジンバブエにおける中国の影響力は非常に大きいと述べている。一方で、HIV-1の経験から、イベルメクチンはSARS-CoV-2の変異を抑えるのに最適であり、ワクチンの有効性を裏付けるものであると当局は理解していた。ストーンは、イベルメクチン耐性の発生を防ぐために、イベルメクチン、亜鉛、ドキシサイクリン（亜鉛イオノフォア）というトーマス・ボローディの「三重療法」[303]を使用していたと言い、ストーンは「国全体がその使い方を正確に知っていた」と述べている。ジンバブエでは、イベルメクチンを含む多くの薬が、処方を拒否していた医師の反対を押し切って、薬剤師によって市販されるようになった。ストーン氏は、「患者がこれを推進したのだ」と語った。ストーンは、全国規模の研究会でイベルメクチンのことを再び口にしたら、その研究会から追放されると脅されていた。Stone氏は、医師が規制当局に立ち向かうことを奨励したいと考えていた。彼女の公聴会では、Stone氏のチームがすべての証拠を提示した後、イベルメクチンを否定することができなくなった規制当局を、彼女の準備万端の弁護団が訴える機会を得たことが明らかになった。「我々は（COVID-19に対して）戦争をしているのに、（公衆衛生当局が）平時の規制をかけているという事実は、戦争がどのように機能するかを示すものではありません。戦争では、平時の規則には従うことはありません。私たちは皆、ガイドラインの話をしていますが、あたかもガイドラインがこれに勝つための方法であるかのようです。NIHのガイドラインには、義務ではないことが明記されています。医師はガイドラインに従う必要はありません。ガイドラインは、共有意思決定モデルの中で、あなたの専門知識、能力、エビデンスの理解を活用するように誘っています……あなたにはまだ自律性があります……多くの医師は、ガイドラインを義務とみなし、そこから逸脱することを非常に恐れています……それは、これらの文書が何のためにあるのかということではありません……そのことを認識し、自律性の一部を取り戻す時です」。-Pierre Kory MD 5月6日、Machanickによるプレプリントは、American Journal of Therapeuticsに掲載されたFLCCCのレビューの結論を「残酷なデマ」と表現した[240] [236] [304]。 5月6日、イランで69名の入院患者にイベルメクチン0.2mg/kgを単回投与した多施設二重盲検無作為化コントロール試験（IRCT20111224008507N3）を記述したShahbaznejadらの論文が発表された[305]; [306]。イベルメクチンは，リンパ球減少の頻度，呼吸困難や持続的な咳の期間，平均在院日数を減少させた。治療群の重症患者1名が入院後24時間以内に死亡したため、イベルメクチンの死亡率上昇を示す結果となった。 5月7日、ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団は、製薬会社のCOVID-19ワクチン関連の知的財産を守るという従来の方針とは異なり、「パンデミック時のCOVID-19ワクチンの狭義の放棄」を支持し始めたことを発表した[307]。 5月7日、Nardelliらの論説は、イベルメクチンに関する7つの研究のメタ分析を発表し、死亡率が低いことを示した（2％対9％、OR 0.19、95％CI 0.10-0.34、p<0.01、n=1,323）[308]。著者らは、死亡率が低かったのは、ストロンギロイズの過剰感染が解消されたためである可能性を指摘している。また、緊急時には、Eﬃcacyの強い検証がまだなされていなくても、大きな副作用のない安価な薬を使用することは合理的であるとし、報告されている試験の結果はすべて同じ方向を向いており、見過ごすことはできないとしている。 5月8日、FLCCCは集団予防のための新しいプロトコル「I-MASS」を発表した[309]。予防のためには、イベルメクチン18mgを週1回投与し、ビタミンD3を50mgとマルチビタミンを毎日摂取することが提案された。外来治療では、イベルメクチン1日18mgを5日間投与し、メラトニン6mgを夜に5日間投与し、アスピリン80mgを1日1回投与することが提案された。また、防腐剤入りの洗口液を1日3回使用することが提案された。感染後の予防として、1日目と3日目にイベルメクチン18mgの投与が提案された。 5月10日、フランスの医療当局がイベルメクチンを拒否するという決定を下した根拠が文書化されておらず、透明性に関する法律に違反しており、誰がどのようなプロセスで決定したのか追跡することができないとの報道がなされた[310][311][312][313]。これに対し、1,500人のフランス人医師が抗議の手紙に署名した。この抗議活動の主催者は、イベルメクチンが「特別な扱い」を受けているとコメントしている。ASNM（フランス健康製品安全庁）、WHO、EMA、NIHは、いわゆる民主的な政府の祝福を受けながら、公然と不正を行っている」とコメントしている。 5月10日、パキスタンの外来患者100名を対象としたRCTに関するFaisalらの論文で、6～8日目（回復中期）の回復しないリスクが68.4％（12.0％対38.0％、RR 0.32、p=0.005）低いことが示された[314]。...

スティーブ・カーシュ

イベルメクチン駆虫剤、殺虫剤、そしてその他多くのもの

Ivermectin: An Anthelmintic, an Insecticide, and Much More pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33189582/ ここでは、イベルメクチンの駆虫作用と殺虫作用、そして最近の研究では、イベルメクチンを蠕虫や昆虫寄生虫が原因ではない他の病気の治療に再利用しようとしていることを説明しながら、イベルメクチンのストーリーを語る。イベルメクチンの駆虫・殺虫作用の標準的な理論は、線虫や昆虫に見られるグルタミン酸塩チャネルの選択的ポジティブアロステリックモジュレーターであるというものである。より高い濃度では、イベルメクチンは宿主の中枢神経系に見られるイオンチャネルのアロステリックモジュレーターとしても作用する。さらに、組織培養において、駆虫薬濃度よりも高い濃度では、イベルメクチンは抗ウイルス作用、抗マラリア作用、抗代謝作用、および抗がん作用を示する。組織培養実験で使用されたイベルメクチンの濃度が高いため、これらの予備的な再配置実験から臨床使用、特にCovid19の治療に外挿する前に注意が必要である。駆虫剤と殺虫剤のイベルメクチン イベルメクチンは、80%以上の 22,23dihydroavermectin B1a と B1b の混合物です（図 1）。反芻動物、豚、馬、またはヒトに150または200μg/kgの治療用量で経口投与した場合、それは11-54 ng/mlまたは13-63 nM [1,2]のCmax血漿中濃度が得られる場合、それは非常に強力な駆虫剤および殺虫剤である。それは、サル[3]とビーグル[4]で24 000μg/kgで見られる急性LD50（用語集を参照）毒性と、一般的に安全です;それは、消化管（GI）寄生線虫、肺虫、シラミ、および疥癬に対する作用の広いスペクトルを持っているが、それは、セストデーズやトレマトーズに対して有効ではない。しかし、イベルメクチンは低血漿中濃度ではミクロフィラリアに対して非常に有効であり、ほとんどの成虫フィラリアを死滅させることなく、成虫フィラリアの繁殖力を長期間にわたって低下させる。ここでは、駆虫剤としてのイベルメクチンの作用機序、殺虫剤としてのイベルメクチンの作用機序、および抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗糖尿病薬としてのイベルメクチンの位置づけを模索してきた最近の研究についてレビューする（表1）。主な特徴 イベルメクチンとその類似品は、注目すべき広スペクトルの駆虫剤・殺虫剤であるが、現在では抵抗性が懸念されている。抵抗性のメカニズムが提案されているが、寄生線虫に見られる抵抗性を説明するものではないようである。 イベルメクチンは低用量でのミクロフィラリアの防除には非常に効果的であるが、成虫フィラリアへの効果は不明なため限られている。 イベルメクチンは、線虫と昆虫の両方に見られるグルタミン酸塩チャネルの正のアロステリックモジュレーターであり、その脂質相でチャネルに結合する。 イベルメクチンとその類縁体もまた、他のイオンチャネルを調節し、血液脳関門が障害されると哺乳類の宿主脳に影響を及ぼす。 イベルメクチンの予備的な再配置研究では、組織培養における駆虫剤濃度よりも高い濃度で抗ウイルス、抗マラリア、抗代謝、および抗癌効果が示されている。 イベルメクチンの作用機序の標準理論 イベルメクチンとその類縁体はGluClイオンチャネルのアロステリックモジュレーターである...

SARS-CoV-2イベルメクチン医薬（COVID-19）

COVID-19 の予防および治療におけるイベルメクチンの有効性を示す新たなエビデンスのレビュー　12月14日

...et al 2020;Spoorthi V 2020）。) 入院患者を対象とした最大のRCTは、Elgazzarら（Elgazzar er al)。 400人の患者がそれぞれ100人ずつの4つの治療群に無作為に割り付けられた。第1群と第2群には軽症/中等症患者のみが含まれ、第1群には1回投与量0.4mg/kgのイベルメクチン+標準治療（SOC)第2群にはヒドロキシクロロキン（ヒドロキシクロロキン）400mgを1日目に2回投与した後、1日2回200mgを5日間投与し、標準治療+標準治療を行った。イベルメクチン投与群では、統計学的に有意に進行率が低かった（1%対22%、p<.001）。3群と4群はいずれも重症患者のみを対象とし、3群は再び0.4mg/kgの単回投与とSOCの投与を受け、4群はヒドロキシクロロキンとSOCの投与を受けた。この重症サブグループでは、アウトカムの差はさらに大きく、進行率は4%対30%、死亡率は2%対20%と再び低かった（p<.001）。上述のHashim氏が行った大部分が外来患者のRCTでは、各群に22人の入院患者が含まれてた。イベルメクチン/ドキサイクリン治療群では、重症患者11人と重症患者11人であったが、標準治療群では、重症患者を対照群に含めることへの倫理的な懸念から、重症患者（n=22）のみが含まれていた（45）。この決定により、これらの入院患者群間で重症度が著しく不均衡になった。しかし、グループ間の重症度の不均衡と、含まれる患者数の少なさにもかかわらず、アウトカムには有益な差が見られたが、すべてが統計的に有意な差に達したわけではなかった。例えば、病気の進行率の大幅な減少（9%対31.8%、p=0.15)そして最も重要なことは、重症患者群間の死亡率に大きな差があり、統計的有意差の範囲内であったことである（0%対27.3%、p=0.052）。もう一つの重要な発見は、重症患者の死亡率が18%と驚くほど低く、すべての患者にイベルメクチンが投与されていたことである。イランからの最近のRCTでは、イベルメクチンの使用により死亡率が劇的に減少したことが報告されている（Niaee et al 2020）。複数のイベルメクチン治療群（介入群では異なるイベルメクチン投与戦略が使用された）の間で、標準ケア群とプラセボ群内の平均死亡率は18.8%であったのに対し、平均死亡率は3.3%と報告され、ORは0.18（95%CI 0.06-055,p<.05）であった。 SpoorthiとSasanakは100人の入院患者を対象としたプロスペクティブRCTを実施し、50人にはイベルメクチンとドキシサイクリンを投与し、50人の対照群にはビタミンB6からなるプラセボを投与した(Spoorthi V, 2020)。いずれの群でも死亡は報告されていないが、イベルメクチン治療群では病院のLOSが3.7日対4.7日、p=0.03と短く、症状が完全に消失するまでの期間が6.7日対7.9日、p=0.01と短かった。入院患者を対象とした最大のOCTは、フロリダ州のBroward Health HospitalsのRajterらによるもので、最近、主要な医学雑誌「Chest」に発表された(43)。彼らは、280人の連続した治療を受けた患者を対象に、傾向を一致させたデザインでレトロスペクティブOCTを実施し、イベルメクチンを投与された患者と投与されなかった患者を比較した。173人の患者がイベルメクチンで治療されたのに対し（ほとんどが単回投与)107人の患者は治療されなかった（Rajter et al 2020）。非マッチおよび傾向一致コホート比較では、イベルメクチン治療を受けた患者では、同様の、大きな、統計学的に有意に低い死亡率が認められた（15.0% vs. 25.2%、p =.03）。さらに、重度の肺病変を有する患者のサブグループでは、イベルメクチン投与により死亡率が大幅に減少した（38.8%対80.7%、p =.001）。...

Long-COVID治療Long-COVID／後遺症イベルメクチン独立医療同盟 (旧FLCCC)、ピエール・コリー

ラットにおけるイベルメクチンの雄性生殖能への影響とP-糖蛋白阻害剤（verapamil）との相互作用について

...イベルメクチン単独投与では、対照群と比較して精子運動率は有意に低下しなかったが、イベルメクチン投与前のベラパミル投与では精子運動率が有意に低下した（表2）。全精子異常（頭部と尾部）を分析したところ、ベラパミルとイベルメクチン投与群のみ異常値が有意に高かった（表2）。ベラパミルは精子の運動性と異常値を有意に変化させなかった（表2）。 3.4. 病理組織学的所見対照ラットの精巣について顕微鏡検査を行ったところ、精細管に正常な組織構造と精子形成が認められた（図1a）。イベルメクチンを投与した場合、精細管内の精原細胞の一部に空胞変性が見られた（図 1b）。ベラパミルのみを投与したラットの精巣には明らかな変化は見られなかったが、（イベルメクチン+ベラパミル）投与では、一部の精細管に凝固した内腔内容物が存在し、他の一部の精細管は完全に凝固壊死しているという形で、破壊的変化が見られた（図1cおよびd）。また、多くの精細管に未完成の精子形成が見られた（図1c）。同じ方向で、精巣上体、前立腺および精嚢で観察された病理組織学的変化は、ベラパミルとイベルメクチンを併用したラットでは、イベルメクチン単独よりも顕著だった（データ示さず）。図1 ラット精巣の顕微鏡写真、（a）対照ラットは正常な組織構造を示した (b) イベルメクチンで処理した場合、精細管内の精原細胞の一部に空胞変性（矢印）の影響が見られた、精細管（st）HおよびE×400、（cおよびd）イベルメクチン+ベラパミルで処理した場合、(c)一部の尿細管に変性が見られ、内腔に凝固した内容物が存在する(st) H and E ×250、(d)1つの変性した精細管（矢印）と他の完全に壊死した管（st）H and E ×250を示した。 3.5. 細胞遺伝学的解析細胞遺伝学的調製で決定された細胞分布数は、イベルメクチンまたはベラパミルを投与した動物で、精子形成期メタフェーズの細胞の割合がコントロールと同程度であったことを示した。両薬剤の併用により、300個の細胞のうち、精原細胞のメタフェーズの割合が有意に増加した。さらに、イベルメクチン、ベラパミルおよびその併用は、MI期の細胞の割合に影響を及ぼさない。しかし、表3に示すように、イベルメクチンを単独で投与した動物およびベラパミルと併用した場合、MIIの細胞数は有意に減少した。MII/MI比の有意な減少は、イベルメクチンおよびイベルメクチンとベラパミルの併用投与群で観察された。表 300個のメタフェイズにおける精原細胞のメタフェイズ、MI、およびMIIの分布に対するイベルメクチンおよび／またはベラパミルの影響各群のラット数は6匹。同じ列で異なる文字を持つ値は、P≦0.05で有意に異なる（ダンカンの多重範囲検定によるANOVA）。SPM: spermatogonial metaphase, MI: metaphase I, MII: metaphase...

イベルメクチン

COVID-19に対するイベルメクチンの治療効果メカニズムとエビデンスの系統的レビュー

...silicoおよび生体内試験のデータを紹介する。 イベルメクチン-概要 イベルメクチンは、1975年に日本で初めて土壌細菌Streptomyces avermitilisの発酵ブロスから半合成的に誘導された広スペクトルの抗寄生虫剤である5,6 。 イベルメクチンは35年以上にわたり、人や動物のさまざまな寄生虫感染症の治療に使用されていた。イベルメクチンは、蠕虫類や節足動物の感染症の根絶のために、個人での投与だけでなく、大量投与キャンペーンを通じて、毎年何億コースものイベルメクチンが投与されている。イベルメクチンは、無脊椎動物の神経や筋肉の細胞膜にあるグルタミン酸ゲーテッド塩化物チャネルに結合し、膜の過分極を引き起こして麻痺や死に至る。これらの塩化物チャネルは、無脊椎動物の原始体に特異的である8。一部の動物種で発生することが知られている ABCB1 トランスポーター遺伝子の変異がヒトでも報告されているが、まれであると予測されており、急性中枢神経系（CNS）毒性として臨床的に容易に認識されるべきである9 。 イベルメクチンは現在、ヒトでは経口および局所用、動物では経口、局所および非経口用のライセンスを取得しており、標準的な投与量は通常 150-400 μg/kg の間で使用されている。 イベルメクチンの安全性は広く、いくつかの第1相試験では、妊娠中のデータは限られているものの、通常用量の5～10倍の150～200μg/kgでも安全性が確認されている7,11～15。 イベルメクチン（商品名：メクチザン）が世界的に大量に投与された最初の 11 年間の累積発生率は、100 万人あたり 1 件の重篤な有害事象であることが判明している。 IVERMECTIN-抗ウイルス作用抗蠕虫作用に加えて、イベルメクチンはまた、シミアンウイルス40,シュードラビースウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、デングウイルス、西ナイルウイルス、ベネズエラ牛脳炎、インフルエンザウイルス、黄熱病ウイルスを含む多数のRNAおよびDNAウイルスに対して試験管内試験で抗ウイルス活性を有することが示されている19-25。この広範な抗ウイルス活性は、イベルメクチンが宿主インプリンピンα/βヘテロ二量体（IMP-α/β）を介して媒介されるウイルスタンパク質輸送を阻害するという事実の結果であると考えられている24 。デング感染症に対するイベルメクチンのウイルス学的有効性は 400 μg/kg を用いた第 III 相臨床試験で示されているが、この試験では臨床的有効性は示されていない29 。...

イベルメクチン医薬（COVID-19）感染症・コビッド　予防&治療

COVID-19 の予防および治療におけるイベルメクチンの有効性を示す新たなエビデンスのレビュー　2021年1月14日

...ヒドロキシクロロキンとSOCの投与を受けた。この重症サブグループでは、アウトカムの差はさらに大きく、進行率は4%対30%、死亡率は2%対20%と低かった（p<.001）。上述のHashim氏が行った大部分が外来で行われたRCTでは、各群に22人の入院患者が含まれていた。イベルメクチン/ドキサイクリン治療群では、重症患者11人と重症患者11人であったが、標準治療群では、重症患者を対照群に含めることへの倫理的な懸念から、重症患者（n=22）のみが含まれていた（45）。この決定により、これらの入院患者群間で重症度が著しく不均衡になった。しかし、グループ間の重症度の不均衡と、含まれる患者数の少なさにもかかわらず、アウトカムには有益な差が見られたが、すべてが統計的に有意な差に達したわけではなかった。例えば、病気の進行率の大幅な減少（9%対31.8%、p=0.15)そして最も重要なことは、重症患者群間の死亡率に大きな差があり、統計的有意差の範囲内であったことである（0%対27.3%、p=0.052）。もう一つの重要な発見は、重症患者の死亡率が18%と驚くほど低く、すべての患者にイベルメクチンが投与されていたことである。イランからの最近のRCTでは、イベルメクチンの使用により死亡率が劇的に減少したことが報告されている（Niaee et al 2020）。複数のイベルメクチン治療群（介入群では異なるイベルメクチン投与戦略が使用された）のうち、標準ケア群とプラセボ群内の平均死亡率は18.8%であったのに対し、平均死亡率は3.3%と報告され、ORは0.18（95%CI 0.06-0.55,p<.05）であった。 SpoorthiとSasanakは100人の入院患者を対象としたプロスペクティブRCTを実施し、50人にはイベルメクチンとドキシサイクリンを投与し、50人の対照群にはビタミンB6からなるプラセボを投与した(Spoorthi V, 2020)。いずれの群でも死亡は報告されていないが、イベルメクチン治療群では病院のLOSが3.7日対4.7日、p=.03と短く、症状が完全に解決するまでの時間が6.7日対7.9日、p=.01であった。入院患者を対象とした最大のOCT（n=280）は、フロリダ州のBroward Health HospitalsのRajterらによるもので、最近、主要な医学雑誌「Chest」に掲載された（43）。彼らは、280人の連続した治療を受けた患者を対象に、傾向をマッチさせたデザインでレトロスペクティブOCTを実施し、イベルメクチンを投与された患者と投与されなかった患者を比較した。イベルメクチンを投与された患者は173人（160人は単回投与、13人は7日目に2回目の投与を受けた）であったのに対し、107人は非投与であった（Rajter et al 2020）。非マッチおよび傾向一致コホート比較では、イベルメクチン治療を受けた患者では、同様の、大きな、統計学的に有意に低い死亡率が認められた（15.0% vs. 25.2%、p =.03）。さらに、重度の肺病変を有する患者のサブグループでは、イベルメクチン投与により死亡率が大幅に減少した（38.8%対80.7%、p =.001）。バングラデシュで行われた別の大規模OCTでは、イベルメクチンで治療された115人の患者を133人の患者からなる標準治療コホートと比較した（Khan et al 2020）。イベルメクチン群の患者の割合が男性の方が有意に高いにもかかわらず（すなわち、COVIDの生存率が低いことがよく記述されている)両群はそれ以外ではよくマッチしていたが、死亡率の低下は統計学的に有意であった（0.9%対6.8%、p<.05）。最大のOCTは、1,500人近い患者を含むブラジルの研究である（Portmann-Baracco et al 2020）。一次データは提供されていないが、彼らは、対照群704例と比較して0.15mg/kgのイベルメクチンを単回投与された入院患者704例では、全死亡率が低下したと報告した（1.4%対8.5%、HR 0.2,95%CI 0.12-0.37,p<.0001）。同様に、機械的人工呼吸を行っている患者では、死亡率も減少した（1.3%対7.3%）。イラクのバグダッドで行われた小規模な研究では、イベルメクチン治療を受けた患者16人と対照群71人を比較した（Gorial et...

イベルメクチン独立医療同盟 (旧FLCCC)、ピエール・コリー

イベルメクチン、日本発の「不思議な薬」：ヒト使用の視点から

...薬剤耐性 イベルメクチンの使用が動物の健康のために普及して間もなく、イベルメクチンの耐性が最初は小型反芻動物に現れ始めたが、より顕著に牛の寄生虫、特にCooperia spp.53) にも現れるようになった。イベルメクチンに対する高レベルの耐性が、自由に生きている線虫（Caenorhabditis elegans）に現れることはよく知られている54) 。ありがたいことに、世界中で30年間にわたって継続的に使用されているにもかかわらず、イヌの心臓虫やイヌのStrongyloides寄生虫での耐性の報告はない。さらに重要なことは、ヒトでは約22年間にわたって継続的に単剤療法が行われてきたにもかかわらず、オンコセルカ・ボルブルスにおける耐性の説得力のある証拠はまだ発見されていないことである。) 新しい地平線 イベルメクチンは、人間に使用しても驚くほど安全であることが常に証明されている。実際、イベルメクチンは副作用の少ない安全な薬であるため、医療従事者でなくても、遠隔地の農村地域でも、基本的な適切な訓練を受けていれば、文盲であっても投与することが可能である。この事実は、この薬が世界中の人間の健康と福祉、特にオンコセルカ症と闘うためのキャンペーンに関して、他に類を見ない有益な影響を与えていることに貢献している57)。今日、イベルメクチンは、ストロンギロイディア症（毎年約 3,500 万人が感染している)疥癬（毎年 3 億人が感染している)ペディキュラ症、 Gnathostomiasis、Myisis などのヒトの他の病気と闘うために世界中で使用されるようになっており、イベルメクチンや他のアベルメクチン誘導体の新たな有望な特性や用途が発見され続けている58) 。これらには、無視されてきたもう一つの熱帯病であるリーシュマニア症に対する活性が含まれている59,60) 。イベルメクチンを用いたオンコセルカ症の長期治療に関する研究では、イベルメクチンの使用が、土壌伝染性蠕虫寄生虫（アスカリス、トリキュリス、鉤虫を含む）への感染の有病率の有意な減少と関連していることが示されており、これらのほとんどまたはすべてが幼児期の栄養不良や成長不良から生じる罹患率の主な原因であると考えられている61)。また、頭ジラミの有病率は、イベルメクチン錠を服用している小児において著しく減少していることが知られている62) 、疥癬は定期的に服用している集団において著しく減少している63)。何よりも、イベルメクチンは世界の農村部の貧しい人々に選ばれる薬であることが証明されている。熱帯地域の多くの恵まれない地域では、腸管ミミズと寄生性皮膚疾患が極めて一般的であり、重大な罹患率と関連している。通常、これらの寄生虫は共存しており、多くの人が外寄生虫と内寄生虫の両方に感染している64,65) 。多種類の寄生虫に感染した集団を大量に治療することが最善の対策と考えられており、イベルメクチンはそのような介入に理想的な薬剤である。ブラジルで行われた最近の研究では、地元産のイベルメクチンを使用して、内部の蠕虫や寄生性皮膚疾患への影響を調べた。研究者たちは、「イベルメクチンによる大量治療は、ブラジル北東部の貧しいコミュニティでパンデミックしている寄生虫疾患のほとんどの有病率を減少させる効果的かつ安全な手段であった」と結論づけた。治療効果は長期にわたって持続した」と述べている。この研究は、従来のメーカーであるメルク社が製造していなかったイベルメクチンを用いた人間の医療介入の最初の報告でもある。Inc.が製造していなかったイベルメクチンを用いた初めての医学的介入の報告でもある。) 実際には、過去30年間でますます明らかになった製薬業界の関与を含む熱帯病との戦いへの新たな関心は、何十億人もの人々、特に話題の貧困層や恵まれない人々の命を救い、福祉を向上させていたが、1987年のヒトへの使用のためのイベルメクチンの導入にまで遡ることができる。最近の報告書によると、国際製薬団体連合会（IFPMA）のデータによると 2000年から 2007年の間に世界の製薬業界は、健康への介入（医薬品と機器）だけで92億ドル以上を提供し、世界中の17.5億人に利益をもたらしたことが示されている67) 。メクチザン寄贈プログラムの開始以来、メルクはオンコセルカ症治療のために25億錠以上のメクチザン®錠を寄贈し、7億錠以上の治療が承認されている。現在、アフリカ、ラテンアメリカ、イエメンでは、年間約8,000万人から9,000万人がMDAを通じてこの薬を服用している。リンパ系フィラリア症に対しては、さらに3億件の治療が承認されており、年間約9,000万件の治療が行われている（図8）。現在、オンコセルカ症には33カ国、リンパ系フィラリア症には15カ国がイベルメクチンの投与を受けている。その結果、これまでに約40億米ドル相当のイベルメクチン錠が寄贈されている。2010,エクアドルはアメリカ大陸で2番目にリバーブラインドネスの感染を阻止した国となった。2012年までに西半球での感染を止めることが期待されているが、これはイベルメクチンを年2回投与するMDAのおかげで達成された目標である。リンパ系フィラリア症は2020年までに世界的に撲滅されることを目標としており、順調にいけばアフリカからオンコセルカ症が撲滅されるかもしれない。図8 承認されたイベルメクチン治療薬の推移（1988年～2008年) イベルメクチンが日本の土壌に誕生してから、これまでの道のりは長く険しいものであった。幸いなことに、ほとんどの抗生物質とは逆に、数十年にわたって単剤治療が行われ、一部の個体では時折最適ではない反応が観察されているにもかかわらず、ヒトのオンコッカール寄生虫において薬剤耐性が発現しているという決定的な証拠はない。当然のことながら、世界中の公衆衛生の専門家は、イベルメクチンのより広範な使用を求めている68) 。これを受けて、北里研究所では、現行のイベルメクチン単剤療法に対する抵抗性が現在進行中の病気の撲滅活動を脅かすことになった場合に備えて、イベルメクチン類似体のすべての特性と可能性を個別に、または組み合わせて調査するためのグローバルな共同研究を開始した。...

López-Medinaらのプロトコル違反　イベルメクチンとプラセボの投与が38回切り替わったこと、盲検化が行われなかったこと、Cali州でIVMのOTC販売（ドラッグストアで販売）が広く行われていたこと、イベルメクチン群と対照群で有害事象がほぼ同一であったこと

...倍に相当する 1,500μg/kg を 5 日間にわたって投与することで，「安全性パラメータ」（試験論文，p.1）と呼ばれるいくつかの有害事象を追跡することが規定されていた。これらの症状は、「イベルメクチンを投与された被験者において歴史的に報告されている」（試験実施計画書、p.35）と記載されている。イベルメクチンの一般的な投与量、特に高用量で発生する症状として、めまい、目のかすみ、吐き気、下痢などが追跡された。イベルメクチン の副作用は一過性で重篤なものは少ないが，生化学的に最も特徴的な有害事象は神経系である12,18,19。イベルメクチンを 400～800μg/kg 以上で投与した場合には，かすみ目を含む数日間にわたる一過性の視力低下がイベルメクチンに特徴的な有害事象である20,21 が，COVID-19 ではそのような視力障害はまれである22 。しかし、本試験の対照群の11.6%に目のかすみが報告され、イベルメクチン群の11.6%とほぼ同じであった（表3）。COVID-19の最も一般的な眼症状である羞明22 は、イベルメクチンでは一般的ではないが、対照群では2.0%、イベルメクチン群では3.3%にとどまった。イベルメクチン に関連するもう一つの神経症状23 であるめまいは、特に高用量で、対照群の 34.3%に発生し、イベルメクチン 群の 35.6%の発生率とほぼ同じであった。しかし、COVID-19のメタスタディでは、めまいの発生率は8.7%24および6.8%25に過ぎなかった。COVID-19では吐き気と下痢が定期的に発生したが、24,26これらはイベルメクチンの一般的な有害事象でもあり、23,イベルメクチンとCOVID-19によるこれらの発生率は相加的であると予想される。しかし，対照群とイベルメクチン群では，下痢が32.8%と30.2%，吐き気が23.7%と24.0%であった。このように、高用量のイベルメクチンを使用したCEIP試験の研究者が「セキュリティパラメータ」と表現したトラッキングパラメータは、歴史的にイベルメクチンを服用している被験者で報告されているが、対照群とイベルメクチン試験群でほぼ同じように現れた。表3 López-MedinaらのeTable 7で報告されている、イベルメクチンに関連するあらゆるグレードの有害事象の概要27。カリではイベルメクチンがOTCで広く販売されており、イベルメクチンと対照薬の投与の分離と盲検化が行われておらず、対照薬にイベルメクチン特有の有害事象が認められたことから、本試験の対照群の完全性は侵害されていた。試験手順に重大な不備（プラセボ38用量とイベルメクチン用量の混合、プラセボ用量からイベルメクチン用量への確実な盲検化の失敗）があり、高用量のイベルメクチンで様々な特徴的有害事象の発生率がほぼ一致していることから、以下のシナリオを確信を持って除外することはできない。プラセボ用量がイベルメクチンではないと感じ，気分が悪くなった試験参加者が，薬局でOTC販売されている同じ0.6%液剤のイベルメクチンを購入して使用した。その結果、2つの試験群でイベルメクチンの特徴的な有害事象の発生率はほぼ同じであり、臨床結果も同様であった（イベルメクチンによる死亡0例、対照群死亡1例）。様々な製薬メーカーから資金提供を受ける研究は一般的であるが、本研究では、イベルメクチン治療の成功と直接競合する企業からの資金提供と治験責任医師への報酬が表明されており、これらの失態と相まって、さらなる懸念が生じている（研究論文、p.6）。研究者のうち3名が、COVID-19治療薬を製造している企業から助成金や個人的な報酬を受け取っていると報告している。この企業は、ワクチンメーカーのサノフィ・パスツール社、J&Jのワクチンパートナーであるヤンセン社、COVID-19治療薬を製造しているグラクソ・スミスクライン社、メルク社、ギリアド社を総称している。イベルメクチンは、COVID-19のワクチン接種の代わりではなく、補完的に使用することが提案されているが、イベルメクチン治療の成功が国内で連鎖すると、他のCOVID-19治療薬の将来の販売を抑制する可能性がある。イベルメクチンは、1987年以来、世界中で37億回使用されているノーベル賞級の薬剤であり、28-30年、安価で広く入手可能である。ペルーにおける全国的な結果（イベルメクチン治療により過剰死亡者数が14倍に減少、州による効果はp=0.002,その後、新大統領の下でイベルメクチンの使用が停止された後、死亡者数が13倍に増加）が再現されれば、世界のCOVID-19の症例と死亡者数を大幅に減少させ、他の治療薬の必要性を抑えることができるであろう。結論 イベルメクチンを使用した試験の対照群に特徴的な有害事象が認められたことや、イベルメクチン群とプラセボ群の境界や盲検化が行われなかったことから、試験の対照群の結果は信頼性に欠ける。しかし，本試験のイベルメクチン治療群では，死亡例はなく，症状は概して軽度であり，高用量のイベルメクチンに典型的な有害事象（対照群でも同様）は概して軽度で一過性であったことから，有用な情報を得ることができた。...

イベルメクチン：新たな世界的疫病であるCOVID-19に対する有効性が示されたノーベル賞受賞の多面的薬剤

...博士トーマス・J・ボローディ、MD、PhD、DSc5 イェール大学医学部産科・婦人科教授、米国コネチカット州ニューヘイヴン米国コネチカット州米国バージニア州ブラックバーグ、米国公衆衛生局活動停止予備力員テキサスA＆M大学医学部教授（米国テキサス州ダラス大村智記念館、北里大学感染症研究センター客員教授ニューサウスウェールズ州消化器疾患センター所長（オーストラリアキーワード COVID-19, SARS-CoV-2, イベルメクチン, H. ylori 概要 2015,ノーベル生理学・医学賞委員会は、60年前から唯一感染症の治療に関する賞を設けており、世界で最も壊滅的な熱帯病に対して展開されている多面的な薬剤であるイベルメクチン（IVM）の発見を称えた。2020年3月、新たな世界的疫病であるCOVID-19に対してIVMが初めて使用されて以来、20件以上の無作為化臨床試験（RCT）がこのような入院および外来治療を追跡していた。2021年に実施されたIVM治療のRCTを対象とした7つのメタアナリシスのうち6つでは、COVID-19による死亡者数が顕著に減少しており、死亡者数の相対リスクは平均31%で、対照群に比べて減少している。最も高用量のIVMを用いたRCTでは、対照群と比較して死亡率が92%減少した（被験者総数400名、p<0.001）。ペルーで行われた大規模なIVM治療では，最も大規模な治療が行われた10州において，過剰死亡率が平均74%減少した。死者数の減少は、すべての州でIVMの実施範囲と相関していた（p<0.002）。また、SARS-CoV-2と関連するベータコロナウイルスの2つの動物モデルにおいても、IVMによる罹患率の大幅な減少が観察された。IVMの生物学的メカニズムは、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質との競合的な結合であり、エピトープ特異的ではない可能性があり、新たに出現したウイルスの変異株に対しても十分な効果を発揮すると考えられる。はじめに 2015年にノーベル賞を受賞したイベルメクチン（IVM）と抗マラリア薬の発見は、1952年にストレプトマイシンが受賞して以来、ノーベル委員会が感染症の治療薬を対象とした初めての受賞となった[1]。大環状ラクトンであるIVMは多面的な効力を持ち[2, 3]，1987年から世界中で使用されており，オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症という2つの壊滅的な熱帯病に対して大きな進歩を遂げている[4]。もう一つの世界的な疫病であるCOVID-19に対するIVM治療が初めて適用されてから 1年の間に、COVID-19に対するIVM治療の無作為化臨床試験（RCT）の結果が複数報告されており[2, 6, 7]、各国でCOVID-19の入院治療と外来治療が行われた[2]。その生物学的メカニズムとして、SARS-CoV-2のスパイクタンパク部位との競合的結合が指摘されている[8, 9]。最近では、IVMの発見者であるノーベル共同受賞者の大村智博士らが、COVID-19に対するIVMの臨床効果を包括的に検討し、死亡率と罹患率の低下を示す証拠が圧倒的に多いと結論づけている[2]。今回、新たに追加された複数の研究を考慮してレビューを行ったところ、同じ結論に達した。 SARS-CoV-2および近縁種であるベータコロナウイルスのIVM治療に関する動物実験 COVID-19に対するIVM治療の臨床結果を検討するための枠組みとして、ヒトに相当する低用量のIVMを用いた関連動物実験がある。ゴールデンハムスターにSARS-CoV-2を経鼻的に接種し、COVID-19の症候性感染を引き起こしたところ、IVMを同時に投与することで、臨床症状の重症度が有意に低下した（p<0.001）。ウイルス量は減少しなかったものの，無嗅覚症の発生率が3分の1になり，肺組織のIl-6/Il-10比が急激に低下するなどの改善が見られた[10]．別の動物モデルでは，SARS-CoV-2，SARS-CoV，MERSと同様にヘマグルチニン・エステラーゼ[12]を発現していないベータコロナウイルス属株であるマウス肝炎ウイルスMHV-A59[11]をマウスに感染させた[8]。感染マウスでは病理組織学的に重篤な肝障害が見られたのに対し，IVM投与マウスでは肝ウイルス量が半分に減少し，肝障害も最小限に抑えられており，非感染の対照マウスと比較して有意な差は見られなかった。 IVMによるCOVID-19の治療と予防に関するRCT...

ピーター・マカロー

イベルメクチン汎用性の高い抗寄生虫剤の新規抗がん剤としての再利用の可能性

...卵巣癌 イベルメクチンは，ヒト卵巣癌およびNF2欠損シュワノーマ細胞株において，癌性キナーゼPAK1を阻害し，細胞培養におけるPAK1依存性の増殖を5～20μMの半減期最大阻害濃度（IC50）で抑制する[14]。PAK1は，細胞骨格の動態，細胞接着，遊走，増殖，アポトーシス，有糸分裂などに必須の役割を果たす様々なシグナル伝達経路に関与している。約70%の新生物の増殖に必要である[20]。さらに，SKOV-3細胞株由来のがん幹細胞に5μMのイベルメクチンを投与したところ，細胞生存率とクローン形成能が著しく低下した。また、Nanog、Sox2,Oct4の発現レベルは、イベルメクチン5μMで処理した後に低下している[11]。 3.2 乳がん イベルメクチンは、PAK1のユビキチン化を促進することにより、乳がん細胞株のATK/mTOR経路を阻害する。イベルメクチンは、PAK1タンパク質とAKTとの結合を阻害し、AKTのリン酸化および活性化を妨げ、その結果、AKT/mTOR経路を不活性化する。このようなイベルメクチンの作用は，10μM以上の濃度で観察される[15]。さらに，イベルメクチンは，0.2～8μMの濃度で，多能性・自己再生マーカーであるNanog，Oct4，Sox2のmRNAおよびタンパク質レベルでの発現維持を低下させることで，がん幹様細胞を濃縮した集団（CD44+/CD24-）の生存率を優先的に阻害することが明らかになった[11]。これとは別に，1μMのイベルメクチン処理により，NanogとSox2を正に制御する複合体の一部であるSIN3の機能が阻害され，マンモスフェア数の減少につながることを示した研究もある[21]。さらに，イベルメクチンは，トリプルネガティブ乳癌モデルにおいて，E-カドヘリンおよびエストロゲン受容体1の発現を誘導し，タモキシフェン感受性を回復させることが報告されている。これらの観察結果から、イベルメクチンはトリプルネガティブ乳がんに対して抗腫瘍効果を発揮する可能性があると考えられている[16]。また、別の研究では、エストロゲン受容体陰性乳癌細胞において、イベルメクチンとドセタキセルまたはシクロホスファミドとの間に相乗効果が認められ、エストロゲン受容体陽性乳癌細胞株においてタモキシフェンとの間に相乗効果が認められた[22]。 3.3 肝癌ヒトの複合型肝細胞-胆管がんおよび肝内胆管がん（cHC-CCsおよびICCs）では、YAP1の強力な活性化が認められる。YAP1は、細胞増殖やアポトーシス遺伝子の抑制に関与する遺伝子の転写調節因子であり、ヒッポシグナル伝達経路で阻害されることで腫瘍の抑制が可能になるという。また、YAP1/TAZの核内移行は、TGF-βsの転写を増加させる[23]。したがって，YAP1/TAZとTGF-βシグナルを協調的に標的とすることが，ヒッポシグナルの制御異常を示すcHC-CCやICCの治療法となる可能性があり，一方，薬物スクリーニングでは，イベルメクチンがYAP1の活性化を阻害することが明らかになっている[23]。 3.4 子宮頸がん イベルメクチンは，HeLa 細胞の生存率を阻害し，G1/S 細胞周期停止を誘導してアポトーシスを引き起こし，DNA の断片化やクロマチンの凝縮などの形態的変化を引き起こす。さらに，イベルメクチンは細胞内の活性酸素量を著しく増加させ，HeLa細胞の移動を阻害する[24]。 3.5 膠芽腫 イベルメクチンは，試験管内試験および生体内試験で細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導することにより，神経膠腫細胞の増殖を抑制する[25]。具体的には，神経膠芽腫や脳内皮細胞において，イベルメクチンはミトコンドリア機能障害を誘導することが報告されている。イベルメクチンは、細胞の成長とコロニー形成を阻害し、呼吸鎖複合体Iの酵素活性を阻害することで、ミトコンドリアの呼吸、膜電位、ATPレベルを低下させるとともに、スーパーオキシドの生成を増加させ、カスパーゼ依存性のアポトーシスによる細胞死を誘導する。また、イベルメクチンは5μM以上の濃度で血管新生を阻害する[12]。 3.6 白血病および前立腺がん OCI-AML2細胞をイベルメクチンで処理すると，細胞内の塩化物イオン濃度が上昇し，細胞膜やミトコンドリア膜の過分極や活性酸素の産生を引き起こした[18]。一方，イベルメクチンに耐性のあるDU145細胞やPPC-1細胞，初代正常造血細胞は，6μMまでのイベルメクチンで処理しても，細胞膜電位の変化を示さなかった。さらに、様々な癌細胞株に対するイベルメクチンの試験管内試験抗腫瘍効果を5μMの濃度で調べたところ、DU145は生存率とクローン形成能が最小限にしか低下しなかったが、ドセタキセルと併用して処理した場合、細胞は強い阻害を示した[22]。骨髄性白血病細胞において、イベルメクチンはダウノルビシンおよびシタラビンと強く相乗効果を示す[18]。 3.7 結腸癌および肺癌 WNT/TCFシグナル伝達経路は、多くの腫瘍で構成的に活性化しており、細胞の成長と増殖のための遺伝子を制御している。イベルメクチンは、この経路の直接の標的であるサイクリンD1を減少させることにより、WNT-TCFシグナル経路を阻害することができ、また、イベルメクチンは、β-カテニンのリン酸化にも影響を与え、5μM以上の濃度で、肺や大腸の腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを増加させることができる[13]。 4. イベルメクチンの抗腫瘍効果-動物実験データ幅広い前臨床試験において、膠芽腫、白血病、乳癌、大腸癌のヒト異種移植片のげっ歯類モデル、および様々なマウス細胞株のシンジェニックモデルにおいて、イベルメクチンは中央値で5mg/Kgの用量で強固な抗腫瘍効果を有することが一貫して示されている[12, 13, 15, 17, 18]。以下に、動物を用いたイベルメクチンの抗がん剤研究の結果を紹介する。...

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