査読論文：イベルメクチン抗寄生虫療法を超える可能性を秘めた多面的薬剤

抗寄生虫活性

イベルメクチンが獣医学で抗寄生虫薬として導入されたことで、ヒトの寄生虫感染症治療に使用される道が開かれ、ヒトでの使用が初めて確立され、知られるようになった。イベルメクチンは当初、オンコセルカ症の治療に導入され、大量投与により感染症の制御と排除に成功したことが示されている[2]。イベルメクチンは、ストロンギロイド症、ロイヤ症、ホヤ症、フィラリア症、皮膚幼虫移行症、鉤虫症、疥癬、足掻虫症など（ただし、これらに限定されない）、他の寄生虫感染症にも幅広く適応がある[1]。年間約2億5,000万人が、様々な寄生虫疾患を駆除するためにイベルメクチンを使用している[16]。寄生虫に対するイベルメクチンの作用機序は、無脊椎動物のグルタミン酸ゲート型クロライドチャネルを阻害する能力と、多くの寄生虫にP-gpがないことに依存している[9-13]。次のセクションでは、第一選択薬として評価されている疥癬の治療におけるイベルメクチンの使用に焦点を当て、抗マラリア薬としての可能性を検討する。

疥癬

疥癬は疥癬ダニによって引き起こされる寄生性の皮膚感染症である。最近、ヒトでの発生率が増加していることが指摘されている[31–33]。妊娠した雌ダニは、ヒトの皮膚の上層部である角質層の奥深くまで潜り込み、4～6週間の一生をそこで過ごす[34,35]。この間に産卵し、2～3日で孵化し、9～17日で成熟する幼虫を産む[34,35]。雄ダニはまもなく死滅するが、雌ダニの存在は症状を引き起こす。臨床症状および徴候は一般に夜間に悪化し、丘疹性または丘疹小胞性でしばしば左右対称に分布する顕著なそう痒性皮疹を含む[35]。よく罹患する部位は、腋窩、手足の趾間、ウエストラインおよび臀部である。顕微鏡的疥癬ダニは、主に感染者との直接かつ長時間の皮膚接触によって伝播する（疾病管理予防センター）。感染した宿主は、症状がなくても疥癬を広げる可能性があります。疥癬は厳密にヒトからヒトへの感染であり、動物はヒトの疥癬の媒介にはならないことに注意することが重要である。

疥癬に対する第一選択療法は、歴史的には合成ピレトリンであるペルメトリン外用剤であったが、最近の報告では、この第一選択剤の有効性が低下していることが示されている[36,37]。ペルメトリンは、ダニの神経細胞膜を横切るナトリウムチャネル電流を破壊することによって作用する。この障害により再分極が遅れ、麻痺が起こり、最終的にはダニが死滅する。疥癬に対するその他の治療法としては、クロタミトン、安息香酸ベンジル、1%リンデンローション、10%硫黄の外用がある[37]。経口および外用のイベルメクチンは、疥癬の治療法として承認されている[35,38]。疥癬に対するイベルメクチンの役割は、寄生虫の低濃度でグルタミン酸ゲート型クロライドチャネル（GluCls）を選択的に阻害する抗寄生虫薬としての作用機序に基づいている。これらのチャネルの阻害を通じて、摂食、運動、繁殖などの機能が寄生虫によって影響を受け、死に至る可能性がある。

Dhanaらによって2018年に実施された系統的レビューとメタアナリシスでは、経口イベルメクチンは5%ペルメトリン外用薬よりも効果が低いことが判明した[39]。著者らは、経口イベルメクチンとペルメトリン外用からなる併用療法は安全であり、各薬剤の有効性を高めることさえできると報告している。著者らはまた、イベルメクチン外用薬はペルメトリン外用薬と同様の有効性プロファイルを有する可能性があるが、さらなる決定的な研究を実施する必要があるとも述べている。経口イベルメクチンの使用については、特に外用ペルメトリンに対する抵抗性治療やコンプライアンスに問題がある場合に、さらに検討する必要がある。経口イベルメクチン、局所イベルメクチン、5%ペルメトリンは忍容性が高く、治療失敗率は低かった。経口イベルメクチンは、Mohebbipourらによって2012年に実施された研究で、有機塩素系殺虫剤である1%リンデンローション外用と比較された。1週間の間隔で、経口イベルメクチンの1回投与は、1%リンデンローションの2回塗布と同程度の効果があることが判明した[40]。しかし、4週間の追跡調査では、イベルメクチンの2回投与が1%リンデンローションより優れていることが示された。これらの研究は、経口および局所イベルメクチンが疥癬治療に有効である可能性を示している。特筆すべきは、イベルメクチンが現在疥癬治療に使用可能な唯一の経口剤であるため、費用面の問題、外用剤の使用意欲の欠如、外用剤のコンプライアンス不良、またはペルメトリンなどの第一選択療法に対する抵抗性がある場合には、イベルメクチンが疥癬治療の妥当な選択肢となりうることである。

マラリア

マラリア対策にイベルメクチンを使用する可能性に関心が高まっている。マラリアは、感染した雌のアノフェレス蚊に刺されることで感染する致死的な寄生虫病である[41]。マラリアの原因となる5種の原虫のうち、マラリア原虫が最も致死的／優勢であると考えられている[41]。患者は発熱、悪寒、頭痛、発汗、倦怠感などの症状を訴えることが多く、黄疸の徴候を示すこともある。重症のマラリアは臓器不全を引き起こすことがある。治療には一般的に、クロロキンやアルテミシニンベースの併用療法（ACT）などの抗マラリア薬が用いられる[41]。

マラリアの管理におけるイベルメクチンの潜在的な役割は、媒介蚊の駆除と感染である。感染を制御する鍵は、ヒトからベクターへのマラリア原虫の感染を防ぐことである。アノフェレス蚊は、感覚と運動機能をグルタミン酸ゲートのクロライドチャネルに依存している[2]。イベルメクチンはこれらのグルタミン酸ゲート塩化物チャネルを選択的に阻害できるため、アノフェレス蚊ではこれらの必須機能が阻害され、死に至る[42]。ヒトでは、イベルメクチンを経口投与することで、血液を食べた後の蚊を殺すことができる血清濃度に達し、原虫が他の人に感染するのを防ぐことができることが示されている[43]。イベルメクチンの有望な効果は、殺胞子作用によって増強される可能性がある[43]。Bellingerらによって実施された現在のモデリングとフィールド研究では、イベルメクチンとアルテミシニン併用療法（ACT）の同時投与は、殺蚊効果とマラリア感染を標的として効果的である可能性が示唆されている[43]。Repeat Ivermectin Mass Drug Administration for Control of Malaria（RIMDAMAL）試験では、合併症のないマラリアの累積発生率に対するイベルメクチンの影響を評価した[44]。その結果、5歳未満の小児における合併症のないマラリアの発生率の減少が示された。しかし、これらの分析に用いられた統計的手法には疑問が呈されている[45,46]。現在、マラリア対策におけるイベルメクチンの役割についてより決定的なデータを得るため、より広範な試験が実施され、進行中である[47]。

抗炎症活性

抗炎症剤としてのイベルメクチンの役割が理解されるようになったのは、ごく最近のことである。これは抗蠕虫剤としてのイベルメクチンの使用に不可欠な部分である。イベルメクチンは現在、ヒトの炎症反応を抑制する免疫調節の役割を果たすことが知られている[48]。イベルメクチンはリポサッカライド（LPS）誘発性のサイトカイン産生を阻害する[49]。マクロファージ上のToll様受容体はLPSを認識し、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン6（IL-6）、インテグリン-β6などの炎症性サイトカインを順次発現・分泌させる[48]。これは、炎症性サイトカインの発現と産生を調節するNF-κB経路を阻害するイベルメクチンの能力によって可能となる。これにより、toll様受容体4が炎症性サイトカインの産生につながるカスケードを開始するのを防ぐ。この作用機序は、LPS媒介性細菌感染のリスクが高まる集中治療室環境においてイベルメクチンが有用である理由を説明することが示唆されている[50]。 Aliらは、酒さにおけるIL-17レベルの増加が、活性化Bの核因子κ-軽鎖エンハンサー（NF-κB）経路を介してIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインの産生につながることを示したが、この経路もまたイベルメクチンによって阻害される[51]。これによりNF-κBは、IL-17がIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインを産生するのを阻止する。さらに、イベルメクチンは、マクロファージにおける炎症性マーカーのアップレギュレーションに関与するシグナル伝達物質および転写活性化因子3（STAT-3）を阻害することが示されている[50,52]。炎症性サイトカインの産生を調節するイベルメクチンの能力は、さまざまな病態において重要な役割を果たしている。

酒さ

酒さは、慢性で進行性の炎症性皮膚疾患である。有病率はほぼ5.5%で、罹患者の自尊心や生活の質への影響を含め、大きな疾病負担を引き起こす疾患である[53]。酒さは通常顔面を侵し、最初は再発性の紅斑、毛細血管拡張、潮紅を呈する[53]。病気が進行すると、丘疹性膿疱、毛包性丘疹および膿疱を伴う持続性紅斑を呈する。紫外線、辛い食べ物、ストレスおよびアルコールは、この疾患の誘因としてよく知られている。酒さの病因は、完全には解明されていないが、多面的であると考えられている。仮定されている重要なメカニズムの中には、異常な免疫反応と神経血管の調節異常がある[51]。2019年、Aliらは酒さの病因におけるIL-17の極めて重要な役割の可能性について論じた[51]。この新たな理論は、酒さの治療に用いられるいくつかの現在の治療薬の標的としてすでに用いられている。

現在、酒さの治療法はない。市場で承認されている薬剤のほとんどは、症状の緩和をもたらす。外用メトロニダゾール、アゼライン酸、イベルメクチンはすべて酒さの治療薬として承認されている。低用量のドキシサイクリンおよびイソトレチノインも酒さの管理に寄与している[54]。酒さの血管成分の治療には、パルス色素レーザー（PDL）が成功している。イベルメクチンは、炎症マーカーと反応を抑制する能力を通じて、酒さの治療に役割を果たしている。活性化B細胞の核因子κ-光鎖エンハンサー（NF-κB）経路を阻害することにより、イベルメクチンはIL-17のカスケードを防ぎ、IL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現と分泌を減少させることができる[51]。酒さ患者は、皮膚上のデモデクス・ダニのレベルが増加していることが判明している[56]。抗寄生虫薬としてのイベルメクチンの役割は、デモデクス・ダニの侵入を減少させ、症状を緩和することによって、酒さの治療においてさらなる役割を果たすと考えられている[56]。

Ebbelaarらによる2018年の系統的レビューによると、イベルメクチン外用薬は丘疹性膿疱性酒さの治療に有効な選択肢であった。メトロニダゾール外用よりも有効であると思われた[18]。しかしながら、いずれの治療も中止後36週間以内に患者集団の約3分の2が再発した。Osmanらによる別の研究では、酒さの治療におけるPDL単独と1%イベルメクチン外用との併用の有効性を検討した。3カ月後の追跡では、併用療法を受けた患者はPDL単独療法を受けた患者よりも臨床的改善がみられた。しかし、その差は統計的に有意ではなかった。著者らは、PDLはイベルメクチン1%外用薬と併用するとより効果的であると結論づけた[55]。これらの研究は、酒さの併用療法としてのイベルメクチンの可能性を示しており、再発性酒さの治療にイベルメクチンの使用を検討する必要性を示している。

抗ウイルス活性

過去10年間、抗ウイルス剤としてのイベルメクチンの可能性について多くの研究がなされてきた。ウイルスは自らを核内に輸送し、宿主の活動を引き継ぐ能力を持つことが知られている。この能力は、インポーティン（IMP）-α/β1ヘテロダイマーなど、ウイルスタンパク質の核内インポートによって可能になることが多い[57]。イベルメクチンは、IM-α/β1といくつかのウイルスタンパク質との結合を阻害することにより、IMP-α/β1界面を標的とすることが判明している薬剤のひとつである[57]。このメカニズムにより、イベルメクチンは、ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）、デング熱（デングウイルス）、ジカ熱（ZIKV）、ウエストナイルウイルス（WNV）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニア、SARS-CoV-2（COVID-19）など、この界面に依存するウイルスに対して抗ウイルス効果を示す可能性がある。さらに、イベルメクチンはウイルス複製の阻害剤であることがいくつかの研究で示されている[59–62]。以下のセクションでは、COVID-19の管理におけるイベルメクチンの使用と、ヒトアデノウイルスの治療への応用について述べる。

SARS-CoV-2

最近のパンデミックの状況において、イベルメクチンは、COVID-19の管理におけるその潜在的な治療的意義により、大きな注目を集めた。COVID-19の治療におけるイベルメクチンの作用様式は、イベルメクチンがIMP-α/β1を介したウイルスタンパク質の輸送を阻害できるという事実に基づいている[57]。さらに、イベルメクチンの抗炎症特性は、COVID-19のような感染性病原体に対する潜在的な影響を説明する可能性がある。重症のCOVID-19におけるサイトカインストームが報告されており、これには炎症性サイトカインのSTAT-3アップレギュレーションが関与している[50]。イベルメクチンはSTAT-3を阻害することが示されており、COVID-19の重症例の治療に役立つ可能性がある。イベルメクチンの試験管内試験研究では、48時間でSARS-CoV-2を死滅させることが実証されている[30]。試験管内試験でのイベルメクチンによるSARS-COV-2の阻害は、リアルタイムPCRを用いたウイルス量の定量によって評価された[30]。Marquesらは、イベルメクチンの臨床使用に関して、現在世界中で81の臨床試験が実施されていると報告している[30]。Marquesらは、SARS-CoV-2と診断された患者が入院中にイベルメクチンを少なくとも1回投与された場合、死亡率が低下し、特に酸素投与や人工呼吸の必要性が増加した患者の死亡率が低下したという単独の研究を引用している[30]。Jansらは、バングラデシュで行われた研究を引用しており、イベルメクチンを1回投与された115人の患者のうち、心血管合併症や肺合併症を発症した患者はいなかったが、133人の対照群では、9.8%が肺炎を発症し、1.5%が虚血性脳卒中を発症したことを明らかにしている[58]。同じ研究から、イベルメクチンを投与された患者は短期間でCOVID-19陰性の状態に移行し、中央値は4日であったのに対し、対照群では15日であった。

しかし、Dengらはランダム化比較試験のメタアナリシスを行った。その結果、イベルメクチンの使用は、ウイルスクリアランス時間、入院期間、死亡率、機械的人工呼吸の減少とは関連していないことが判明した[63]。これらの著者らは、この検索におけるエビデンスの質が低～中程度であることを挙げ、COVID-19の治療におけるイベルメクチンの使用を明らかにするためにさらなる試験が必要であることを明らかにしている。最近のメタアナリシスでは、Marcolinoらが6,000人以上の患者を対象とした25のランダム化臨床試験を評価し、イベルメクチンは死亡リスクや人工呼吸の必要性を減少させないことを明らかにした[64]。さらに、COVID-19管理における曝露後予防措置のためのイベルメクチンの使用に関する2023年のメタアナリシスでは、イベルメクチンはこの集団に予防効果を及ぼさないことが明らかにされた[65]。Huらによるこの研究では、曝露前の集団においてイベルメクチンの予防効果がもっともらしく観察された。しかし著者らは、この患者群におけるエビデンスの質が低いため、この研究結果は慎重に解釈すべきであると警告している[65]。このことから、これらの知見を検証し、この状況におけるイベルメクチンの潜在的有用性を決定するために、さらなる研究が必要であることが示唆される。孤立したランダム化臨床試験では、いくつかの研究で何らかの有益性が示される可能性があるが、最新の大規模およびメタアナリシス研究では、ヒトにおけるCOVID-19の治療におけるイベルメクチンの役割は効果がなく、結論が出ていないことが示唆されている。FDAは、ヒトまたは動物におけるCOVID-19の予防または治療のためのイベルメクチンの使用を認可または承認していない。

アデノウイルス

ヒトアデノウイルスは一般的に軽度の症状を引き起こすことが知られているが、免疫不全や脆弱な人（小児など）は重篤な播種性疾患を発症する可能性がある[59]。課題の一つは、アデノウイルスによって引き起こされる疾患を治療する有効な抗ウイルス剤が現在のところ知られていないことである。アデノウイルスはまた、核膜にアクセスするためにインポーティンα/β1インターフェイスに依存することが知られている[59]。これは、イベルメクチンがアデノウイルスに作用する一つの方法である。Kingらはまた、イベルメクチンがヒトアデノウイルスC5（HAdV-C5）の初期遺伝子転写、ゲノム複製、初期および後期タンパク質発現、さらには感染性ウイルス子孫の産生さえも阻害することを発見した[59]。イベルメクチンによる感染性HAdV-C5子孫の全体的な産生阻害は、用量依存的であった。 イベルメクチンは、最近のいくつかのアウトブレイクに関連しているヒトアデノウイルスB3（HAdV-B3）のゲノム複製も阻害した。しかし、ヒトアデノウイルスE4（HAdV-E4）には影響しない[59]。Kingらはまた、イベルメクチンがIMP-α/β1相互作用に影響を与えることなく、ウイルスE1Aタンパク質とIMP-αの結合に影響を与えるという知見を報告している[59]。これらの所見は試験管内試験で実証されたものであることに注意することが重要である。ヒトアデノウイルスやその他のウイルスの管理におけるイベルメクチンの可能性は、まだ始まったばかりである。イベルメクチンの新たな抗ウイルスメカニズムが解明されたのはごく最近のことであり、ウイルス疾患の管理におけるイベルメクチンの有効性に関する将来の生体内試験研究に道を開くものである。

抗がん活性

イベルメクチンの多用途性は、潜在的な抗がん剤としての役割に関する多くの研究によって、ますます明らかになりつつある。イベルメクチンは様々な経路を通じて腫瘍性細胞の増殖を阻害することができると推測されている。研究者らは2015年、がん細胞におけるオートファジーを誘導する能力を通じて、イベルメクチンの抗がん作用を初めて指摘した[66]。オートファジーは、損傷を受けた小器官が除去され、栄養素が再利用されるがん細胞の生存メカニズムであるが、最近、がん細胞を抑制する薬剤によってもオートファジーが誘導されることが示されている[67]。最近、イベルメクチンが特定のがんにおいてアポトーシスを誘導するという説を支持する様々な作用様式が提唱されている[67–70]。 様々ながんの管理におけるイベルメクチンの潜在的役割が探求されている。これには、乳がん、胃がん、肝細胞がん、腎細胞がん、前立腺がん、白血病、子宮頸がん、卵巣がん、神経膠芽腫、肺がん、上咽頭がん、および黒色腫が含まれる[26]。イベルメクチンの抗がん機序はがんによって異なる。ここでは、乳がんと神経膠芽腫における推定作用機序について述べる。全体として、イベルメクチンの抗がん作用はヒト細胞株で観察された効果に限られている。これはイベルメクチン治療の新たな地平であるため、ヒト臨床試験でこの薬剤を評価した文献は乏しい。

乳がん

乳がんは、世界中の女性におけるがんの主な原因である[26]。ある研究では、イベルメクチン治療後、乳がん細胞の増殖が試験管内試験および生体内試験で有意に低下することが明らかにされている[67]。イベルメクチンは、ヒト乳がん細胞株においてオートファジーを誘導するAkt/mTOR経路を阻害することが示されている[26,67]。イベルメクチンは、p-21活性化キナーゼ（PAK1）のユビキチン化を介した分解を通じて、Akt/mTOR経路の遮断を促進する[67]。乳がんに加え、膵臓がん、結腸がん、前立腺がん、神経線維腫症腫瘍など、ヒトのがんの70%以上でPAK1が増殖に必要とされていることから、イベルメクチンによるPAK1の標的化は、他のがんへの利用を広げる可能性がある[71]。

トリプルネガティブ乳癌、エストロゲン、プロゲステロン、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性は、乳癌の中でも最も侵攻性の高い形態であるため、乳癌の予後は最悪である[26]。現在のところ、このサブタイプのがんを治療する有効な治療法は知られていない。イベルメクチンはSIN-3相互作用ドメイン（SID）を模倣し、SIDと対をなすα-ヘリックス-2との相互作用を阻害することが示されている[72]。イベルメクチンはまた、上皮間葉転換（EMT）関連遺伝子であるE-カドヘリンの発現を制御することによって、一般的に使用されている抗がん剤であるタモキシフェンに対するトリプルネガティブ乳がんの感受性を回復させることも示されている[72]。これらの有望な知見を踏まえると、乳がんにおけるイベルメクチンの新規作用機序のさらなる研究が極めて重要である。これにより、乳癌の管理における治療薬としての応用への道が開ける可能性がある。

膠芽腫

膠芽腫は最も致死性の高い脳腫瘍のひとつであり、生存期間の中央値は14～17カ月である[73]。イベルメクチンは、用量依存的にヒト膠芽腫細胞の増殖を阻害することが示されている[26]。イベルメクチンは、これらの細胞においてカスパーゼ依存的にアポトーシスを誘導することができ、これはミトコンドリア機能障害および酸化ストレスの誘導と関連している[69]。イベルメクチンは、ヒト脳微小血管内皮細胞においてアポトーシスを誘導することにより、血管新生を阻害する[69]。これにより、イベルメクチンは腫瘍の血管新生と転移を防ぐことができ、これは貴重な抗がん作用となりうる。イベルメクチンはまた、Akt/mTOR経路を阻害することによって、これらの細胞の増殖を阻害することも実証されている[69,74]。しかしながら、イベルメクチンは血液脳関門を通過することができないため、ヒト膠芽腫の治療における使用には限界がある。