doi.org/10.30574/ijsra.2023.8.1.0357
A systematic review on Ivermectin
科学と研究の国際ジャーナルアーカイブ、2023,08(01)、099-110
発表の経緯 2022年11月24日受理、2023年1月1日改訂、2023年1月4日受理記事
要旨
イベルメクチンは、様々な寄生虫に対してジェノサイドとして働く。大環状ラクトンであるにもかかわらず、その抗菌活性については何も知られていない。おそらく、組織レベルで治療効果を発揮するためには、マイクロモル濃度が必要であるためであろう。黄色ブドウ球菌は、医学的に重要な病原性細菌の一つで、人や動物を含む様々な宿主に多くの病気を引き起こす。ある人によれば、最も病原性の高い生物の一つであるという。黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性の出現により、現在の医薬品の大部分に耐性があり、治療をより困難なものにしている。そのため、代替となる抗菌性ブドウ球菌薬の開発が急務となっている。
キーワード イベルメクチン;細菌;COVID-19;SARS-CoV-2
1. はじめに
オンコセルカ症，蠕虫症，疥癬は、FDAが承認した抗寄生虫薬イベルメクチンを用いて治療される顧みられない熱帯病の一部に過ぎない。イベルメクチンはこれらの目的のために広範囲に使用されており、しばしば忍容性もある。FDAは、いかなる種類のウイルス感染症を治療するためにイベルメクチンの承認を与えていない。
ペニシリンとアスピリンは、「ワンダードラッグ」と呼ばれる医薬品の中で、人間の健康と幸福に最も大きなプラスの影響を与えた。しかし、イベルメクチンもまた、その適応性、安全性、そして何百万人もの世界の最貧困層の人々に及ぼした、そして現在も及ぼし続けているプラスの効果から、これらの候補と肩を並べることができるだろう。
イベルメクチンは、人間の健康と福祉に良い影響を与えるという点で、他の医薬品と比較できるものはほとんどないにもかかわらず、今日でも比較的知られていない医薬品である。イベルメクチンは広域抗寄生虫薬で、主に寄生虫の治療に獣医学およびヒトの医学で使用されている。この新規物質は、多数の寄生虫による表皮寄生性皮膚疾患、昆虫感染症、およびその他の虫関連感染症や疾患に対して有効である。ヒトでは、主にフィラリア症の治療薬として経口投与されてきた。オンコセルカ症、リンパ節、フィラリア症、ストロンギロイド症、疥癬、そして最近では頭じらみの治療にも使用されているとされている。多くの国でヒトへの使用が承認されている(2)。
イベルメクチンについて知っておくべきことは、以下の通りである。
- イベルメクチンは、ヒトまたは動物のCOVID-19の予防または治療への使用についてFDAによって認可または承認されていない。イベルメクチンは、寄生虫、アタマジラミ、酒さなどの皮膚トラブルによって引き起こされる病気の治療に使用することができる。
- 現時点のデータでは、イベルメクチンのCOVID-19の有効性を裏付けるものではない。イベルメクチン錠剤は現在、ヒトのCOVID-19の予防または治療における有効性を評価する臨床研究の対象になっている。
- イベルメクチンIvermectin は決して多量に服用してはならない。イベルメクチンIvermectinの処方箋を医師からもらった場合は、薬局のような信頼できる場所で記入し、指示通りに正確に服用する。
2. イベルメクチン(Ivermectin)
2.1 . イベルメクチンとは何か、どのように使用されるだろうか？
イベルメクチン錠は、寄生虫によって引き起こされる2つの病気、腸管ストロンギロイド症およびオンコセルカ症の治療薬としてFDAに承認されている。また、イベルメクチンの一部の外用剤は、酒さなどの皮膚疾患やアタマジラミなどの外部寄生虫の治療にも認可されている。心臓病予防といくつかの内部および外部寄生虫の治療が、一部の種類の動物用イベルメクチンの用途として認められている。これらの製品は、人間用のものとは異なり、指示にしたがって動物に投与された場合にのみ安全であることに留意することが重要である。
2.2 . イベルメクチンの細菌に対する作用
イベルメクチンは強い抗菌作用があるため、免疫力が低下している場合に最適な薬である。さらに、彼らの繁殖を阻止する。さらに、アレルギー反応を起こす方にも効果がある。他の抗菌薬を服用した後、軽度の反応やアレルギー反応を起こした方のみ、その影響を受けることができる。
この反応を治療するために承認されている唯一の薬は、イベルメクチンである。イベルメクチンは、抗生物質と似たような働きをする。細菌の細胞を破裂させ、抗生物質耐性のある細菌を殺すのに役立つ。イベルメクチンは、抗生物質よりも、何世代にもわたって進化してきた細菌を治療するのに効果的である。
イベルメクチンは、細菌のプロテアーゼ（リジンプロテアーゼ）と細菌膜の伝染性を阻害し、細菌ビブリオコレラに対して抗菌作用を発揮する。これらの細菌ペプチダーゼは、ペプチジル転移タンパク質LYPR1によって拘束される。また、イベルメクチンは、プロテアーゼの活性と細菌膜の伝染性を阻害する。さらに、抗バイオフィルム作用があることが発見されたのがイベルメクチンである。
2.3 . イベルメクチンのヒトへの投与開始
メルクのウィリアム・キャンベルとそのチームは、初期の研究で、この薬が河川盲目症という感染症の原因となるヒトの寄生虫にも効果があることを明らかにした。
オンコセルカ症は、河川盲目症と呼ばれることもあり、回避可能な失明原因の世界第2位を占めている。オンコセルカ症は、アフリカを中心に発生しており、寄生虫であるミミズクを持つクロバエによって人に感染する。
イベルメクチンは、1982年に河川盲目症の研究が行われ、1987年に承認された。以来、数十カ国が寄付プログラムを通じてイベルメクチンを無償で受け取っている。イベルメクチンは、中南米の11カ国で河川盲目症を撲滅し、60万人の失明を回避した。感染症の研究者は、抗菌薬やその他の薬を感染症治療に再利用しようとすることがよくある。
イベルメクチンは、河川盲目症の治療薬として認可された後、さまざまな寄生虫の病気に対してかなりの成果を上げていることが証明されている。この中には、世界で3,000万人から1億人が感染している腸の回虫感染症であるストロンギロイドーシスも含まれている。
2.4 . WHOはイベルメクチンをCOVID-19の治療にのみ使用するよう助言している
イベルメクチンはCOVID-19患者の治療に使用される可能性があるが、利用可能な研究には一貫性がない。WHOは、より多くの情報が判明するまでは、この薬を臨床試験でのみ使用することを推奨している。
この勧告は、どのような重症度のCOVID-19患者にも適用され、現在、WHOのCOVID-19治療に関するガイドラインの一部となっている。
COVID-19治療薬の候補としてイベルメクチンへの国際的な関心が高まっていることを受け、ガイドライン作成グループが設立された。各専門分野の臨床ケアの専門家が、倫理学者や患者パートナーとともに、独立した多国籍の専門家パネルに参加している。
研究チームは、COVID-19の入院患者および外来患者を対象とした16の無作為化比較試験（参加者総数：2407人）のデータを統合して検討した。イベント数が少ないなど、利用可能な試験データの規模や方法論的制約から、イベルメクチンがCOVID-19患者の死亡率、人工呼吸の必要性、入院の必要性、臨床的改善までの時間を減らすかどうかに関する証拠は、「非常に低い確実性」と結論づけた。
2.5 . COVID-19に対するイベルメクチン
イベルメクチンは、細胞内輸送の重要な構成要素である宿主のインポーティンα／β1核輸送タンパク質を阻害することが報告されている。ウイルスはこのプロセスを乗っ取り、宿主の抗ウイルス反応を阻害することで感染を促進する。さらに、ある研究によると、イベルメクチンのドッキングは、SARS-CoV-2スパイクプロテインがヒトの細胞膜に付着するのを防ぐ可能性がある。COVID-19の患者は、これらの推定される抗炎症性から恩恵を受ける可能性がある。
イベルメクチンは、SARS-CoV-2の大流行が始まって以来、COVID-19感染に対する治療および予防として観察研究および無作為化研究で研究されてきた。イベルメクチンは、COVID-19感染症の予防と治療への影響に関する研究データをまとめたFront Line COVID-19 Critical Care Allianceのレビューによると、COVID-19に対して「高い治療活性のシグナルを示している」とされている。これらの結果にもかかわらず、世界保健機関は臨床試験以外でイベルメクチンを使用しないよう勧告し、米国の国立衛生研究所は最近、「COVID-19の治療にイベルメクチンの使用を賛成または反対のいずれかを推奨するデータが不十分である」と述べている。
ジカ熱、デング熱、黄熱病など、いくつかのDNAおよびRNAウイルスは、イベルメクチンの抗ウイルス作用に耐性があることが示されている。カリエットは、自然免疫反応を抑制するウイルスタンパク質の核内取り込みを阻害するという宿主指向の作用機序により、試験管内試験でSARS-CoV-2に特異的に作用することが示された。しかし、必要な細胞培養のEC50は、生体内試験では不可能かもしれない。さらに、イベルメクチンがウイルスのSタンパク質と競合的に相互作用すること、SARS-CoV-2の3CLPro活性（ウイルスの複製に必要なプロテアーゼ）を阻害することが原因と考えられ、後者ではウイルスがACE-2受容体に結合するのを阻害し、感染を防ぐと考えられている(5)。
2.6 . 根拠
COVID-19患者に対するイベルメクチン使用については、多くの無作為化試験やレトロスペクティブ・コホート研究が行われており、その結果; 本評価の目的は、COVID-19感染者およびCOVID-19感染リスクの高い者に対するイベルメクチン治療の有効性を評価することであった。さらに、COVID-19の予防と治療に対するイベルメクチンの使用について、簡単な経済的解説（BEC）を書きたいと考えた。
ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用療法と比較して、イベルメクチンはより安価である。総合的な費用対効果と安全性プロファイルから、臨床試験においてより魅力的な選択肢となる。イベルメクチンは、15kg未満の小児や妊婦に大量投与した場合の安全性を裏付けるデータが十分でないため、これらの集団には推奨されない。[12]。インドでは、病気への恐怖が蔓延しているため、群衆心理がいまだに蔓延しており、薬の服用量や服用方法に関する質問がソーシャルメディア上で頻繁に行われている[13]。イベルメクチンは、ICMRがCOVID-19治療ガイドラインにこの薬剤を含めたことがソーシャルメディアで広まった後、短期間で市販薬の売上が急速に増加した。
3. 主な終了事項
24のRCT（3つの準RCTを含む）に3406名が登録され、サンプルサイズは24～476名であった。3つの予防試験と22の治療試験である。試験は両方の要素を報告し、レビューの包含基準を満たした。6つの試験には重度のCOVID-19患者が含まれており、COVID-19治療のための16の試験では、軽度から中程度のCOVID-19の参加者を対象にイベルメクチンについてのみ検討された。3つの試験には活性比較対象が含まれており、大半はイベルメクチンとプラセボまたはイベルメクチンなしを比較したものであった。大半はイベルメクチンとプラセボまたはイベルメクチンなしを比較したもので、3つの試験では活性のある比較対象が含まれていた。予防試験には、738人が参加した3件のRCTが含まれている。ほとんどの試験は登録され、自己資金で実施され、現場で働く臨床医によって行われた。2つの試験を除いて、明らかな利益相反の指摘はなかった。
COVID-19治療試験21件とCOVID-19予防試験2件がレビューの対象基準を満たした。さらに1つの試験47は、両方の問題から「Elgazzar」と呼ばれ、治療と予防の要素が独立して提供されている。実際には、3件の予防試験と22件の治療試験があった。それぞれ少なくとも1つのメタアナリシスとレビュー結果に情報を提供している。予防の主要評価項目は3試験で報告され、治療の主要評価項目（死亡）については15試験からデータが提供された（COVID-19感染）。表11に対象となった試験の特徴を示す。継続試験64-102が39件、RCTでないため省略された試験47-63が17件、分類待ちの試験が2件103, 104であった。
最後に、16 名にイベルメクチン（150g/kg）を水またはオレンジジュース（750ml）と共に投与した。オレンジジュースのAUC（15.7 ng d ml）およびC max（20.7 ng ml）は、水（それぞれ33.8 ng mlおよび24.3 ng ml）より低く、これはおそらく果汁およびその内容物がいくつかの薬剤トランスポーターに対する強い阻害剤だからであろう(20)。
表 1 研究特性のまとめ
【原文参照】
3.1 . 薬物間相互作用、モニタリング、副作用
イベルメクチンの副作用には、発赤やめまいが含まれることがある。
イベルメクチンはオンコセルカ症のような寄生虫病の治療に使用されているが、神経系の副作用も報告されている。これらの副作用が薬物によるものなのか、基礎疾患によるものなのかは不明である。
イベルメクチンは、p-糖蛋白基質およびマイナーなシトクロムP450 3A4基質である。
イベルメクチンは、通常、空腹時に水と一緒に投与されるが、そうすることにより薬物のバイオアベイラビリティが増加する。
3.2 . COVID-19患者におけるイベルメクチンの早期投与による効果
全体（2157名）。全体で、イベルメクチン群100人（14.7%）、プラセボ群111人（16.3%）が主要評価項目を経験した（相対リスク、0.90;95%ベイズ信頼区間、0.70～1.16）。主要評価項目211件のうち、入院は171件（81.0%）を占めた。イベルメクチンまたはプラセボを少なくとも1回投与された患者のみを対象とした修正intention-to-treat解析および処方されたレジメンを100%遵守したと報告した患者のみを対象としたper-protocol解析では、いずれも主要解析と同様の結果が得られた（相対リスク、0.89;95%ベイズ信頼区間、0.69～1.15;相対リスク0.94;95%ベイズ信頼区間、0.67～1.35）（4).
3.3 . イベルメクチンの免疫系への影響
イベルメクチンの宿主の免疫調節は、その主要な薬力学的効果の一つである[7,8]。動物のグルコースおよびコレステロール値を制御し、がん細胞の増殖を防止する。[9]。抗菌活性を持つ分子であることに加え、マクロライド系抗生物質は、いくつかの炎症性疾患の治療に役立っている[10,11,12]。イベルメクチンは半合成の大環状ラクトンで、他のマクロライドと同様に、リポポリサッカライド（LPS）が存在するときにプロスタグランジンE2とNOの放出を阻害する[13,14]。LPSによるマウスの死亡率は、2mg/kgの用量で最も効果的に抑制される。また、TNF-a、IL-1b、IL-6の生成も抑制されることが確認された。RAW264を用いた試験管内試験での実験では、LPSを投与した場合、TNF-a、IL-1b、IL-6の発生が抑制された。
3.4 . イベルメクチンの服用が安全でないのはどのような場合だろうか？
イベルメクチンは、ヒトや動物におけるCOVID-19の治療や予防のために、FDAの承認や認可を与えられていない。これらの適応症については、イベルメクチンの安全性または有効性は確立されていない。
世の中には多くの誤った情報があり、イベルメクチンを大量に服用することは容認されると聞いたことがあるかもしれない。それは容認できない。
ヒトに使用しても安全だと思われるレベルのイベルメクチンであっても、抗凝固剤など他の薬と相互作用する可能性がある。イベルメクチンの過剰摂取は、吐き気、嘔吐、下痢、低血圧、アレルギー反応（かゆみやじんましん）、めまい、運動失調（平衡感覚障害）、発作、昏睡、そして死に至ることもある。
3.5 . ブランド名
表2 イベルメクチンのさまざまな銘柄
4. 結論
細菌およびウイルス感染症の治療のための再利用薬の創出において、過去10年間に大きな進展があった。いくつかの薬剤が有望な結果を出しているが、前臨床研究はまだ行われている。リパーポーズ薬の前臨床開発では、バイオアベイラビリティを高めるための新しい製剤や投与経路を変更した場合のADMET試験の必要性、主薬の活性に対する副作用の可能性（特に抗がん剤や抗精神病薬）、知的所有権に関する困難など、さらなる適切な要因を考慮する必要がある。さらに、細菌やウイルス性疾患を対象とした新たな治療法のニーズが急増しているため、より多くの臨床研究が必要とされている。
利益相反の開示
利益相反はない。