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2023年10月02日
テーマ科学と医学
査読された論文
- 2023 Sep.23 – Man-Yuan Li et al–肺腺癌細胞においてイベルメクチンがPAK1およびアポトーシスをダウンレギュレートすることにより非保護的オートファジーを誘導する
- 2023 May – Samy et al– エプリノメクチン：イベルメクチンの誘導体は、β-カテニンシグナル伝達経路を標的とすることにより、前立腺癌細胞の増殖および転移表現型を抑制する
- 2022 Nov – Lotfalizadeh et al– イベルメクチンの抗がん作用：作用機序と治療的意義
- 2022 Oct – Jian Liu et al– イベルメクチンの抗腫瘍効果を支える分子メカニズムの解明が進む
- 2022 Jun – Daeun Lee et al– イベルメクチンはミトコンドリア機能障害を介して膵臓癌を抑制する
- 2021 Aug – Shican Zhou et al– イベルメクチンは大腸癌細胞増殖抑制に新たな応用をもたらす
- 2021 Jan – Mingyang Tang et al– イベルメクチン、抗寄生虫薬から派生した抗癌剤の可能性
- 2019 Sep Intuyod et al–抗寄生虫薬イベルメクチンがゲムシタビン耐性胆管癌に対して試験管内試験で強力な抗癌活性を示す
- 2018 Feb – Juarez et al–マルチターゲット薬イベルメクチン：抗寄生虫薬から再配置された癌治療薬へ
2018 Feb – Juarez et al– マルチターゲット薬イベルメクチン：抗寄生虫薬から再配置された癌治療薬へ
- 北里研究所の大村智氏は1979年にイベルメクチンを発見し、この発見により2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
- イベルメクチンは、クロバエ媒介寄生虫Onchocerca volvulusによって引き起こされるオンコセルカ症（河川盲目症としても知られる）の経口治療薬として、1987年にFDAからヒトへの使用が承認された。
- イベルメクチンは年間 2億5000万人近くが服用している
- イベルメクチンで治療されたほとんどの患者には、発熱、そう痒症、皮疹、倦怠感など、寄生虫に対する免疫反応や炎症反応によるもの以外に 副作用はない。
- 血漿中濃度は 経口投与後4～5時間で最大になる
- 半減期は約19時間で、肝臓でシトクロムCYP1AおよびCYP3A4複合体によって代謝され、主に脱メチル化および水酸化された10種類の代謝物が生成される。
- その排泄は主に 糞便であり、尿中に排泄されるのはわずか1%である。
- イベルメクチンは様々なタイプのがんで抗腫瘍効果を発揮する。
これが臨床的に何を意味するのか：
- クロライドチャネル –急性骨髄性白血病– 誘発性細胞死
- Akt/MTOR経路 –神経膠芽腫、腎癌細胞株– ミトコンドリア生合成または機能阻害、酸化ストレス、DNA損傷
- P2X7（ICD）の過剰発現は腫瘍の増殖と転移を促進する。- イベルメクチンはトリプルネガティブ乳がん細胞の免疫原性細胞死（ICD）を増強する
- PAK1（オートファジー）-神経膠芽腫および卵巣がん細胞株-イベルメクチンはこの経路を通じてオートファジーを促進する。
- WNT-TCF経路-神経膠芽腫、結腸癌、黒色腫-イベルメクチンはこの経路を通して抗増殖機能を発揮する（乳癌、皮膚癌、肺癌のようなWNT-TCF依存性の癌をブロックするためにイベルメクチンを使用する可能性）。
- SIN3ドメイン- 乳がん（イベルメクチンはエピジェネティックモジュレーターとして作用し、遺伝子発現を変化させ、腫瘍の増殖を減少させる）
- NS3ヘリカーゼ-神経膠腫細胞-イベルメクチンはヘリカーゼ阻害剤として作用し抗腫瘍効果を示した
試験管内試験：
- 乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、メラノーマ– 細胞増殖抑制、アポトーシス誘導、オートファジー、タモキシフェン耐性の回復、転移抑制
- 膠芽腫– 成長抑制、アポトーシス、血管新生阻害
In Vivo試験（免疫不全マウスで実施）：
- 急性骨髄芽球性白血病-腫瘍量を最大70%減少させる
- 膠芽腫– 腫瘍量を最大50%減少させる。
- 乳がん-腫瘍量を最大60%減少させる
- 神経膠腫-腫瘍体積を最大50%減少させた（0.24mg/kgの場合）が、0.8mg/kgに相当するヒト投与量では腫瘍は検出されなかった！
- 結腸がん– 腫瘍量を最大85%減少させる
- ヒトで10～42日間（経口、腹腔内または腫瘍内）投与した場合の中央値は0.4 mg/kgに相当した
- イベルメクチンの試験管内試験および生体内試験の抗腫瘍活性は、健康な患者および寄生した患者を対象としたヒト薬物動態試験に基づき、臨床的に到達可能な濃度で達成される。
2019 Sep Intuyod et al– 抗寄生虫薬イベルメクチンがゲムシタビン耐性胆管癌に対して試験管内試験で強力な抗癌活性を示す
- 化学療法抵抗性（ゲムシタビン）の胆管がん細胞に対するイベルメクチンの研究
- イベルメクチンは、用量・時間依存的にがん細胞の増殖とコロニー形成を阻害した（！）。
- イベルメクチンはS期細胞周期停止と細胞死を引き起こした
- 結論「イベルメクチンは、胆管癌の代替治療として、特に化学療法に反応しない患者に有用かもしれない。
2021 Jan – Mingyang Tang et al– イベルメクチン、抗寄生虫薬から派生した抗癌剤の可能性
- 腫瘍細胞におけるIVMによる細胞毒性の具体的なメカニズムは不明である。
- IVMは腫瘍細胞の混合細胞死を誘導するようだ
- 結論イベルメクチンは正常細胞に毒性を示さない用量で腫瘍の増殖を選択的に阻害し、腫瘍のMDR（多剤耐性）を逆転させることができる。
- 健康なボランティアでは、投与量を2mg/kgに増量したが、重篤な副作用は認められなかった
- 残念ながら、 抗癌剤としてのIVMの臨床試験の報告はない
- IVMが腫瘍細胞の複数のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、増殖を抑制することを示す多くの研究結果がある。
- イベルメクチンは腫瘍微小環境を制御し、腫瘍幹細胞の活性を阻害し、腫瘍血管新生と腫瘍転移を減少させる。
- イベルメクチンは、細胞の状態や癌のタイプに応じて、アポトーシス、オートファジー、パイロトーシスを含む混合細胞死様式を誘導することが次第に明らかになってきた。
- イベルメクチンは化学療法薬の感受性を高め、耐性菌の発生を抑えることができる。したがって、IVMは最良の効果を得るために他の薬剤と併用すべきである。
2022 Jun – Daeun Lee et al– イベルメクチンはミトコンドリア機能障害を介して膵臓癌を抑制する
- 韓国からのポスター発表
- イベルメクチンがゲムシタビンと併用された膵がん
- イベルメクチン-ゲムシタビン併用療法は細胞周期のG1停止を介して膵臓癌細胞の増殖を阻害した
- 生体内試験の実験で、イベルメクチン-ゲムシタビンはゲムシタビン単独と比較して膵臓がんの腫瘍増殖を有意に抑制した
- 結論「イベルメクチンは膵臓癌治療のための抗腫瘍薬の可能性がある。
2021 Aug – Shican Zhou et al– イベルメクチンは大腸癌細胞増殖抑制に新たな応用をもたらす
- 大腸がんは世界で3番目に多いがんだが、有効な治療法がない
- イベルメクチンを大腸がん細胞株で試験
- イベルメクチンは用量依存的に大腸癌の増殖を抑制した
- 細胞のアポトーシスを促進
- 総胞体およびミトコンドリアの活性酸素産生を促進した（活性酸素種）
- 大腸がん細胞の S期停止を誘導する
- 結論 イベルメクチンはヒト大腸癌に対する新たな抗癌剤治療の可能性がある。
2022 Oct – Jian Liu et al– イベルメクチンの抗腫瘍効果を支える分子メカニズムの解明が進む
- PAK1（オートファジー）-イベルメクチンはPAK1阻害剤として作用し、乳がん、卵巣がん、神経膠芽腫、NF2腫瘍の増殖を抑制し、上咽頭がんやメラノーマの細胞死に関与する。
- アポトーシス（カスパーゼ依存性）-イベルメクチンは神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病細胞、乳がん、卵巣がんでアポトーシスを誘導する。
- 免疫原性細胞死（ICD-P2X7シグナル）-トリプルネガティブ乳癌においてイベルメクチンが細胞死を誘導する。
- YAP1阻害 – 肝細胞がん、胆管がん、大腸がん、卵巣がん、胃がん– イベルメクチンが抗腫瘍効果を発揮する
- WNT経路（癌の進行-分化、転移、細胞の老化、腫瘍の発生、腫瘍の成長）-イベルメクチンはこの経路を阻害する-結腸癌と肺癌を阻害し、イベルメクチンは癌幹細胞の形成も制限する。
- TF3 Path – イベルメクチンはメラノーマ細胞のアポトーシスを刺激する。
- RNAヘリカーゼ阻害 – イベルメクチンは神経膠腫細胞の浸潤と増殖を阻害する
- SIDペプチド（SIN3A/B）-イベルメクチンが乳がんの進行を抑制、タモキシフェン感受性も回復
- Akt/mTOR阻害 – イベルメクチンはミトコンドリア呼吸を阻害する。- 神経膠芽腫、CML白血病（乳癌、白血病、リンパ腫のような一部の癌は代謝が活発でミトコンドリアに依存している。- イベルメクチン阻害により反応性が高い）
- イベルメクチンは血管新生阻害剤である
- イベルメクチンには抗微生物活性がある
ヒトでは、イベルメクチンの毒性は非常に低く、健康なボランティアでは120mg（～2mg/kg）までの用量で重篤な副作用は認められていない（参考文献）：参考文献：GuzzoCA, FurtekCI, PorrasAG, et al. 健康成人被験者におけるイベルメクチンの漸増高用量の安全性、忍容性、薬物動態。J Clin Pharmacol.2002;42(10):1122–1133.)
2023 May – Samy et al– エプリノメクチン：イベルメクチンの誘導体は、β-カテニンシグナル伝達経路を標的とすることにより、前立腺癌細胞の増殖と転移表現型を抑制する
- イベルメクチン（誘導体）は前立腺がん細胞の生存率、遊走能を阻害する
- イベルメクチンはアポトーシス、オートファジーを誘導する（活性酸素を介して）
- イベルメクチンはがん幹細胞マーカーの発現を低下させる
- 結論イベルメクチンは転移性前立腺がん細胞を標的にする大きな可能性を秘めており、進行前立腺がんに対する治療アプローチに新たな道を提供する。
2023 Sep.23 – Man-Yuan Li et al– 肺腺癌細胞においてイベルメクチンがPAK1およびアポトーシスをダウンレギュレートすることにより非保護的オートファジーを誘導する
- イベルメクチンの肺腺がん細胞に対する研究
- イベルメクチンは、がん細胞のコロニー形成と生存能力を著しく阻害し、細胞増殖とともにアポトーシスを引き起こし、オートファジーを促進した。
- イベルメクチンはヌードマウスを用いた生体内試験で肺腺がん細胞の細胞増殖を効率的に抑制した
私の考え
イベルメクチンは、試験管内試験と生体内試験の両方で、医学文献で証明されている少なくとも15の異なる経路を通じて抗がん作用を発揮する！
( Mingyang Tangらによる2021年の論文には、これら15のパスウェイの要約が掲載されている）。
まず、抗がんメカニズムを簡単にまとめてみよう（簡単な要約はLoftalizadehらの2022年の論文にある）：
- イベルメクチンは腫瘍細胞死を誘導する：アポトーシス、オートファジー、パイロトーシス
- イベルメクチンは腫瘍の発生と進行を阻害する（WNT阻害、YAP1阻害を介して）。
- イベルメクチンは腫瘍の成長と増殖を阻害する（Akt/mTOR阻害、MAPK阻害を介して）。
- イベルメクチンは、がん細胞の遊走、浸潤、転移を阻止する（PAK1阻害（全がんの70%にみられる）、EMT阻害、RNAヘリカーゼ阻害を介して）。
- イベルメクチンはがん細胞のミトコンドリア機能障害を引き起こす（ミトコンドリアの生合成を阻害し、がん細胞でのみ選択的に活性酸素種を増加させる）
- イベルメクチンは腫瘍微小環境を制御する（P2X7経路、ICD-免疫原性細胞死を介し、腫瘍の成長と進行を抑制する）
- イベルメクチンはがん幹細胞（腫瘍の発生、進行、再発の原因となる）を阻害する。
- イベルメクチンは腫瘍の血管新生（腫瘍の血管が作られること）を阻害する。
- イベルメクチンは抗有糸分裂活性を有する（哺乳類のチューブリンと相互作用する）
- イベルメクチンは癌のエピジェネティックな制御因子であり、癌の進行を抑制する（癌の進行を抑制するために遺伝子発現を変化させる、SIN3A、EMT）。
- イベルメクチンは腫瘍の多剤耐性を克服できる
イベルメクチンはどのような癌に効くのか？
COVID-19 mRNAワクチン誘発ターボ癌のトップ5：リンパ腫、脳腫瘍、乳癌、結腸癌、肺癌（白血病、肝胆道癌、精巣癌、肉腫、黒色腫にもシグナルが見られる）
イベルメクチンはこれらのがん細胞を殺すことが示されている（試験管内試験または生体内試験）：
- 乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌はCOVID-19 mRNAワクチン接種女性にしばしば見られ、予後が最悪である。
- 膠芽腫および神経膠腫（膠芽腫はCOVID-19 mRNAワクチン接種者にしばしば認められる）
- 白血病、AMLとCMLの両方（これらは最も攻撃的で致死性の早いmRNAターボがんである）
- 大腸がん（COVID-19 mRNAワクチン接種者に多いステージ4の大腸がん）
- 肝胆膵がん：肝頭蓋がん、胆管がん、膵がん（COVID-19 mRNAワクチンによる主要シグナル）
- 肺がん（COVID-19 mRNAワクチンを接種したステージ4の肺がん）
- メラノーマ（COVID-19 mRNAワクチン接種で明確なシグナル）
- 腎細胞がん（mRNAターボがんとのシグナルの可能性）および尿路上皮がん
- 卵巣がん（mRNAターボがんとのシグナルの可能性）
- 胃がん
- 前立腺がん（mRNAターボがんとのシグナルの可能性）
- 上咽頭がん
おそらくCOVID-19 mRNAワクチンのターボがんとして最も一般的なイベルメクチンとリンパ腫に関する文献はほとんどない。
COVID-19 mRNAワクチンターボ癌を治療するためのイベルメクチンの投与量は？
- Guzzoらは2022年に「健康成人被験者におけるイベルメクチンの漸増高用量の安全性、忍容性、薬物動態」に関する論文を発表した。
- 副作用がなく安全であると試験された最高用量は2mg/kgであった。
- 血漿中の最大濃度は経口摂取の4時間後
- 半減期は18時間
- バージニア州ブラックスバーグのDavid E. Scheim博士も2021年9月7日にイベルメクチンの安全性について興味深い記事を書いている。
- いくつかの研究で、イベルメクチンの抗がん作用には用量依存性があることが示されている（用量が多いほど反応がよい）。
警告：医学的アドバイスとして受け取られないように-仮定の状況：もし私がCOVID-19ワクチン誘発ターボ癌または進行期の癌に直面した場合、イベルメクチンの投与量2mg/kgを毎日または2日おきに経口投与することを考えている。
ジャスタス・ホープ医学博士は2023年8月29日、ステージ4の大腸癌、ステージ4の卵巣癌がイベルメクチンに反応し、腫瘍マーカーが劇的に低下した逸話的症例について論じた論文を発表した。
また、ステージ4の胆嚢癌の医師が1日2mg/kgの「イベルメクチン高用量」レジメンを1年以上服用し、当初は数日間視覚的副作用が見られたが、その後消失したことも紹介されている。
また、癌が疑われる前立腺肥大の症例で、イベルメクチン45mg/日を5週間投与したところ、PSAが89.1から10.9に低下し、夜間頻尿も解消した症例も紹介されている。体重100kgの男性の場合、これは0.45mg/kgの投与量であり、Guzzoらが発表した 2mg/kgの安全投与量よりかなり低い。
この論文では、頸部腫瘍と肺転移を有し、1日2.45mg/kgの高用量イベルメクチンを投与されている癌患者について述べている。
私は、COVID-19 mRNAワクチンターボがん患者が、2mg/kgのような高用量イベルメクチンレジメンから利益を得られるというのは妥当な仮説だと考えており、この分野でのさらなる研究が急務である。
(白血病、神経膠芽腫、乳がん（トリプルネガティブを含む）、大腸がん、肝胆膵がん、肺がん、メラノーマ、腎細胞がん、卵巣がん、前立腺がんなどのターボがん（mRNAワクチン誘発ターボがん-すでに文献にエビデンスがあるため）。