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第261巻 2023年12月5日 115838号
ハイライト
- ヒトと動物におけるイベルメクチンの認可された使用法について説明する。
- イベルメクチンの寄生虫関連疾患に対する「適応外」使用について概説する。
- 実験的治療におけるイベルメクチンの使用について詳述している。
- イベルメクチンの可能性と課題について論じる。
要旨
寄生虫病は、 特に低所得国の何百万人もの人々やその生活にとって、ヒトや動物の健康に対する深刻な脅威であり続けている。 そのため、効果的な抗寄生虫薬の開発研究は依然として優先課題である。イベルメクチンは16員環の大環状ラクトンで、幅広い抗寄生虫活性を示し、毒性が低いこともあって、ヒトや動物が罹患する寄生虫疾患の治療に広く使用されている。 イベルメクチンは、ヒトでは河川盲目 症やストロンギロイド症に、 動物では回虫や節足動物の感染症に認可されて使用されているほか、 特に家畜では、その他多くの寄生虫関連疾患の治療に「適応外」で使用されている。 さらに、いくつかの実験的研究から、イベルメクチンはウイルス、細菌、原虫、トレマトード、昆虫に対しても強力な活性を示すことが示されている。この総説は、イベルメクチンの抗寄生虫作用に関する過去40年間の研究と、ヒトおよび動物の寄生虫疾患の治療における同薬の使用についてまとめたものである。
グラフィカル要旨
キーワード
イベルメクチン抗寄生虫活性ライセンス使用適応外使用実験的使用
1. はじめに
イベルメクチンは2種類の半合成大環状ラクトンの混合物であり、抗寄生虫薬として獣医学で腸回虫症の治療に広く使用されている。 また、ヒトの医療、特にオンコセルカ症（河川盲目症）の治療と制御にもわずかに応用されているため、世界保健機関（WHO）の必須医薬品の モデルリストに掲載されている[1]。「ワンダー・ドラッグ（不思議な薬）」の称号を与えられる薬は数少ない。 ペニシリンとアスピリンと並んで、 人類の健康と幸福に最も大きな薬効を与えたと思われる2つの薬物であるイベルメクチンも、今日までの世界的な健康への影響が並外れたものであったことから、この称号を得るにふさわしい候補である。 第一に、イベルメクチンは家畜の回虫感染と闘うことで世界の食糧生産に重要な役割を果たした。第二に、この医薬品は最貧国に住む何百万人もの人々のフィラリア症の負担を軽減する上で最も重要であり、これはグローバルヘルスにおける最も成功した官民パートナーシップとみなすことができる[2]。イベルメクチンは40年以上にわたって研究されてきたが、その作用機序や耐性は完全には確立されていない。これは主に、この薬剤がさまざまな生物で幅広い多様な作用を示すためである。イベルメクチンの多用途性から、この薬剤は他の疾患の治療薬として研究すべき興味深い化合物であり、その活性と有効性を改善するための誘導体化の潜在的な供給源となっている。この総説では、ヒトおよび家畜におけるイベルメクチンの認可された使用法、「適応外」使用法、実験的使用法に関する包括的な文献評価を中心に述べる。
2. イベルメクチンの発見と作用機序
イベルメクチンは、ロジウムベースのウィルキンソン触媒を用いた選択的水素添加により、アベルメクチンの22,23-ジヒドロ誘導体として得られる16員環の大環状ラクトン である（図1）[3]。アベルメクチンは、1967年に日本のストレプトミセス属の菌株から初めて単離された[4]。イベルメクチンは、C-26 位にエチル基を持つB1aと、 この位置にメチル基を持つB1bの2つの形態の混合物である（図1）。この混合物には、少なくとも80%のイベルメクチンB1aと最大20%のイベルメクチンB1bが含まれている[5]。イベルメクチンは幅広い抗蠕虫活性を示すため、寄生線虫に起因する様々な疾患の治療に用いられている[6]。1987年にイベルメクチンのヒトへの使用が承認されたことで、サハラ以南のアフリカやインドなどの多くの人々の生活の質が大幅に改善され、それまで壊滅的な打撃を受けていた病気の治療が可能になった[2]。イベルメクチンの成功は、LD50値が24mg kg-1（サル[7]）から80mg kg-1（ビーグル[7]）の間で一般的に安全である一方、動物およびヒトにおける最大治療量は約200μgkg-1であるという事実にもよる。
図1アベルメクチンとイベルメクチンの化学構造
エバーメクチンを生産する微生物を最初に発見したのは、日本の北里研究所に勤務する微生物学者、大村智であった。この研究者は、土壌中に普通に存在し、さまざまな生物学的活性物質を生産することで知られるストレプトマイセス菌に注目した[8]。彼は、土壌サンプルからストレプトマイセスの新菌株を分離し、その特徴を明らかにし、これらの細菌の培養に成功した[8]。数千のサンプルからスタートした彼は、新規の生理活性代謝産物を産生する点で最も有望と思われる約50株にサンプル数を絞り込むことができた[9]。これらの菌株のひとつ（NRRL 8165-a）は、後にストレプトマイセス・アベルミティリスと呼ばれることになる[9]。アベルメクチンの特異な生物活性の発見に貢献した2人目の科学者は、米国ニュージャージー州のメルク・シェイプ・アンド・ドーム研究所（MDRL）で生物学者および寄生虫学者として働いていたウィリアム・キャンベルであった。彼は大村の細菌ブロスの生物学的特性と活性を調査した[6,10,11]。キャンベルの共同研究者の一人であるトーマス・ミラーは、大村の試料NRRL 8165-aの活性成分であるアベルメクチンの化学的特性を初めて明らかにした[11]。キャンベルは多くの研究を行い、家畜の多くの寄生虫に対するアベルメクチンの高い抗寄生虫活性を確認した[12,13]。その後、MDRLの他の研究者たちとともに、アベルメクチンを化学修飾してイベルメクチンを得たが、このイベルメクチンはさらに強力な抗寄生虫活性を示すことが判明した[14]。キャンベルによれば、この分子は多くの寄生虫に対して並外れた生物学的活性を示し、ベンズイミダゾール耐性の線虫に対しても活性を示し、宿主種にもよく耐えられるという[15]。この発見は、蠕虫病との闘いにおいて世界を変える礎石となった。
イベルメクチンの発見により、大村智とウィリアム・キャンベルは2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。イベルメクチンは、その高い有効性、汎用性、使用上の安全性により、医療に大きな影響を与え、多くの科学者がイベルメクチンをアスピリンやペニシリンと比較して「驚異の薬」と呼んでいる [17]。
イベルメクチンは、微小フィラリア、雌性生殖管、線虫の排泄・分泌孔、昆虫の筋肉や神経細胞の抑制性グルタミン酸ゲート型塩化物イオン チャネル（GluCl）を選択的に開口する陽性アロステリックモジュレーターとして作用する （図2）[7,18,19]。GluClチャネルは5つのサブユニットからなり、それぞれが4つの膜貫通αヘリックスを持つ：M1、M2、M3、M4である[20,21]。その作用機序は、チャネルのオルソステリック・アゴニスト部位へのグルタミン酸の結合に依存しており、これがチャネルの開口とそれに続くイオンの流れにつながる。[20,21]。一方、イベルメクチンはチャネルのアロステリック部位に結合する（図2）。イベルメクチンは親油性であるため、チャネルのサブユニットに深く入り込むことができ、チャネルが開いたコンフォメーションが安定化するため、チャネルの開口時間が延長される[7,22]。薬物とチャネルの結合は高い親和性を特徴とし、塩化物イオンの流入を増加させ、その後、過分極、麻痺、寄生虫の死に至る[7,18,19]。
図2(A)グルタミン酸ゲート型クロライドイオンチャネル（GluCl）サブユニットのイベルメクチン結合部位。リボンはGluClの一部であり、棒状分子はイベルメクチンである;（B）イベルメクチン分子とGluClの相互作用。VDW、ファンデルワールス相互作用[20]。
さらにイベルメクチンは、0.2μM未満の濃度でアスカリス・スーマのγ-アミノ酪酸（GABA）チャネルのコンダクタンスを阻害する能力もある[22]。この追加作用は、GluClチャネルへの結合と相まって、薬剤の抗寄生虫活性を相乗的に高める可能性がある[7]。重要なことは、イベルメクチンは血液脳関門を通過しないため、GABA受容体が主に中枢神経系に存在するヒトを含む哺乳類には影響を与えないことである。[17]。それにもかかわらず、推奨量の約100倍を投与すると、ヒトの脳にイベルメクチンが蓄積することが観察されている[23]。このような過剰投与は昏睡を引き起こし、患者の死につながる可能性がある。推奨量の数倍を経口投与すると、マウスやラットでも致死的であることが判明している[24]。イベルメクチンの過剰投与の症状は、著しい運動失調、徐呼吸、活動性の低下、散瞳として現れる。過量投与に加えて、血液脳関門に存在する変異した多剤耐性トランスポーターが血漿から薬物を効果的に排除できない場合、イベルメクチンは脳にも侵入する可能性がある[7]。イベルメクチンは、哺乳類の脳内のGABA受容体に結合するほか、グリシン受容体 （GlyR）やニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）も標的とすることが指摘されている [[25]、[26]、[27]]。
イベルメクチンは、マラリアの最重症型の原因となる寄生虫種であるマラリア原虫にも有効であることがわかっている（詳細は5.1.3節を参照 ）。 この薬剤は、ヘテロ二量体担体IMPα/βの運動性を阻害することで、マラリア細胞におけるシグナル認識粒子（SRP）の核内取り込みを阻害し、その後の寄生虫の死滅につながる[28]。SRPは真核生物のリボ核タンパク質複合体で、P. falciparum細胞に存在し、タンパク質を小胞体に標的化する役割を担っている[28]。
3. イベルメクチンの認可使用
イベルメクチンは、その発見から約20年後にヒトへの使用が開始された[29]。イベルメクチンの極めて高いミクロフィラリア駆除活性と、ヒトへの使用における並外れた安全性は、多くの研究で確認されており、この化合物を医療システムに導入することを可能にした。しかし、1987年にロイ・バジェロス博士（メルク社CEO）が「必要な人に必要なだけ、必要な期間だけ」イベルメクチンを寄贈することを決定したとき、転機が訪れた[29]。この決定は、アフリカのサハラ砂漠以南の地域やインドなど、薬を買う余裕のなかった地域に住む人々の生活の質を大きく向上させた。イベルメクチンの導入により、世界で最も貧しい人々が罹患していた病気の治療が可能になった。特にイベルメクチンは、河川盲目症（Onchocercavolvulus）との闘いにおいて極めて重要な役割を果たした（表1）。イベルメクチンは、ストロンギロイデス症（Strongyloides stercoralis）や疥癬（Sarcoptes scabieivar. hominis）の治療にも使用されている（表1）[30]。
表1ヒトおよび動物におけるイベルメクチンの認可された使用。
| 治療対象種 | 病気 | 寄生虫の種類 |
|---|---|---|
| 人間 | 河川盲目症 | オンコセルカ線虫 |
| ストロンギロイド症 | 条虫 | |
| 疥癬 | ヒゼンダニ | |
| 犬、猫 | 心臓病 | ジロフィラリア（線虫） |
| 牛、羊、ヤギ（反芻動物） | 腸内回虫症 | Bunostomum phlebotomum,Chabertia ovina,Cooperia curticei,C. oncophora,C. pectinata,C. punctata,Haemonchus contortus,H. placei,Nematodirus battus,N. helvetianus,N. spathiger, Oesophagostomum columbianum, Oe. radiatum, Oe. venulosum, Ostertagia circumcincta, Osstertagi, Os. lyly.spathiger,Oesophagostomum columbianum,Oe. radiatum,Oe. venulosum, Ostertagia circumcincta,Os. ostertagi,Os. lyrata,Strongyloides papillosus,Trichostrongylus axei,T. colubriformis,Trichuris ovis(nemotodes) |
| 眼虫の蔓延 | テラジア属（線虫） | |
| 肺虫症 | フィラリア、ビビパルス（線虫） | |
| マンジェ | Psoroptes ovis,Sarcoptes scabieivar. | |
| シラミの蔓延 | Haematopinus eurysternus,Linognathus africanus,L. ovillus,L. pedalis,L. stenopsis,L. vituli,Solenopotes capillatus(シラミ) | |
| ミヤイアス | Hypoderma bovis,H. lineatum,Oestrus ovis(ハエ) | |
| 馬 | 腸内回虫症 | Craterostomum属,Cyathostomum属,Cyliocyclus属,Cyliodontophorus属,Cyliostephanus属,Gyalocephalus属,Habronema megastoma,H. microstoma,H. muscae,Oesophagodontus属、Oxyuris equi、Parascaris equorum、Poteriostomumsp.、Strongyloides westeri、Strongylus edentatus、S. equinus、S. vulgaris、Tristrongylussp.(線虫) |
| 肺虫症 | ジクチオカウルス・アルンフィールド（線虫） | |
| ウマ・オンコセルカ症 | オンコセルカ、ツバキ（線虫） | |
| 眼虫の蔓延 | テラジア属（線虫） | |
| 胃筋炎 | Gasterophilus haemorrhoidalis,G. intestinalis,G. nasalis(ハエ) | |
| 豚 | 腸内回虫症 | Ascaris suum,Hyostrongylus rubidus,Oesophagostomum brevicaudatum,O. dentatum,O. quadrispinulatum,Strongyloides ransomi(線虫) |
| 肺虫症 | メタストロンギルス・アプリ、M. プデンドテクタス、M. サルミ（線虫） | |
| マンジェ | ヒゼンダニ | |
| シラミの蔓延 | 毛虱 |
イベルメクチンはヒトの医療にとって非常に重要であるだけでなく、獣医学でも広く使用されていることを強調すべきである。イベルメクチンをはじめとする大環状ラクトンは、家畜やペットの寄生虫病の治療や予防に一般的に使用されている。イベルメクチンは、英国の羊産業および米国の畜産産業で最も頻繁に使用されている駆虫薬のひとつである[2,31,32]。イベルメクチンが第一選択薬である動物の寄生虫病は多い。イベルメクチンで治療される寄生虫性疾患には、心臓病、腸回虫症、眼虫症、肺虫症、馬オンコセルカ症、疥癬、シラミ症、ミヤイ病、胃ミヤイ病などがある（表1）。
3.1.人間の場合
3.1.1.河川盲目症
河川盲目症（オンコセルカ症）は、線虫Onchocerca volvulusによって引き起こされる蠕虫病である。このフィラリア虫は感染したクロバエ（Simuliumspp.）によって媒介される。ヒトの体内では、成虫が胚性幼虫（ミクロフィラリア）を産生し、これが眼、皮膚、その他の臓器に移動し、その結果、激しいかゆみ、皮膚の様々な変化、永久失明に至ることもある眼病変を含む、この疾患の臨床症状を引き起こす[33]。WHOによると、河川盲目症の罹患者の99%以上が、サハラ以南のアフリカ31カ国に住んでいる。世界疾病負担 調査（Global Burden of Disease Study）による推計では、2017年には少なくとも2億2,000万人が河川盲目症に対する予防化学療法を必要としており、すでに皮膚病にかかっている人は1,460万人、視力喪失者は 115万人であった[33]。
イベルメクチンによる大量薬剤投与（MDA）は、河川盲目症との闘いにおける主要な戦略であり続けている。2008年、Basáñezら[34] は、イベルメクチンを150μgkg-1で単回投与した後のミクロフィラリア駆除効果と胚静止効果の時間的動態を調べるため、個体ベースおよび集団ベースのイベルメクチン試験を系統的にレビューした。26のミクロフィラリア試験と15のマクロフィラリア試験から収集されたデータの解析は、皮膚ミクロフィラリアに対する潜在的に受胎可能な雌虫の動態を記述する数学的モデルによって支援された[34]。著者らによると、イベルメクチン投与2日後、皮膚ミクロフィラリア量は78%減少した。3日後にはこの値は90%、7～8日後には92～95%、14～60日後には約98%に増加した[34]。メタ分析と数理モデリングの組み合わせにより、イベルメクチンのプラセボ補正後のミクロフィラリア駆除効果は92～99%であることが示唆された[34]。
イベルメクチンと他の薬剤の併用療法も、治療効果を高めるかどうかを確認するために試験されている。このような研究では、イベルメクチンの単独療法を30年間続けた結果、薬剤耐性のO. volvulus 変種が出現したことが示された[35]。いくつかの地域では、雌成虫がイベルメクチンに基づく治療の抗繁殖効果に反応しなかったり、抵抗性を示したりすることが確認されている[36]。残念ながら、成虫も対象としたドキシサイクリン-イベルメクチン併用療法の有効性は不明であった[37]。O. volvulusの成虫の生存は、抗生物質ドキシサイクリンで 死滅させることができる共生ウォルバキア 菌に依存していることに注意すべきである。 6カ月の追跡調査では、イベルメクチン+ドキシサイクリン群の方が、イベルメクチン単独群よりも、虹彩毛様体 炎と点状角膜炎の 改善を示す患者が多かったが、 著者らは、この結果は質が不十分であり、決定的なものとして扱うことはできないと結論づけている。[37]。別のランダム化非盲検臨床試験では、 イベルメクチン+アルベンダゾール併用療法の有効性が評価された。[38]。その結果、イベルメクチンとアルベンダゾールの併用は、成虫の殺菌・殺虫やミクロフィラリアの持続的なクリアランスにおいて、イベルメクチン単独よりも優れていないことが示された[38]。とはいえ、36カ月後には、6カ月ごとの治療レジメンは、1年ごとの治療レジメンと比較して、皮膚からのO. volvulusミクロフィラリアの持続的クリアランスの達成において優れていることが判明した[38]。
3.1.2.ストロンギロイド症
ストロンギロイデス症は、ストロンギロイデス属の線虫によって引き起こされる慢性の寄生虫病であり、 ヒト型では主にS. stercoralisが 原因となっている。 この寄生虫は土壌伝染性蠕虫に属し、土壌中に放出されたミクロフィラリアが宿主の皮膚に直接侵入する。この疾患の主な症状は、断続的または持続的な下痢、そう痒、咳、喘鳴である。世界中でおよそ3,000万～1億人がストロンギロイド症に苦しんでいると推定されている[39]。
現在、ストロンギロイド症に対する最も効果的な治療法は、イベルメクチン、チアベンダゾール、アルベンダゾールの使用である。[39]。しかし、イベルメクチンはチアベンダゾールよりも忍容性が高く、アルベンダゾールよりも幼虫のクリアランスを達成するのに有効である[[40]、[41]、[42]]。米国における合併症のないS. stercoralis感染症に対する標準的な治療レジメンは、1日あたり200μgkg-1の用量のイベルメクチンを2日間連続で経口投与することであるが、自己感染の可能性を防ぐために2週間後にこのサイクルを繰り返すことを推奨する専門医もいる[42,43]。ストロンギロイド症の重症例では、寄生虫が2つの異なる臨床症状として現れることがあり、これは高感染症候群として知られている[44]。この状況では、寄生虫の古典的なライフサイクルが誇張され、自己感染の結果として寄生虫の負担が増加する。このような場合、イベルメクチンを1日200μgkg-1で少なくとも2週間毎日投与することが示唆されている[42]。必要であれば、便検体から幼虫が検出されなくなるまで治療を延長すべきである[42]。
2004年、Igual-Adellら[45] は、ストロンギロイド症の治療におけるイベルメクチンとチアベンダゾールの有効性を比較した。合計88人の患者が以下のプロトコルで治療された：31人の患者-チアベンダゾール25mgkg-1を12時間ごとに3日間連続投与;22人の患者-イベルメクチン200μgkg-1を単回投与;35人の患者-イベルメクチン200μgkg -1を2日間連続投与であった[45]。治癒の基準は、1日おきに採取した3検体の糞便中に寄生虫がいないことであった[45]。チアベンダゾールによる治療を受けた31人の患者のうち、25人（78%）が治癒の基準を満たし、5人（16%）が無力症、上胃部痛、意識障害などの副作用を経験した[45]。イベルメクチンの単回投与を受けた22人の患者のうち、17人（77%）が治癒の基準を満たし、 めまいや消化不良などの副作用を報告したのは2人（9%）だけであった [45]。イベルメクチンを2日間連続で投与した35人の患者のうち、全例が治癒し、副作用を経験した患者はいなかった[45]。この結果から、イベルメクチンによる治療レジメンが最も有効で安全であることが示された。さらに、イベルメクチンとアルベンダゾールの有効性を比較した研究では、寄生虫学的治癒率はイベルメクチン群で高く、イベルメクチンの忍容性はアルベンダゾールと同等であることが明らかになった[46]。
イベルメクチンは、小学生のストロンギロイド症の治療にも有効であることが示された。200 μgkg-1の単回投与で、児童生徒に約95%の治癒率が得られ、副作用もなかった[47]。さらに、イベルメクチンは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性男性におけるストロンギロイド症の治療にも試みられている[48]。3週間の経口投与後、変化は観察されなかった。しかし、非経口投与ではイベルメクチンの血漿中濃度が高くなり、生体試料から寄生虫が急速に消失し、副作用を伴わずに男性の臨床状態が著しく改善した[48]。
3.1.3.疥癬
疥癬は、ヒトの疥癬ダニによって引き起こされる寄生性の皮膚疾患である。この疾患の主な症状は、指の網、手首、上肢、下肢、およびベルト周辺の激しいかゆみ、線状の巣、および小水疱である[49]。疥癬は世界で最も一般的な皮膚科疾患のひとつであり、常時2億人以上が疥癬に罹患していると推定されている。[49]。現在の治療法は、5%ペルメトリン、0.5% マラチオンローション、10～25%安息香酸ベンジル乳剤、または5～10%イオウ軟膏の使用に基づいている [49]。さらに、200μgkg-1のイベルメクチン経口投与も疥癬の治療に非常に有効である[50]。しかし、イベルメクチンはすべての形態の寄生虫に対して即効性があるわけではないようであるため、初回投与から7～10日後に2回目の投与を行うことで治癒率が高まることが判明している[50]。
2018年、Rosumeckら[51]は、イベルメクチン全身投与とペルメトリンとの有効性を評価するため、1456人の患者からなる13の研究結果を分析した。イベルメクチンを200μgkg-1の用量で経口投与した場合、1週間後のダニの完全駆除率は、5%ペルメトリンクリームによる局所治療よりもわずかに低かった（外挿治癒率：ペルメトリン65%、イベルメクチン43%）[51]。しかし、2週間後には、完全駆除率に有意差は認められなかった（外挿治癒率：ペルメトリン74%、イベルメクチン68%）[51]。疥癬ダニのライフサイクル（10～17日）を考慮すると、著者らは、イベルメクチンはペルメトリンとは異なり、成ダニにのみ作用し、卵には作用しないため、治療効果を高めるために治療を繰り返すことを提案した[51]。
WHOによると、体重15kg未満の小児におけるイベルメクチンの安全性は確立されていない[49]。2020年にLevyら[52]によって実施された観察研究では、イベルメクチンは乳幼児の疥癬治療に安全かつ有効であることが示唆された。イベルメクチンの経口投与を受けた体重4～14.5kgの1～64カ月の乳幼児170人のデータが収集された[52]。投与量は223μg kg-1で、若年患者の89%に2回目の投与が行われた。軽度の有害事象が7人の小児（4%）に報告された。追跡調査では、139人の小児（85%）が完治した[52]。さらに、イベルメクチンはHIV感染患者の疥癬治療にも有効な薬剤である可能性がある。[53]。非盲検試験において、11人の健常患者と11人の疥癬を有するHIV患者に、200μgkg-1のイベルメクチンを単回経口投与した[53]。4週間後、11人の健常患者はすべて完全に回復し、寄生虫の痕跡は認められなかった。11人のHIV患者のうち10人（91%）も、イベルメクチンによる治療を受けた4週間後には疥癬の証拠を示さなかった[53]。さらに、イベルメクチンは治療抵抗性の疥癬患者の治療にも有効であるようで、過去に治療に失敗した患者にイベルメクチンを投与して成功したという研究報告もある[54]。
3.2.動物の場合
3.2.1.心臓病
心臓病は線虫であるジロフィラリア・イムミチスによって引き起こされる。重度の肺障害、心不全、他の臓器障害、死に至る可能性のある、犬や猫の非常に深刻な寄生虫症である[55]。D. immitisの感染性幼虫は感染した蚊によって媒介される。 犬における平均的な寄生虫数は約15匹であるが、その数は1匹から250匹まで様々である[55]。
イベルメクチンを200μgkg-1の用量で皮下投与すると、D. immitisに対して有効であることが示された[56]。例えば、イベルメクチンで治療したイヌの90%（2.2mg kg-1の用量のチアセタルサミドナトリウムで1日2回、2日間前治療）では、治療開始から21日後に血中にミクロフィラリアの徴候が見られなかった[56]。興味深いことに、他の研究では、イベルメクチンはさらに低用量でもD. immitisの幼虫に有効であることが示されている[57]。イベルメクチンの殺幼虫活性は3.0 μg kg-1の用量で完全に達成されたが、0.5 μg kg-1,1.0 μgkg-1,2.0 μg kg-1の低用量では不完全な抗幼虫活性を示した[57]。これらの結果は、他の著者によっても確認されている。例えば、42頭のイヌのグループにD. immitisの感染性幼虫50頭を注射した[58]。その後、動物を6つのグループに分けた：グループ1はビヒクル処理のコントロール、グループ2～5は0.3μg kg-1,1.0μgkg-1,2.0 μg kg-1,2.0 μg kg-1、および3.3 μg kg-1をそれぞれ感染から30日後に投与し、第6群には寄生虫を接種してから45日後に2.0 μgkg-1の用量のイベルメクチンを投与した[58]。心虫の成熟を予防する効果は、0%（第2群）、53%（第3群）、97%（第4群）、98%（第5群）、64%（第6群）であり、D. immitis感染から30日後に2.0 μg kg-1または3.3 μg kg-1のイベルメクチンを経口投与する治療が最も効果的な治療レジメンであることが示された[58]。
イベルメクチンは皮下インプラントの形でも使用され、イヌのD. immitis感染を長期的に予防することに成功した[59]。Genchiらの研究[59] では、イベルメクチンを含むエチルセルロースマトリックスからなるインプラントに予防効果があるかどうかを評価した。剖検の結果、対照犬はすべて感染していたが、インプラントした犬はミクロフィラリアおよびD. immitis抗原の存在に対して陰性であった[59]。インプラントは、副作用なく少なくとも1年間は寄生虫から犬を保護した[59]。イベルメクチンおよび他の大環状ラクトンはD. immitisに対して非常に強力であるが、この寄生虫の薬剤耐性が出現しているため、場合によってはイベルメクチンの有効性が低下することがあることに留意すべきである[60]。
3.2.2.腸内回虫感染
家畜に腸回虫症を引き起こす線虫は数多く存在する（表2）。北ヨーロッパで最も一般的な回虫はOstertagia ostertagiとCooperiaoncophoraであるが、全ての腸管線虫は家畜の繁殖にとって深刻な脅威となり得る。イベルメクチンは、家畜（ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ）の腸回虫感染症の治療と予防に、様々な製剤で成功裏に使用されている[62]。
表2腸回虫感染症の治療におけるイベルメクチンの認可された使用法。
| 動物 | イベルメクチンの投与量と製剤 | 寄生種 | 有効性 | 参考までに。 |
|---|---|---|---|---|
| 子牛 | ペースト、 200 μgkg-1 |
ブノストマム・フレボトマム | 18日後の治癒率100%、60日後の治癒率99.8 | [62] |
| 子牛 | 皮下投与 200μgkg-1 |
協同組合オンコフォラ | 7日後および14日後の治癒率100 | [63] |
| 牛 | 皮下投与 200μgkg-1 |
Bunostomum phlebotomum、Cooperia pectinata、C. punctata、Haemonchus placei、Oesophagostomum radiatum、Ostertagia ostertagi、 | 7日後または9日後に80%の治療動物に80%の有効性 | [64] |
| 牛 | 徐放性 1日8mg、120日間 |
ブノストマム・フレボトマム（Bunostomum phlebotomum）、ヘモンクス・プラセイ（Haemonchus placei）、オエソファゴストマム・ラディアタム（Oesophagostomum radiatum）、オステルタギア・オステルタギ（Ostertagia ostertagi）、トリコストロンギルス・アクセイ（Trichostrongylus axei | 100%の有効性 | [65] |
| 羊 | 放出制御カプセル、 1.6mg/日、100日間 |
シャベルティア・オビナ（Chabertia ovina）、コペリア・クルティセイ（Cooperia curticei）、ディクティオカウルス・フィラリア（Dictyocaulus filaria）、ヘモンクス・コントルトゥス（Haemonchus contortus）、ネマトディルス・バタス（Nematodirus battus）、フィリコリス（N. filicollis）、オエソファゴストマム・ベヌロサム（Oesophagostomum venulosum）、オステルタギア・クルシンキンタ（Ostertagia circumcincta）、O.pinnata、O. trifurcata、Protostrongylus rufescens、Strongyloides papillosus、Trichostrongylus axei、T. colubriformis、T. vitrinus、Trichuris ovis、T. skrjabini。 | ≥21,28,35,56日後の治癒率99%以上 | [66] |
| 羊 | 経口投与 200μgkg-1 |
Chabertia ovina,Dictyocaulus filaria,Gaigeria pachyscelis,Haemonchus contortus,Nematodirus spathiger,Oesophagostomum circumcincta,Oe. columbianum,Trichostrongylus colubriformis,Trichurisspp. | 9～43日後の投与動物の80%以上に80%の有効性 | [67] |
| 馬 | 経口2%イベルメクチン製剤、 200 μgkg-1 |
コロノシクラス属（Coronocyclus ulambajari）、クレーターストマム属（Craterostomum acuticaudatum）、シアトストマム属（Cyathostomum catinatum）、パテラタム属（C. pateratum）、シリコシクラス属（Cylicocyclus brevicapsulatus）、インシグネ属（C. insigne）、レプトストマム属（C. leptostomum）、ナッサタス属（C. nassatus）、ウルトラジェクトヌス属（C. ultrajectinus）、Cylicostephanus calicatus,C. longibursatus,C. poculatus,Habronema muscae,Habronemaspp.,Oxyuris equi,Parascaris equorum,Poteriostomum imparidentatum,Triodontophorusspp. | 5日後に100%、14日後に99%、19日後に100%の有効性 | [68] |
| ポニー | ペースト、 200 μgkg-1 |
Coronocyclusコロネイタス、C. labiatus、C. labratus、Craterostomum acuticaudatum、Cyathostomum catinatum、C. pateratum、Cylicocyclus ashworthi、C. elongatus、C. insigne、C. leptostomum、C. nassatus、C. radiatus; Cylicodontophorus bicoronatus、C. bidentatus、C. calicatus、C. goldi、C. longibursatus。radiatus;Cylicodontophorus bicoronatus,Cylicostephanus asymetricus,C. bidentatus,C. calicatus,C. goldi,C. longibursatus,C. minutus,Gasterophilus intestinalis,Gyalocephalus capitatus,Habronemaspp、Oxyuris equi,Parapoteriostomum euproctus,P. mettami,Parascaris equorum,Petrovinema poculatum,Poteriostomum imparidentatum,P. ratzii,Strongylus edentatus,S. vulgaris,Triodontophorus brevicauda,T. serratus. | 14～15日後に寄生虫数が94%から99%以上に減少した。 | [69] |
| フォールズ | 筋肉内投与 200μgkg-1 |
ウェステロイデス | ≥21日後に寄生虫数を99%以上減少 | [70] |
| 豚 | 飼料処方、 1日あたり100μg kg-1または200μgkg-1 |
Ascaris suum、Ascarops strongylina、Hyostrongylus rubidus、Macracanthorhynchus hirudinaceus、Metastrongylusspp.、Oesophagostomumspp. | 寄生虫の種類により、効果は86%～100%。 | [71] |
| 豚 | 1日当たり100μgkg-1 | Ascaris suum,Hyostrongylus rubidus,Metastrongylus salmi,Strongyloides ransomi | 14日後の治癒率95 | [72] |
反芻動物に関しては、Bunostomum phlebotomumに実験的に感染させた子牛に、感染から 18日後と 60日後にイベルメクチンを 200 μgkg-1の用量でペースト状に投与したところ、非常に有効であることが証明され、治癒率はそれぞれ 100%と 99.8%であった[62]。子牛を用いた別の研究では、200 μgkg-1のイベルメクチンは、C. oncophoraの耐性変異体に対して100%の効果を示した[63]。異なる種の線虫（B. phlebotomum、Cooperia pectinata、C. punctata、Haemonchus placei、Oesophagostomum radiatum、Ostertagia ostertagi）に感染したウシに同じ用量を皮下投与した場合、イベルメクチンは7日または9日間の投与後、治療動物の80%ですべての回虫に対して80%の有効性を示した[64]。徐放性イベルメクチンは、1日あたり約8mgを120日間投与することで、ボーラス投与から4～6週間後にB. phlebotomum、H. placei、O. radiatum、O. ostertagi、Trichostrongylus axeiの感染性幼虫にチャレンジした牛を100%保護した[65]。
イベルメクチンは、1日1.6mgを100日間投与する放出制御カプセルの形で感染ヒツジにも投与されている。[66]。この方法は多くの寄生虫に有効で、99%以上の有効性を示した[66]。この結果は、ヒツジ用の薬剤の放出制御製剤が線虫感染と闘う効果的な方法である可能性を示唆した[66]。ベンズイミダゾール耐性株を含む他の線虫種の幼虫および成虫を駆除するために、イベルメクチンを200μg kg-1の用量でヒツジに経口投与すると、9～43日以内に治療動物の80%以上で80%の有効性が得られた[67]。しかし、心配なのは線虫の種類によってはイベルメクチン耐性変異体が出現していることである。例えば、子羊にイベルメクチンを投与すると、Ostertagia circumcinctaとCooperia curticeiのレベルはそれぞれ37%と19%しか減少しないことが判明している[73]。
イベルメクチンは馬の腸回虫感染にも有効であることが示された。例えば、19種の線虫に自然感染した馬20頭をイベルメクチン投与群（単回経口投与200μgkg-1）と対照群に分けた[68]。感染後5日目、14日目、19日目の治療効果は、それぞれ100%、99%、100%であった[68]。 小型および大型のストロンガイル線虫に自然感染したポニーに、イベルメクチンをペーストとして200μgkg-1の用量で投与した場合にも同様の結果が得られた [69]。94%から99%の寄生虫数の減少が観察された[69]。200μgkg-1の用量で、イベルメクチンは自然感染した子馬のストロンギロイデス・ウェステリにも有効であった[70]。この薬剤の筋肉内注射により、寄生虫の産卵数が99%以上減少した[70]。
イベルメクチンの有効性は、回虫に感染した豚に7日間飼料として投与した場合にも確認されている[71]。1日あたり100μgkg-1の投与量で、自然獲得および誘発（第4期幼虫）回虫感染に対する有効性は、線虫の種類によって90%から100%の間であった[71]。1日あたり200μgkg-1の投与量で、イベルメクチンはアスカリス・スウム、アスカロプス・ストロンジリーナ、メタストロンギルス属の駆除に特に強力であることが判明した[71]。豚の治療におけるイベルメクチンの有効性は、動物にイベルメクチンまたはアバメクチン（アベルメクチンB1）を1日100μgkg-1の用量で7日間投与した別の研究でも確認された[72]。両薬剤ともA. suum、Hyostrongylus rubidus、Metastrongylus salmi、Strongyloides ransomiに対して95%以上の効果を示した[72]。
3.2.3.眼虫の蔓延
眼虫症（テラジア症）はテラジア属の線虫によって引き起こされる病気で、世界中で牛や馬が罹患している。これらの回虫は面蝿によって媒介される[74]。テラジア症は眼の炎症を引き起こし、症状は流涙、 流涙症、結膜炎、潰瘍から失明に至る。眼虫感染症の治療に使用される薬剤は、イベルメクチン、ドラメクチン （イベルメクチン誘導体）、レバミソールである [74]。
Kennedyら[75]は、Thelaziasp.に自然感染したウシを対象に、イベルメクチン注腸製剤の有効性を試験した。薬剤（IVOMEC®、0.5% w/vイベルメクチン）を体重10 kgあたり1.0 mL局所投与した[75]。14日後、対照群と比較して、T. gulosa虫の完全駆除とT. skrjabini虫数の97%減少が観察された[75]。実験的に感染させた子牛にイベルメクチンを200μgkg-1の用量で皮下投与した2週間後にも、T. skrjabini線虫の完全駆除が観察された[76]。同様の結果が、T. rhodesiiに自然感染した牛に同用量の薬剤を皮下投与した後にも報告されている[77]。寄生虫の減少率は99%を超え、3分の2の症例で100%に達した[77]。
3.2.4.肺虫の蔓延
肺虫症（害虫性気管支炎、害虫性肺炎）は、様々な線虫によって引き起こされる家畜の下気道疾患である。ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマではDictyocaulussppによって誘発され、ブタではMetastrongylussppによって引き起こされる[78]。最も一般的な症状は咳と呼吸困難であるが、細菌やウイルスの同時感染により病状が悪化することもある。一般的に用いられる治療法は駆虫薬の使用である[78]。
Pouplard らの研究[79] では、D. viviparusの幼虫に感染した子牛の治療において、イベルメクチンとレバミソールの有効性が比較された。子牛の1群にはレバミソールを10mg kg-1の用量で投与し、もう1群にはイベルメクチンを200μgkg-1の用量で投与した[79]。イベルメクチンはレバミゾールよりも有効であることが判明した[79]。これらの結果は、D. viviparusの幼虫に実験的に感染させた子牛を用いた別の研究でも確認された[80]。1群には200μg kg-1のイベルメクチン注射製剤を投与し、第2群および第3群には10mgkg-1のレバミゾールまたは500μgkg-1のイベルメクチンの塗布製剤を投与した[80]。第4群は無処置とした（対照群）[80]。28日後、各グループの子牛 2 頭でD. viviparus虫の存在を確認した[80]。35日目に残りの子牛に再感染させた[80]。レバミソール投与は約 95%の効果があり、イベルメクチン投与レジメンはいずれも寄生虫を 100%駆除した[80]。さらに、イベルメクチンで治療した子牛は再感染から保護され、 その後、対照の子牛やレバミソールで治療した子牛では再感染が問題となりました[80]。イベルメクチンは、D. viviparousの抑制幼虫に感染した子牛にも有効であることが示されている[81]。200 μgkg-1の用量で皮下処理した後、処理した動物の肺には成虫やD. viviparusの阻害されたL5ステージの痕跡は見られなかった[81]。
イベルメクチンはD. arnfieldiによる ポニーの肺虫 症の治療にも使用され、成功を収めた[82]。ペースト状の薬剤を200μgkg-1の単回用量で経口投与したところ、感染したポニーは完治した[82]。豚の肺虫症の原因であるMetastrongylus属の治療にイベルメクチンを使用する可能性も研究された。100 μgkg-1の投与で95%以上の有効性で寄生虫の駆除が可能であり、倍量投与では100%の有効性があった[71,72]。
3.2.5.馬のオンコセルカ症
馬のオンコセルカ症は、オンコセルカ属の成虫が産生するミクロフィラリアによって引き起こされる馬の皮膚病である。寄生虫は異なる種の刺咬性ハエによって媒介される。残念ながら、寄生虫の成虫に有効な治療法はない[83]。しかし、O. cervicalisとO. reticulataのミクロフィラリアに対する戦いでは、イベルメクチンが一般的に使用されている。
ある研究では、O. cervicalisのミクロフィラリアに感染し、皮膚炎、脱毛症、そう痒症に罹患している40頭の馬のグループに、 200μgkg -1のイベルメクチンを単回注射した[84]。治療後4日および33日後にすべての馬から皮膚を切り取った[84]。すべてのサンプルでO. cervicalisミクロフィラリアの存在は陰性であった[84]。治療後2～3週間で病変が健康な皮膚と新しい毛に置き換わり、健康状態の有意な臨床的改善が観察された[84]。イベルメクチンの単回投与量200μgkg-1の注射用ペースト製剤は、自然感染馬のO. cervicalisのミクロフィラリアに対しても有効であった[85]。20頭中19頭で投与21日後にミクロフィラリア数がゼロになった[85]。活動性病変は治療後63日以内に改善または完全に消失した[85]。別の研究では、O. cervicalisに感染した馬において、モキシデクチン（イベルメクチンに関連する大環状ラクトン）2%経口ゲル（投与量400μg kg-1）とイベルメクチン2%経口ペースト（投与量200μgkg-1）の有効性を比較した[86]。治療後14日目に採取した皮膚スナイプを分析した結果、両薬剤は単回経口投与で100%有効であると結論づけられた[86]。
3.2.6.マンゲ
疥癬は寄生ダニによって引き起こされる病気である。Chorioptes属、Demodex属、Psorobia属（以前はPsorergates属）、Psoroptes属、およびSarcoptes属の種が、家畜の疥癬を引き起こす主な病原体である。しかし、過去30年間に大環状ラクトンが広く使用されるようになり、ダニ蔓延のリスクは減少した。[87,88]。イベルメクチンは反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）の疥癬治療、特にPsoroptes ovis、Sarcoptesscabieivar.豚の疥癬の治療にも使用される。
羊のP. ovisの治療と予防におけるイベルメクチンの放出制御製剤の有効性は、Forbesらによって報告されている[89]。その結果、イベルメクチンを1日あたり20～40μgkg-1の割合で100日間放出する腔内制御放出システム（ボーラス）が、寄生虫を完全に駆除することが明確に示された[89]。予防効果はボーラスの有効期間中維持された。別の研究では、この薬剤の長時間作用型注射製剤が、P. ovisから牛をどの程度効果的に保護するかを調査した[90]。動物は5群に分けられ、うち1群は薬剤を投与しない対照群であった[90]。治療群には、感染の56,42,35日前に630 μgkg-1の用量のイベルメクチンを、または感染の35日前に200 μg kg-1の用量のドラメクチン（イベルメクチンに近縁の大環状ラクトン）を投与した[90]。その後、すべての動物にP. ovisを投与した[90]。感染14日後、21日後、28日後には、それぞれコントロールの33%、67%、83%に生存可能なダニが存在した[90]。しかし、イベルメクチンで治療した動物には寄生虫が存在しなかったことから、この薬剤の長時間作用型注射製剤は、少なくとも56日間は牛をこの病気から守る可能性があることが示された[90]。一方、ドラメクチンは投与35日後に予防効果を示さなかった[90]。イベルメクチンもまた、牛のS. scabieivar.bovisに対して500 μgkg-1の局所投与に成功した[91]。S. scabieivar.bovisに自然感染した12頭の牛のうち、28日目に3頭のダニが回収されたのは1例のみであった[91]。残りの症例では、イベルメクチンを投与した動物の掻爬から、2週間後にダニは検出されなかった[91]。
イベルメクチンはブタの疥癬の治療にも使用できる。300 μg kg-1,400 μgkg-1,500 μg kg-1の用量で食道挿管により投与すると、ブタではダニ数の有意な減少が観察された[92]。イベルメクチンを投与した。18 頭のブタのうち、1 週間後にダニがいなかったのは 10 頭であった[92]。この数は14日後には16頭に、21日後には18頭にそれぞれ増加し、28日後には16頭に減少した[92]。別の研究では、S. scabieivar.suisに感染した母豚に、 75 μg kg-1,150 μgkg-1、または300 μgkg- 1の用量のイベルメクチンを1回皮下注射した[93]。特に最高用量で処理した動物では、ダニの数が著しく減少した[93]。後者の場合、1週間のイベルメクチン投与でほぼすべてのダニと卵が駆除された[93]。イベルメクチンはまた、146頭の豚の商業牛群に300μgkg-1の用量で1回皮下注射する方法も試みられ、その80%がダニに感染していた[94]。イベルメクチンは、対照となった6頭を除く全頭に投与された[94]。治療後28日および42日の時点で、イベルメクチン投与豚の掻爬からは寄生虫が検出されなかった[94]。対照的に、すべての対照動物の掻爬物からは生きたダニが検出された[94]。
3.2.7.シラミの蔓延
シラミの蔓延は、畜産、特に家畜が密集する冬季に大きな問題となる。特に牛や豚が罹患し、皮膚や毛の損傷、体重減少、乳量減少を引き起こす[95,96]。反芻動物におけるこの病気は、主に以下の種のシラミによって引き起こされる：Haematopirus eurysternus、Linognathus africanus、L. ovillus、L. pedalis、L. stenopsis、L. vituli、Solenoptes capillatus。豚では、この病気はH. suisシラミによって引き起こされる（表1）。
イベルメクチンは上記のシラミ種の駆除に成功した。200μgkg-1の皮下および経口投与により、感染牛から吸血シラミ（L. vituli）を治療後3～4日で完全に駆除することができた[97]。イベルメクチンの高い有効性は他の研究でも確認された。この薬剤は、重度に感染した牛からL. vituliとS. capillatusを完全に駆除した[98]。イベルメクチンと抗寄生虫薬トリクラベンダゾールの組み合わせの有効性もウシで評価された。[99]。イベルメクチンを200μg kg-1、トリクラベンダゾールを10mgkg-1または12mgkg-1とした2種類の配合剤を、それぞれ経口または皮下投与で試験した[99]。いずれの製剤も3種の異なるシラミに対して有効であることが証明された[99]。L. vituliに対する有効性は、7日間の治療で99%以上であった[99]。S. capillatusとH. eurysternusに対しては、1週間の治療で有効性は100%と98%であり、同様に高かった[99]。イベルメクチンの皮下投与も豚のH. suisに対して高い有効性を示した[100]。投与量は20μg kg-1,100μgkg-1,200μg kg-1で、有効性は99%から100%であった[100]。
3.2.8.筋炎
ミヤイ病は、ウシジラミ（HypodermabovisおよびH. lineatum）およびヒツジボタルバエ（Oestrus ovis）によって引き起こされるウシおよびその他の家畜の病気である。これらのハエの幼虫は宿主の体内に侵入し、他の病気への感受性の増加、成長率の低下、肉や乳の生産量の減少を引き起こし、その結果大きな経済的損失をもたらす[101]。イベルメクチンを含む大環状ラクトンは、ミヤコカブリ病の治療に使用されている。
IVOMEC®はイベルメクチン製剤の一種で、牛のミエミア症対策に使用できる[102]。この製剤（0.5%イベルメクチン）は、体重10kgあたり1mLの用量で使用される[102]。研究によると、投与後3週間はH. lineatumの移動性初齢幼虫に対して100%の効果があることが示された[102]。4週間後でも、その有効性は96%と高いものであった[102]。ウシジラミの既往のある牛群から選抜した牛を対象とした別の研究では、イベルメクチンの長時間作用型製剤を630μgkg-1の用量で皮下投与することで、H. bovisおよびH. lineatumに自然感染した動物に100%の効果があることが示された[103]。Hypodermaspp.に対するイベルメクチンの最小有効量を確立するためにヤクを用いた研究が行われた[104]。イベルメクチンはそれぞれ1μgkg-1,5μgkg-1,10μgkg-1の用量で動物に皮下投与された[104]。4カ月後と6カ月後、対照群ではみられたが、投与群では囀りはみられなかった[104]。この研究では、1 μg kg-1という比較的低用量のイベルメクチンが、ヒペドテルマ属の幼虫から動物を守るのに十分有効であることが示された[104]。
イベルメクチンは、O. ovisに感染したヒツジを効果的に治療するためにも使用できる。200 μgkg-1の用量で経口投与すると、O. ovisの幼虫蔓延に100%の効果を示した[67,105]。上述のように、1日あたり1.6 mgを100日間投与する放出制御カプセルの形態のイベルメクチンは、O. ovis幼虫に対して99%以上の有効性を示した[66]。Belloらの研究[106] では、ヒツジにおけるO. ovisの蔓延を制御するためのイベルメクチンとクロサンテルの予防効果が比較された。10頭のヒツジをそれぞれ以下の群に割り付けた：対照群、200μgkg-1の用量のイベルメクチンを皮下投与した群、および10mgkg-1の用量のクロサンテルを経口投与した群[106]。すべての動物を一緒に飼育し、検査の結果、対照の子羊のうち7頭がO. ovisの幼虫に感染していることが判明した[106]。ボットフライの幼虫は無傷で活動していた[106]。イベルメクチンで治療した子羊のうち3頭にはO. ovisの幼虫がいたが死んでおり、クロサンテルで治療した動物にはボットフライの幼虫は見られなかった[106]。著者らによると、どちらの薬剤もO. ovisに対して高い効果を示した[106]。
3.2.9.胃筋症
胃筋症はGasterophilus 属のウジ虫によって引き起こされる馬の病気である。 雌成虫は馬の前脚、腹部、脇腹、肩の単毛に産卵する。幼虫は孵化後、馬に摂取され、舌、歯茎、口腔内などに埋まる。第二期の幼虫は胃に移動し、炎症反応を引き起こし、大量に発生すると閉塞や疝痛を起こすことがある。[107]。イベルメクチンは経口および胃の両ステージに有効であるため、この治療法が選択される[107]。
ある研究では、自然または実験的にG. intestinalisに感染したポニーの治療におけるイベルメクチンの有効性が調査された[108]。この薬剤は200μgkg-1の用量で静脈注射、筋肉内注射、または経口ペーストとして投与された[108]。21日間の治療後、イベルメクチンを投与したポニーからはウジ虫が検出されなかった[108]。この薬剤はガステロフィルス属の経口および胃ステージに対して100%の有効性を示した[108]。しかし、静脈内に投与された1頭のポニーはアナフィラキシー反応を起こし、死亡した。[108]。この影響はビヒクルを静脈内投与した対照のポニーでも見られたが、経口または筋肉内投与したポニーでは副作用は見られなかった[108]。ポニーの治療におけるイベルメクチンの高い可能性は、他の2つの研究でも確認された。1つの研究では、イベルメクチンを200μg kg-1の用量で、注射用ミセル溶液の形で筋肉内投与、または経口ペースト製剤の形で投与した [109]。いずれの場合も、G. intestinalisおよびG. nasalisの幼虫に対するイベルメクチンの有効性は98%以上であった[109]。2番目の研究では、イベルメクチンをポニーに筋肉内投与した場合、G. intestinalisの幼虫に対して97%以上の効果があることが示された[110]。この研究では、イベルメクチンを200μg kg-1,300μgkg-1,500μg kg-1の用量で試験し、効果は各用量で同様であった[110]。
4. イベルメクチンの「適応外」使用
イベルメクチンは、 ヒトのオンコセルカ症、ストロンギロイド症、疥癬、 および獣医学の線虫症の治療薬として認可されているほか、 この半合成大環状ラクトンは、薬剤が正式に認可されていない他の多くの寄生線虫や節足動物に対しても有効であることが判明した。 このような行為は「適応外使用」として知られており、医薬品を未承認の適応症や未承認の用量・投与経路で使用することを指す[111]。一般に、医療当局は、患者にとって医学的に適切であると判断した場合には、非正規使用の医薬品を処方することができる[112]。「適応外使用」は、臨床試験に組み入れられる可能性が低い患者（例えば、顧みられない熱帯病に罹患している患者）や、獣医師が利用できる薬局方がヒトの開業医よりも少ないため、獣医療においてより一般的である。イベルメクチンの未許可使用には、 ヒトでは特定の腸回虫感染症、マンソネラ症、皮膚幼虫移行症、ニワトストミア症、デモジコーシス、シラミ感染症、動物では疥癬、耳ダニ、特定の腸回虫および肺回虫感染症が含まれる（表3）。
表3 ヒトと動物におけるイベルメクチンの「適応外」使用。
| 治療対象種 | 病気 | 寄生虫の種類 |
|---|---|---|
| 人間 | 腸内回虫症 | アスカーリス・ルムブリコイデス、トリコリス・トリキウラ、トリコリス・バルピス（線虫類） |
| マンソネラ症 | マンソネラ・オッサルディ、M.ペルスタンス、M.ストレプトセラ（線虫） | |
| 皮膚幼虫移行症 | Ancylostoma brazilliensis、A. caninum、A. tubaeforme、Gnathostoma hispidum、G. spinigerum(線虫) | |
| 鉤虫症 | グナソストマ・スピニゲラム（線虫） | |
| デモドーシス | 毛包虫症（ダニ） | |
| シラミの蔓延 | 頭皮虱、体毛虱、陰部虱 | |
| 犬、猫 | 耳ダニの蔓延 | Notoedres cati、Otodectes cynotis（ダニ類） |
| マンジェ | C.blakei、C. yasguri、D. canis、D. cati、D. gatoi、Sarcoptes scabieivar.canis(ダニ) | |
| 犬 | 腸内回虫症 | アンシロストーマ・カニナム、トキサスカーリス・レオニン、トキソカラ・カニス（線虫類） |
| 肺虫症 | カピラリア・エアロフィラ（線虫） | |
| ウサギ、 | 耳ダニの蔓延 | ノトエドレス・カティ、ノトエドレス・ムリス（ダニ類） |
| ギニーピッグ | マンジェ | Cheyletiella parasitovorax、Chirodiscoides caviae、Psoroptes cuniculi、Trixacarus caviae（ダニ類） |
4.1.人間の場合
4.1.1.腸内回虫感染
数多くの線虫がヒトの腸内回虫症を引き起こす原因となっている。アスカリス・ルムブリコイデス（Ascaris lumbricoides）によって引き起こされるアスカリア症は、公衆衛生上重要な土壌伝染性蠕虫感染症のひとつである。このヒトの寄生虫は主に熱帯および亜熱帯地域に分布し、世界中で10億人以上が罹患している[114]。Global Burden of DiseasesStudyが発表したデータによると、2019年には世界中で4億4600万件のA. lumbricoides感染が報告されている[115]。ヒト鞭虫としても知られる三日寄生虫も土壌伝染性線虫の一例である。アサリア症もトリコリスも顧みられない熱帯病に分類されている。
鉤虫症は、罹患初期には息切れや発熱を引き起こし、寄生虫症が進行すると腹部の 腫れや痛みと下痢を伴う症状が現れる。 旋毛虫症は典型的には無症状であるが、[116]、感染が重篤な場合には、胃腸障害、成長遅延、またはその他の軽度の病態を呈することがある。[116]。現在、ヒトにおけるホヤおよびトリコリア症の治療は、ベンズイミダゾール系薬剤の投与に基づいている（図3）。残念ながら、土壌伝染性蠕虫症の治療と予防におけるベンズイミダゾールの有効性は限られているため、新しい治療法の探索が優先課題となっている。このような背景から、イベルメクチンはこれらのヒト寄生性線虫に対する代替的な治療法および予防法として研究されている。
図3ベンズイミダゾール系抗寄生虫薬の化学構造。分子中に存在するベンズイミダゾール骨格は赤で強調表示されている。
イベルメクチンとアルベンダゾールのA. lumbricoidesに対する有効性と副作用を評価するランダム化二重盲検多施設臨床試験において、0.1mgkg-1と6.7mg kg-1の投与量での治癒率は、それぞれ100%（102/102人）と99%（101/102人）であった[117]。アルベンダゾールに比べてイベルメクチンの有効量が少ないことに加え、大環状ラクトンの使用では、まれで軽度かつ一過性の副作用しかなく、特別な治療は必要なかった[117]。重要なことは、イベルメクチン投与群では虫の駆除も早かったことであり[117]、これは2つの薬剤の異なる抗寄生虫作用機序の結果であることが示唆された。イベルメクチンの有効性が優れていることは、他の著者によっても報告されている。例えば、アルベンダゾール（400mgを1日1回）、メベンダゾール（500mgを1日1回）、イベルメクチン（0.1～0.4mg kg-1）の単回投与は、A. lumbricoides感染に対して同等の効果を示し、重篤な副作用を伴わずに高い寄生虫学的治癒、すなわち便サンプルから寄生虫が消失することが判明した[118]。特筆すべきは、単回投与後の治療失敗がイベルメクチンで最も少なかったことである[118]。Naquiraら[119]や他の研究者ら[120]により、イベルメクチン投与後の腹水症陽性患者の全治率が100%であったことも報告されている。
腸回虫感染と闘う有望な戦略は、イベルメクチンとアルベンダゾールの併用療法でもあるようだ[[121]、[122]、[123]、[124]、[125]、[126]]。イベルメクチン／アルベンダゾールを用いたMDA試験（イベルメクチン200μg kg-1とアルベンダゾール400mgの併用）では、併用療法はA. lumbricoidesの有病率にほとんど影響を及ぼさなかったが、感染の強さは減少したことが示された[121]。一方、イベルメクチンとの併用療法は、A. lumbricoidesに対してはアルベンダゾール単独療法より優れていないが、T. trichiuraに対してはベンズイミダゾール薬の効果を高めることが示された[122,127]。アルベンダゾールの有効性を高めるイベルメクチンの同様の効果は、他の著者によっても確認されている[125,126]。ベンズイミダゾール系薬剤は、トリコジラミ症に対する効果が腹腔鏡症や鉤虫症よりも低いことが知られており、またベンズイミダゾール系薬剤の単剤投与が患者における耐性腸回虫の出現につながることが懸念されているため、この知見は重要である。
また、土壌伝染性蠕虫感染症の一般的な小児、特に5歳未満の小児における有病率と感染強度に関する最新の知識が緊急に必要である。小児における土壌伝染性蠕虫感染症が管理されなければ、小児が地寄生虫の人体貯蔵庫となり、一般集団への感染拡大につながる可能性がある。例えば、2～4歳の小児421人を対象としたNana-Djeungaらの研究[128] では、A. lumbricoidesとT. trichiuraの全有病率は約10%（95%信頼区間6.5～13.9）で、特定の地区では最大感染率が約30%であった。Moncayoら[129]は、学齢期の小児にイベルメクチンを投与してもA. lumbricoidesや鉤虫の感染に 有意な影響を及ぼさないことを示したが、この薬剤は T. trichiuraによる 感染には有効であった。さらに、この薬とアルベンダゾールの併用療法は、小児および青少年におけるT. trichiura感染に対して非常に有効で忍容性の高い治療戦略であるようである[[130]、[131]、[132]]。興味深いことに、Knoppら[133] は、イベルメクチンの添加がトリコジラミ症との闘いにおけるアルベンダゾールとメベンダゾールの治療成績を改善し、イベルメクチン-メベンダゾール併用療法はイベルメクチン-アルベンダゾール併用療法（91%、95%CI 87%-94%）よりも高い産卵量の減少（97%、95%CI 95%-98%）をもたらすことを見出した。イベルメクチンは、トリコリア症に感染した就学前の小児に安全に投与できることも示されている[134]。2～12歳のトリキュラ感染小児で研究されたイベルメクチンの段階的投与量（100～600μg kg-1）の薬物動態学的特性は、成人と比較して小児の薬物曝露プロファイルが低いことを示した[135]。しかし、タンザニアで228人の生徒を対象に行われたイベルメクチン／アルベンダゾール併用MDA試験では、A. lumbricoidesとT. trichiuraの有病率は0.9%から0.7%へと有意に減少したのみであった（p = 0.84）。
イベルメクチンによるアスカリア症治療の長期的効果を分析した結果、この腸線虫を駆除する薬剤の有効性は、地理的地域（すなわち、異なる地理的系統）[117,137]や地域社会に住む個体の遺伝的体質 [138]にも左右される可能性があることが示唆された。他の回虫感染症についても、駆虫薬の単独または併用による有効性に関して同様の結論が得られている[[139]、[140]、[141]、[142]]。
4.1.2.マンソネラ症
マンソネラ症は、Mansonella ozzardi、M. perstans、M. streptoceraの3種によって引き起こされるフィラリア症である。この3種は、ヒトを宿主とし、その地理的分布と位置が異なる[143]。寄生虫は感染したコバエに咬まれることで感染する。M. perstansの成虫は体腔（胸膜腔、腹膜腔、心膜）に寄生するが、M. ozzardiとM. streptoceraの成虫はそれぞれ皮下組織と真皮に寄生する。3 種のマンソネラのミクロフィラリアは末梢循環に入り、M. streptoceraの場合は皮膚にも入る。マンソネラ症の主な一般症状は、そう痒症、関節痛、頭痛、発熱である。マンソネラ症に対する標準的な治療法はないが、このフィラリア症の治療に最もよく使用される薬剤はジエチルカルバマジンである [144]。
M. ozzardiおよびM. perstansフィラリア症では、イベルメクチンの単回投与による治療効果がないことが独立して確認されているが、[145,146]、二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、この薬剤の単回経口投与（150μg kg-1）により、 感染者のM. ozzardiミクロフィラリア血症がほぼ完全に減少（99.9%）したことから [147]、この薬剤が雌虫の生存率または受胎率に何らかの影響を及ぼすことが示唆されている。M. ozzardiミクロフィラリアに対するイベルメクチンのフィラリア予防活性は、他の著者によっても報告されており、最長で1年間持続する可能性がある[[148]、[149]、[150]]。イベルメクチンを使用する際には、マゾッティ反応（重篤で生命を脅かす可能性のあるアレルギー反応）を含む初期の有害反応の可能性を常に考慮しなければならないが、マンソネラ症の治療におけるこの薬剤の有効性を評価したほとんどの研究では、ほぼすべての患者が、追加の抗アレルギー療法を必要とすることなく急速に回復した。[147,148,151]。
M. perstansに起因するヒトマンソネラ症は、通常、3つの病型の中で最も治療が困難であると考えられている[144]。イベルメクチンは、薬剤の濃度に関係なく、試験管内試験でミクロフィラリアの運動性を50～65%低下させることが示されている[152]。具体的には、5μgmL-1および10μgmL-1のイベルメクチンはいずれも、 5日目までのミクロフィラリアの生存（約50%）に対してほぼ同じ効果を示したが、その活性はメフロキン およびアルテスネートよりも低かった [152]。イベルメクチンは一般に、生体内試験でミクロフィラリア血症に有意な変化をもたらさなかったことから、単独で使用した場合にはM. perstans感染に対して非効率的であることが示唆された[153,154]。しかし、この寄生虫に対するイベルメクチン治療の有効性は、薬剤の累積投与量に厳密に関係している可能性がある。3年間の試験で、標準用量（年間150μg kg-1）で治療した患者ではミクロフィラリア量が3分の2しか減少しなかったが、高用量（400μgkg-1を2回、その後800μg kg-1を3カ月に10回）で治療した別のグループでは、ミクロフィラリア量が3分の1しか減少しなかった。μgkg-1を3カ月ごとに10回投与）で治療した群では97%減少し、中用量（400μgkg-1を1回投与後、800μgkg-1または150μgkg-1を3カ月ごとに2回投与）で治療した他の2群では85%減少した[155]。イベルメクチンは、M. streptocercaによる感染症の治療にも使用されている[156,157]。さらに、同じ著者らは、イベルメクチンの単回投与（150μgkg-1）により、M. streptocercaミクロフィラリアの長期的な抑制が可能であることを示し、治療1年後の皮膚生検では、患者のほぼ半数が検出可能なミクロフィラリアを認めなかった[157]。
特筆すべきは、イベルメクチンとアルベンダゾールの併用治療が、M. perstansに感染した患者のミクロフィラリア量をわずかに減少させることが判明したことである[158,159]。Asioらによるランダム化二重盲検試験[139] では、イベルメクチン（150～200μg kg-1）とアルベンダゾール（1回400mg）の併用は、イベルメクチン単独よりも有効であるようだが、その差は小さく、統計学的に有意ではなかった。イベルメクチン、アルベンダゾール、ドキシサイクリンを含む併用治療レジメンは、ヨーロッパに輸入された2例のM. perstans感染症に有効であることが判明した[160]。
4.1.3.皮膚幼虫移行症
皮膚幼虫移行症（クリーピング病）は、顧みられることのない寄生虫性皮膚疾患であり、特に熱帯または亜熱帯気候の低所得国で世界的に蔓延している。[161]。この症候群は、Ancylostoma 属やGnathostoma 属を含む線虫の幼虫によって引き起こされる可能性がある。 ヒトでは、幼虫は表皮の基底膜を貫通することができないため、幼虫は皮膚内を移動し続け、局所的な炎症と強いかゆみを引き起こす。[162]。多発性病変または重度の蔓延に対しては、イベルメクチンが第一選択の全身治療薬である。
イベルメクチンは、試験管内試験[163] および生体内試験(ハムスターモデル)[164]において、それぞれネカカブリ幼虫よりもセイランアザミウマ幼虫に対して約40～50倍および約300倍有効であることが判明した。100μgkg-1の薬剤の単回投与でA. ceylanicumの完全なクリアランスが達成された一方で[164]、広範な皮膚幼虫移行症を有する18歳の患者の臨床的治癒は、200μgkg-1のイベルメクチンの単回投与で達成された[165]。匍匐前進病に対するイベルメクチンを用いた治療が成功した多数の症例が、他の著者によっても報告されている[[166]、[167]、[168]、[169]]。Bouchaudらによって実施されたプロスペクティブ研究[166] では、64人の皮膚幼虫移行症患者が登録され、200μgkg-1のイベルメクチン単回投与で治療され、77%の治癒率が得られた。1回または2回の追加投与により、全体の治癒率は97%に上昇した[166]。Caumes[167] は、同様のイベルメクチン単回投与（1回12mg）が、皮膚幼虫移行症に罹患したフランス人旅行者の治癒率98%に有効であったと報告している。
プロスペクティブな非盲検試験により、イベルメクチンを200μg kg-1までの用量で経口投与した場合、皮膚ニホストミア症と診断された患者において安全であり、重篤な有害事象は認められなかったことが示された[170]。血清学的に皮膚ニホストミア症と確定診断された患者17人を対象としたプラセボ対照試験では、イベルメクチン200μg kg-1を投与した場合、41%の患者が治療に反応した[171]。Karavichianら[168] は、皮膚ニホストマ症に罹患した17人の患者を同用量の抗寄生虫薬で治療したところ、より高い治癒率（76%）を示した。イベルメクチンは、最初のアルベンダゾール治療が失敗した皮膚ニホストミア症の帰国旅行者にも有効であることが証明された[172]。
4.1.4.鉤虫症
ヒトのニホストマ症は、ニホストマ属のいくつかの種によって引き起こされる、食品媒介性の寄生虫症である。確実な宿主はイヌ、ネコ、野生の哺乳類であるが、3齢幼虫を摂取したヒトが偶然宿主になることもある[173]。ヒトは主に、生または加熱不十分な魚、カエル、ロブスター、カニ、ヘビ、家禽を食べたり、汚染された水を飲んだりすることで感染する[174]。さらに、流行地域から帰国した旅行者の間で、ニホストマ症が報告されることが多くなっている。ブヨストーマの 幼虫は通常、遊走性腫脹を引き起こすが、寄生虫が他の組織に侵入することもあり、視力低下や失明、神経痛、麻痺、昏睡、死に至る。 線虫を容易に除去できる場合は、外科手術が推奨される。そうでない場合は、イベルメクチンをブヨストミア症に対する非侵襲的な薬剤として使用することができる。
イベルメクチン（200μg kg-1）を2回投与した後、アルベンダゾール（400mg、1日2回）を3週間投与したところ、侵襲性ニホストミア症と診断された患者は、投与後40週で病変が消失した[175]。比較治療研究では、イベルメクチンはアルベンダゾールよりわずかに高い活性を示し、治癒率はそれぞれ約95%と約94%であった[176]。イベルメクチン投与群では、副作用は低血圧、めまい、脱力感、利尿であった[176]。同様に、イベルメクチン投与（0.2mgkg-1を2日間）後の治癒率は、アルベンダゾール投与（400mgを1日2回、21日間）後の治癒率よりも高いことが、同じ研究チームによってさらに確認されている[177]が、両薬剤間の差は統計学的に有意ではなかった。
4.1.5.デモディオーシス
デモジコーシスは、主に顔面および頭部を侵す、毛包単位の皮膚疾患である[178]。ヒトでは、この疾患はデモデクスダニ（D. folliculorumおよびD. brevis）によって引き起こされる[179]。デモジコーシスには、原発性または続発性の病型があり、酒さ様症状を呈し、かゆみ、脱毛および炎症が最も一般的な症状である。免疫不全患者では、この疾患はより頻度が高く、重症化する可能性があるため、臨床的治癒を達成するためには、通常、全身療法が必要となる。特筆すべきは、イベルメクチンが強力な殺ダニ活性を有するため、ヒトデモジコーシス [180]、特にHIV陽性患者[181,182]の治療に有用であるということである。
イベルメクチンの経口投与と5%ペルメトリンクリームの外用は、デモジコーシスに対する良好な治療効果を示した[183,184]。化学療法中の急性白血病に罹患した6歳の小児において、併用療法開始から3カ月後に顔面の発疹が完全に消失した症例がある。[185]。興味深いことに、酒さの病因にデモデクス・ダニが関与している可能性を示す証拠が増えつつある[186]。Brownら[187]によると、酒さまたは酒さ様難治性発疹を有する免疫不全の小児では、D. folliculorumの原因的役割を考慮すべきである。このような症例では、イベルメクチンを用いた治療は安全で有益であるはずである[187]。イベルメクチンの他の製剤、または他の抗寄生虫薬との併用によるデモジコーシスの治療が、何人かの著者によって報告されている。例えば、1%クリーム状のイベルメクチンの単回または2回塗布は、忍容性が高いだけでなく、まぶたのD. folliculorum蔓延の主要な臨床徴候である特徴的なそけい部を減少または消失させるのに非常に有効であった[188]。無作為化単盲検対照臨床試験では、 イベルメクチンとメトロニダゾールの併用療法が、イベルメクチン単独療法と比較して、D. folliculorum数の減少において優れていることが判明した[189]。4週間後、併用療法群では72%が疾患の完全寛解を示したが、単独療法群では45%しか完全寛解しなかった[189]。
4.1.6.シラミの蔓延
ヒトジラミ症は、2種の偏性吸血性シラミ、Pediculus humanusとPhthirus pubisによって引き起こされる。この感染症は、発展途上国と先進国の両方の人々に影響を及ぼす。ヒトジラミは、アタマジラミ（P. h. capitis）とコロモジラミ（P. h. corporis）の 2つの生態型が ある[190]。ケジラミ（Phthirus pubis）は、主に陰毛に寄生する。この寄生虫は、密接な接触によって人から人へと広がることが最も多く、症状にはかゆみや掻破が含まれ、二次的な細菌感染を引き起こすことがある[191]。近年、殺虫剤に対する二重耐性や交差耐性を含む薬剤耐性シラミの発生が問題になっているようである[[192]、[193]、[194]、[195]]。シラミ蔓延の治療には、通常、殺虫剤（ピレトリン、ペルメトリン、マラチオン）を含むシャンプーやクリームが用いられる。また、外用および経口のイベルメクチンは、すべての形態の鉤虫症の治療に有望であることが判明している[[196]、[197]、[198]、[199]、[200]、[201]]。
イベルメクチン0.5%ローションは、2012年に食品医薬品局（FDA）により、生後6カ月以上の患者のアタマジラミ症（頭瘡）に対する局所使用として承認された[197]。この治療の有効性は一般に約75%であるが[202,203]、この値は研究によって異なる。例えば、Hamedanianらの研究[204] では、イベルメクチンローションで治療した患者の約91%が、介入から1カ月後にアタマジラミを認めなかった。さらに、イベルメクチンを経口投与することは、シラミ蔓延に対する薬物投与の代替方法となる可能性がある[205]。多施設共同クラスター無作為化二重盲検比較試験では、1日目と8日目に400μgkg-1のイベルメクチンを経口投与した場合、95%以上の患者で15日目までにアタマジラミの根絶が達成された[206]。同様に、標準用量の200μg kg-1のイベルメクチンを1日目と8日目に経口投与すると、活動性頭瘡部毛ジラミ症の負担が減少した。[207]。2週間後および3カ月後の追跡調査では、それぞれ約89%および約71%の減少がみられた[207]。Ahmadら[208]は、イベルメクチンの局所投与と経口投与の両方が、アタマジラミ症の治療において高い有効性と忍容性を示すことを示している。ただし、この研究の著者らは、高濃度の1%イベルメクチン局所製剤と標準的な経口用量の200μgkg-1イベルメクチンの効果を比較していることに留意すべきである。イベルメクチンとジエチルカルバマジンまたはアルベンダゾールの併用療法は、風土病の多い農村地域でアタマジラミの蔓延を減少させることに成功した[209]。
実験室での研究では、2.5～10 ngmL-1の濃度でイベルメクチンを含む血液を人工摂食したヒトジラミ（P. h. humanus）のニンフおよびメスの81～100%が死亡することが示された[210]。毒性バイオアッセイを用いて、Lamassiaudeら[211]はP. h. humanusに対するイベルメクチンの活性をさらに確認した。イベルメクチンと様々な抗生物質（ドキシサイクリン、エリスロマイシン、リファンピシン、アジスロマイシン）の併用は、体シラミの殺傷において相乗効果を示し、これは薬剤耐性のシラミ集団を考慮する際に大きな価値があるはずである[212]。さらに、250μgkg-1の用量の経口イベルメクチンは、陰部シラミ蔓延の治療に成功し、副作用や再発はみられなかった[213,214]。
4.2.動物の場合
4.2.1.腸内回虫症
Bhanjadeoら[215]は、200μgkg-1の経口投与でイヌ鉤虫Ancylostoma caninumに対するイベルメクチンの100%有効性を記録している。この化合物は、初回投与後にすべての成虫を駆除し、15日目と30日目の糞便卵数を1725±331からゼロにすることが判明した[215]。さらに低用量の10～100μgkg-1のイベルメクチン単回投与でも、イヌのカニナムの駆除に成功したと報告されている[216]。イベルメクチン療法は、抗鉤虫薬であるアルベンダゾールによる治療と比較して、実際に優れていた[216]。仔イヌのA. caninumおよびUncinaria stenocephala感染症の治療において、投与経路（皮下または経口）にかかわらず、24 μgkg-1のイベルメクチンの投与量で96%以上の有効性が観察された[217]。この結果を精査したところ、最大の効果を得るために必要なイベルメクチンの推定経口投与量は、A. caninumの成虫に対して14 μgkg-1から、U. stenocephalaの第4期幼虫に対して44 μgkg-1の範囲であった[217]。AndersonとRoberson[218] は、鉤虫（A. caninum、A. braziliense）だけでなく、イヌ回虫（Toxocaracanis、T. leonina）および鞭虫（Trichuris vulpis）、ならびにA. caninumおよびT. canisの第4期幼虫による実験的誘発感染に対するイベルメクチンの活性を評価した。50μgkg-1,100μgkg-1,200μgkg-1、または400μgkg-1のイベルメクチンを単回皮下注射すると、両種の鉤虫の成虫とA. caninumの腸内幼虫を99%以上駆除した[218]。200μgkg-1の用量で、イベルメクチンはT. canisの幼虫期に対して有効（97%）であったが、T. leonineに対してはわずかに有効（最大約69%）であった[218]。 メスのグレイハウンドにおいて、 妊娠中に再活性化した嚢胞化T. canis 幼虫の仔犬への経胎盤感染を予防するイベルメクチンの効果が、PayneとRidleyにより研究された。[219]。 妊娠0日目、20日目、60日目に雌犬に300μg kg-1の用量で戦略的に使用したところ、 子犬の虫の負担が90%減少した[219]。
Heredia Cardenasらの研究[220] では、トキソカラ属の感染が確認された犬100頭を対象に、イベルメクチン（200μg kg-1）とプラジカンテル（5mg kg-1）の併用療法の有効性が評価された。この薬剤の組み合わせの単回投与後、投与後14日目と28日目に寄生虫卵数がそれぞれ71%と88%減少した[220]。別の研究では、イベルメクチン（6μg kg-1）とピランテル （パモ酸塩として、5mgの活性薬剤kg -1）をチュアブル製剤に配合した併用療法は、イヌのジロフィラリア・イミティスの幼虫の発育予防に100%有効であることが示された。caninum,T. canis,T. leonina,U. stenocephalaに対する併用療法の有効性は、それぞれ98.5%、90.1%、99.2%、98.7%であった[221]。この製剤は、実験的に感染させたイヌのA. caninumとU. stenocephalaにも有効で、副作用なしに動物の虫の負担を99.6%減少させた[222]。イベルメクチン／ピランテル併用療法は、ビーグルでもA. brazilienseに対する有効性が試験され、この鉤虫の成虫に対して100%の有効性が観察された[223]。
4.2.2.肺虫の蔓延
Capillaria aerophilaは、 肉食哺乳類の呼吸器系に寄生する寄生虫の中で最も頻繁に診断されるもののひとつである。 この線虫は主に気管と気管支の粘膜に定着する。C. aerophilaによる 感染のほとんどは無症状で、定期的に軽度のカタル性炎症を引き起こすのみである。 重症化すると、気道の内腔を閉塞させる炎症を引き起こし、慢性的な咳、時折の息切れ、二次的な細菌性気管支炎を引き起こす。
イベルメクチンの単回経口投与は、イヌの鼻腔に感染したC. aerophilaを効果的に駆除することが判明した[224]。治療による副作用は認められなかった[224]。イベルメクチン（体重100gあたり300μg）もまた、ハリネズミのCapillaria属に対して有効で忍容性の高い治療法であることが示され、線虫に対して100%の有効性を示した[225]。C. aerophilaに自然感染したハイイロギツネの成体では、イベルメクチンとフェバンテル およびフェンベンダゾールを併用することで、 肺虫を効果的に駆除することができ、この併用薬の活性はメベンダゾールよりも高かった[226]。
4.2.3.耳ダニの蔓延
Notoedres cati、N. muris、Otodectes cynotisによる耳ダニ感染は、猫、犬、ウサギ、その他のペット動物で頻繁に診断される。この寄生虫は通常、外耳道に寄生していますが、皮膚表面にも寄生することがあり、強いかゆみを引き起こし、患部の耳をひっかくきっかけとなり、最終的には深刻な細菌感染につながることもあります。旧来の耳ダニ治療薬のほとんどは殺虫剤を含み、局所的に塗布するものです。しかし、これらの製品は卵を殺さないため、少なくとも3週間は使用しなければなりません。最近の耳ダニ外用薬には、イソキサゾリン系 （フルラナー、サロラナー）や大環状ラクトン系（セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン）がある。 経口または皮下投与が可能なのはイベルメクチン系製剤のみである。
0.01%のイベルメクチン点眼 懸濁液0.5mLを子猫に投与すると、 関連する大環状ラクトンのセラメクチンよりも効果的に耳ダニを駆除した[227]。重要なことは、この製剤で毒性の証拠は観察されなかったことである[227]。注目すべきは、この製剤が試験管内試験試験で卵からO. cynotisの幼虫が孵化するのを阻止したことである[228]。また、イベルメクチンを4回経口投与（200μg kg-1）し、マルチビタミンおよびミネラルシロップなどの支持療法を毎日行ったところ、猫の臨床症状が完全に回復した[229]。
一方、イベルメクチンを 200 μgkg-1の用量で、3 週間間隔で、2 回皮下投与すると、アメリカアカギツネ（Vulpes fulva）のO. cynotis 蔓延に有効であり、有効率は約 97%であった[230]。投与量を1.0 mgkg-1に増やしても、薬物投与に伴う毒性の副作用は観察されなかった[230]。さらに、イベルメクチンのN. muris駆除活性は、湿原ラットで確認されている[231]。治療試験研究では、N. cativar.cuniculiに感染した15羽のウサギのグループにおいて、イベルメクチン（400μg kg-1、単回皮下注射）の投与6日後に、病変の完全な視覚的脱落が観察されたことが明らかにされた[232]。別の研究では、N. cati、Sarcoptes cuniculi、Psoroptes cuniculiの混合感染ウサギにおいて、イベルメクチンを1週間間隔で4週間皮下注射したところ、臨床症状が寛解し、健康状態が改善したことが示された[233]。
4.2.4.マンゲ
イベルメクチンは、反芻動物および豚の疥癬の治療に認可されているほか（詳細は3.2.6節および表1を参照 ）、他の一連の寄生ダニに対しても「適応外」で使用することができる。 イベルメクチンをベースとした治療は、ネコおよびイヌのカイレチエラ症との闘いにおいて、特に多数の動物が関与している場合に有効であることが判明している。[234,235]。例えば、300μgkg-1の薬剤を3週間間隔で2回皮下注射すると、Cheyletiella yasguriに感染した成犬は副作用もなく完治した[234]。ウサギのカイエレチエラ症のレトロスペクティブ治療研究では、200～476μg kg-1のイベルメクチンを11日間隔で2～3回皮下注射した結果、ほぼ82%の動物が寛解した[236]。感染したペット動物はヒトのCheyletiella皮膚炎の感染源となる可能性があるため、これらのダニを効果的に駆除することが重要である[237,238]。
文献的証拠に基づくと、イベルメクチン（300μgkg-1）の1日1回経口投与は、汎発性イヌデモジ症の治療に推奨できるが、投与は低用量から開始し、起こりうる副作用について動物を監視する必要がある[239]。ネコせん毛症を患う2頭のネコを対象とした研究では、やや低用量のイベルメクチン（250μg kg-1）を1日おきに投与した[240]。この治療法は2例とも皮膚からデモデクス・ガトイを駆除するのに有効であったが、治療4カ月後に1頭で神経症状が観察されたため、治療中は獣医師による綿密なモニタリングが必要であることが確認された[240]。D. canisおよびD. corneiによるデモジコーシスもまた、イヌにおいて500μgkg-1のイベルメクチンの連日経口投与とアミトラズ（非全身の殺ダニ剤）の外用および支持療法により治療に成功した [241]。副反応もなく、45日間で病気が完治した[241]。イベルメクチンの犬伝染性脱毛症治療への成功は、他の著者によっても確認されている[242]。58 頭のイヌを用いた盲検無作為化 3 相臨床試験において、イベルメクチンは 2.5%のモキシデクチン+10%のイミダクロプリドよりも有効であることが判明した[243]。興味深いことに、Saridomichelakis ら[244]は、イベルメクチンとセファレキシンを併用した全身治療により、2 ヵ月後に 2 頭のイヌで皮膚病変が完全に消失し、毛包虫症ダニも消失したことを明らかにしている。一方、イベルメクチンの局所使用（0.5%イベルメクチン 1.5mgkg -1）は、イヌの慢性汎発性ダニ症の治療にはやや限定的な効果しかないことが判明した[245]。
イベルメクチンによる疥癬ダニSarcoptes scabieivar.canisの効果的な治療も動物で確認された[246]。キツネでは、疥癬病変の漸進的な臨床的改善が観察され、イベルメクチンを400μgkg-1の初回用量で皮下投与し、初回治療から2～3週間後に200μgkg-1の薬剤を追加投与した場合に最良の結果が得られた[246]。とはいえ、イベルメクチンを用いた治療に抵抗性のイヌ疥癬も報告されていることに留意すべきである。[247]。
イベルメクチンもまた、Psoroptesダニに対して有効であることが示されている。単回投与量400μg kg-1で、注射経路（筋肉内または皮下）に関係なく、ウサギのPsoroptes cuniculiおよびP. ovisダニを完全に駆除した[248]。McKellarらの研究[249] では、400 μg kg-1のイベルメクチンを皮下投与することで、P. cuniculiに感染したウサギの臨床スコアが有意に減少し、Trixacaurus caviaeによる疥癬に罹患したモルモットでは、やや高用量（500 μg kg-1）で臨床的治癒が認められた。他の研究では、P. cuniculiに自然感染したウサギをイベルメクチンで効果的に治療できることが確認されている[[250]、[251]、[252]]。例えば、Pandey[251]は、皮下に200μgkg-1と400μg kg-1の薬剤を単回投与すると、ウサギは6日以内にP. cuniculiを駆除でき、動物は試験終了までダニの存在に対して陰性のままであったと報告した。それでも、2倍の量の薬剤を投与したウサギでは病変の退縮が早かった[251]。イベルメクチンはダニに感染したウサギの免疫反応には直接作用しないようであるが[253]、特に弱感染動物では特異的抗体の産生を促進する可能性がある[254]。モルモットを用いた臨床試験では、イベルメクチンを400μgkg-1の用量で皮下注射すると、40日以内にT. caviaeダニが駆除されることが明らかになった[255]。モルモットにおけるT. caviaeの蔓延を治療および制御するためのイベルメクチンの有望な使用は、別の研究でも確認されている[256]。
5. イベルメクチンの実験的使用
上述のように、イベルメクチンは多くの寄生虫疾患の治療に、認可された使用と「適応外」の使用の両方で広く使用されている。多くの場合、低用量（通常200μgkg-1）で高い効果が得られることから、この薬剤が第一選択薬となっている。ヒトや動物におけるイベルメクチンの使用は非常に安全であることを考慮し、この薬剤は他の寄生虫症やウイルス・細菌感染症、がんなどの疾患に対する実験的治療としても試験されている[4,257]。薬剤の再利用は、 既存の薬剤の新たな治療用途を見出すための有用な戦略ではあるが、あくまでも創薬のプロセスを補完するものであって、その代替策ではないはずである。[257]。
一般に使用されている治療薬に耐性を持つ寄生虫の出現という問題が大きくなっているため、新しい抗寄生虫薬が常に必要とされていることを考慮すると、イベルメクチンは、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、マラリア、住血吸虫症、トリイン症を 含む多くの寄生虫疾患の治療における代替薬として考慮されるべきである。イベルメクチンは、ヒトの血液を食べるナンキンムシとの闘いにも有用であろう[4,258]。
5.1.原生動物では
5.1.1.リーシュマニア症
リーシュマニア症はリーシュマニア 寄生虫によって引き起こされ、 感染した雌のフレボトミー・サンドフライに咬まれることで感染する。[259]。20種以上のリーシュマニアが存在し、臓器型（最も重篤で、治療なしでは致死的）、皮膚型（皮膚潰瘍を引き起こす）、粘膜型（口、鼻、のどを侵す）の3つの主な病型がある[259]。年間70万～100万人の新規患者がいると推定されている。異なる型のリーシュマニア症の治療薬（アムホテリシンBやパロモマイシンなど）がいくつかあるが[260]、イベルメクチンも抗リーシュマニア活性を示すことが示されている。
L. infantumに対するイベルメクチンの試験管内試験および生体内試験活性が評価された[261]。L. infantumのプロマスチゴート およびマクロファージに対する薬剤の試験管内試験試験では、IC50（50%リーシュマニア阻害濃度）およびCC50 （50%マクロファージ阻害濃度）の値がそれぞれ3.64±0.48μMおよび427.50±17.60μMであり、したがって選択性指数（SI）は約117であった[261]。比較のため、アムホテリシンBに対応する値は次のとおり：IC50=0.12±0.05μM、CC50=1.06±0.23μM、SI ∼9[261]であった。イベルメクチンの試験管内試験活性はアムホテリシンBよりも低かったが、大環状ラクトンはより有望な選択性を示した[261]。さらにこの薬剤は、前処理した寄生虫によるマクロファージ感染を阻害することで予防活性を示した[261]。重要なことは、イベルメクチンを遊離型または高分子ミセル（5mg kg-1を 2日おきに10日間 ）に封入した場合、L. infantumに 感染したマウスの寄生虫量を有意に減少させることができたことである[261]。Rifaatらの研究[262] では、 ハムスターとマウスにおけるL. donovani 感染に対するイベルメクチンの抗レシュマニア活性が評価された。この薬剤の活性は、ペントスタム、レバミゾール、胸腺エキスなどの 他の薬剤の活性と比較された[262]。イベルメクチンを体重100gあたり300μgの用量で10日間毎日投与した[262]。試験終了時には、ハムスターとマウスでそれぞれ約89%と約76%の寄生虫負担の軽減が認められた[262]。ペントスタム、レバミゾール、およびペントスタム／胸腺エキスの治療レジメンと比較して、イベルメクチンの投与が最良の結果をもたらした[262]。
Freitasら[263] は、異なる薬剤濃度（1μg mL-1,5μg mL-1,10μgmL-1）を用いて、感染マクロファージにおけるL. amazonensisとL. donovaniに対するイベルメクチンのリーシュマニア活性を試験した。アムホテリシンBは、1μg mL-1,2μgmL-1,5μgmL-1の濃度で基準として使用された[263]。その結果、両薬剤の濃度を上げて処理すると、感染マクロファージの割合が同様に減少することが示された（図4）[263]。さらに著者らは、高分子ミセルに組み込んだイベルメクチンを慢性感染マウスに投与すると、遊離のイベルメクチンで治療した動物よりも優れた細胞性および体液性応答を引き起こす可能性があることを示した。[263]。
図4L. amazonensis（L.a.）およびL. donovani（L.d.）のマクロファージ感染に対するイベルメクチン（IVM）およびアムホテリシンB（AMB）の効果。0μg mL-1,1μgmL-1,5μgmL-1の薬剤で48時間培養した後の感染マクロファージの割合を示す。Freitasら[263]が発表したデータを用いて作成した図。
リーシュマニア症の予防においては、媒介虫であるコナジラミを駆除することも重要である。サンドフライに対するイベルメクチンの殺虫活性を調べるために、200μg kg-1または400μg kg-1の用量でハムスターに皮下投与した[264]。次に、L. majorに感染したPhlebotomus papatasiを、処理後のさまざまな時間（4時間、1日目、2日目、6日目、10日目）にイベルメクチン処理したハムスターに吸血させた[264]。最も死亡率が高かったのは、薬剤投与時刻に最も近い時刻に摂食したサンドフライであった[264]。無処置のハムスターを食べた対照昆虫の平均生存率は11.5日であったが、400 μgkg-1イベルメクチンを投与したハムスターを4時間後、1日後、2日後に食べたサンドフライの生存率は、それぞれ1.6日、2.1日、2.7日であった[264]。低用量（200 μg kg-1）処理したハムスターを食べたサンドフライは、やはり対照より高い死亡率を示した[264]。しかし、イベルメクチンを投与したハムスターを摂食して生存したサンドフライのL. majorpromastigotesは、薬剤の影響を受けないことも判明した[264]。したがって、本研究の結果は、イベルメクチンがリーシュマニア症予防のためのベクターコントロールの薬剤として考慮できることを示している。
5.1.2.トリパノソーマ症
トリパノソーマ症は、T. brucei gambienseとT. b. rhodesienseによって引き起こされるヒトアフリカトリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）、T. cruziによって引き起こされるヒトアメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、およびT. b. brucei、T. evansi、T. congolense、およびT. vivaxによって引き起こされる動物トリパノソーマ症（ナガナ病）を含む、トリパノソーマ属の寄生虫によって引き起こされる疾患から構成される[265,266]。アフリカトリパノソーマはツェツェバエ（Glossinasp.）によって媒介され、主にサハラ以南のアフリカでヒトや動物に感染する[265]。シャーガス病の原因となる寄生虫はトリア虫によって媒介されるが、ヒトは汚染された飲食物の摂取、汚染された血液製剤の輸血、妊娠中の母子感染、実験室での事故によっても感染する可能性がある[266]。シャーガス病は、主に中南米の農村地域に住む人々が罹患する[266]。トリパノソーマ症を放置すると、ヒトや動物が死に至ることがある[265,266]。トリパノソーマ症の治療は、有効性に限界があり、重篤な副作用を引き起こす可能性のある数種類の薬剤に依存している[265,266]。トリパノソーマ症の予防には、媒介虫の駆除も重要な役割を果たす[265,266]。薬剤耐性トリパノソーマが出現しているため、新しいトリパノソーマ治療薬の探索が必要である。 その意味で、イベルメクチンの潜在的な抗トリパノソーマ活性は興味深い。
Fraccaroliら[267] は、T. cruziの様々な株とライフサイクルステージに対するイベルメクチンの活性を評価した。エピマスチゴートのEC50値は 72時間培養後に、トリポマスチゴートとアマスチゴートのEC50値は24時間培養後に測定された[267]。その結果、エピマスチゴートのEC50値は5.3μMから12.5μMの間であったのに対し、アマスティゴートとトリポマスチゴートのEC50値はそれぞれ0.3μMと10.4μMであった[267]。注目すべきは、アマスチゴテとトリポマスチゴテのステージに対するイベルメクチンの活性が、一般的に使用されている薬剤であるベンズニダゾールやニフルチモックスよりも優れていたことである [267]。さらに、T. cruziのアマスティゴートに対して算出されたイベルメクチンのSIは12であり、感染症治療薬の候補の基準（SI＞10）を満たしていた[267,268]。この研究ではまた、イベルメクチンのT. cruziに対する作用がトリパノスタチ性かトリパノシド性かを判定した [267]。薬剤を含まない培地に移した後、寄生虫の増殖が回復する場合、薬剤はトリパノスタティックとみなされ、薬剤が寄生虫の増殖に不可逆的に影響を与える場合、薬剤はトリパノシドであるとみなされる[267,269]。イベルメクチンは、使用する用量によってトリパノスタチンとトリパノシド活性の両方を示すことが示されている[267]。50μMの用量（4×EC50）では、1時間までインキュベートした後、薬剤を除去することでエピマスティゴートの増殖が回復したが、2倍の用量（8×EC50）では、薬剤はエピマスティゴートの増殖を不可逆的に阻害した[267]。
T. evansiの血流型に対するイベルメクチンの試験管内試験活性も調査された[270]。この薬剤のIC50 値は13.82μMであり、哺乳類細胞を用いたSI値は約1.3～約1.6であった[270]。イベルメクチンの抗トリパノソーマ活性は、T. bruceiに感染したマウスを用いた研究でも確認された[271]。体重1kgあたり300μg mL-1の投与量が治療と予防の両方に最も有効で、感染マウスの平均生存期間を5日から12日に延長した[271]。しかしながら、適切な治療形態が単回投与（この研究のように）なのか、複数回投与なのか、あるいは他の薬剤との併用なのかを決定するためには、さらなる研究が必要である。[271]。
イベルメクチンの抗トリパノソーマ活性に加え、トリパノソーマを媒介する媒介動物の防除にも使用できるかどうかも重要な点である。Poodaらの研究[272] では、牛に治療量のイベルメクチン（200μg kg-1）または10倍の高用量（2mg kg-1）を注射した。その後、ツェツェバエ（Glossina palpalis gambiensis）を治療牛と対照牛に食害させた[272]。イベルメクチン処理した牛を食べた昆虫の生存率の有意な低下が観察された[272]。8日後の生存率の減少は、200 μgkg-1 で処理した牛を食べたツェツェツェで約21%から約84%、2 mgkg-1で処理した牛を食べたハエでは14日後に約78%から約94%であった[272]。また、イベルメクチンを 0.1 μgmL-1,1.6 μgmL-1、または1.6 μgmL-1超の濃度で含有する脱脂ブタ血液の単食餌を摂食した場合、G. morsitansの成虫の一般雄、成熟雄、および受胎可能雌は100%死亡した[273]。処理した血液を繰り返し与えた場合、一般雄の致死量は0.04 μg mL-1未満であった[273]。さらに、ウマにイベルメクチンを400 μgkg-1の用量で経口投与すると、血中の薬物濃度は24時間以内に0.14 μg mL-1に達し、1回の食事でツェツェバエの繁殖力をゼロにした[273]。
5.1.3.マラリア
マラリアは現在でも、ヒトの生命を脅かす寄生虫病のひとつである。WHOのデータによると、2021年には世界人口の半数近くがマラリアの危険にさらされている[274]。ヒトでは、この病気は主に5種のマラリア、P. falciparum、P. vivax、P. malariae、P. ovale、P. knowlesiによって引き起こされ、最初の2種が最も危険である[274]。マラリア原虫は感染した雌のアノフェレス 蚊によって媒介されるが、ヒトも輸血や汚染された注射針を介して感染する可能性がある[274]。初期症状は発熱と頭痛であるため、インフルエンザと間違われることが多い。しかし、治療せずに放置すると、極度の疲労感や倦怠感、異常出血を引き起こし、死に至ることもある。マラリアの治療に一般的に使用される薬剤は、クロロキン、プリマキン、アルテミシニンベースの併用療法である。[274]。重要なことは、2021年に最初のマラリアワクチンがヒトへの使用が承認されたことである。[274]。
イベルメクチンは抗マラリア活性を示すことが示されており、マラリアの実験的治療に使用されている。Kobylinskiら[275]による研究では、A. darlingiの生存と再給餌、およびP. vivaxの発生に対するイベルメクチンの効果が評価された。異なる濃度の薬剤をヒト血液と混合し、A. darlingiに与え、その生存率をその後7日間モニタリングした[275]。この後、LC50、LC25、LC5の値が測定され、それぞれ43.2 ngmL-1,27.8 ngmL-1,14.82 ngmL-1であった[275]。次のステップでは、A. darlingiのP. vivaxに対するイベルメクチンの殺胞子活性を測定した[275]。この目的のために、マラリア患者から血液サンプルを採取し、LC50、LC25、またはLC5値に相当する用量のイベルメクチンを蚊に投与した、または投与しなかった[275]。イベルメクチンは、LC50およびLC25の濃度でA. darlingiのP. vivaxに対して殺胞子作用を示し、それぞれ約23%と約17%の有病率を減少させたが、LC5の濃度では活性を示さなかった[275]。イベルメクチンが再摂食を阻害するかどうかを調べるため、A. ダーリンに200 μgkg-1を単回経口投与した後の薬剤濃度を推定した[275]。その後12日間、蚊はボランティアに再給餌する機会があった[275]。その結果、予測された4時間濃度（48.7 ngmL-1）および12時間濃度（26.9 ngmL-1）では、薬剤が再給餌の時期を有意に遅らせることが判明した[275]。他の研究では、イベルメクチンがA. gambiaeに対する亜致死濃度で蚊のP. falciparumに対して殺胞子作用を示すことも確認されている[276]。蚊が10.7 ng mL-1の濃度でイベルメクチンを摂取すると、A. gambiaeのスポロロゴニーは阻害された。Mendesら[277]は、試験管内試験と生体内試験の両方の実験で、寄生虫の肝臓ステージに対するイベルメクチンの有効性を実証している。この薬剤は、試験管内試験で ヒト肝細胞におけるP. bergheiの 感染を減少させ、唯一認可されている肝臓ステージの抗プラスモダイル薬剤であるプリマキンと同等の有効性を示した（それぞれIC50=2.1μMと2.4μM）[277,278]。特筆すべきは、イベルメクチンを10mg kg-1の用量でマウスに投与したところ、寄生虫感染後44～46時間後に肝感染が80%減少したことである[277]。Batihaらによる研究[279] では、イベルメクチンは試験管内試験および生体内試験の両方で、マラリア関連寄生虫であるBabesiasp.およびTheileriasp.の増殖を阻害する代替療法としての可能性も示している。
様々な研究により、イベルメクチンは殺蚊・殺幼虫活性も示すことが示されており、マラリア媒介蚊の蔓延を抑制するために使用できる可能性がある。Pampiglioneらによる研究 [280] では、4種の蚊に対するイベルメクチンの効果が測定された。この薬剤は、Culex pipiens（LC50= 3.94ppb）、A. stephensi（LC50= 5.85ppb）、A. aegypti（LC50= 23.41ppb）に対して殺幼虫効果を示した[280]。成虫の雌の蚊（A. stephensi、A. aegypti、C. quinquefasciatus）に2.8 mgL-1の濃度（スクロース中）で投与した場合、イベルメクチンは60時間以内に殺虫した[280]。また、体重1kgあたり有効成分82mgのイベルメクチンを皮下注射したマウスを用いた生体内試験研究も実施された[280]。12時間後、雌の蚊に処理したマウスを吸血させた[280]。36時間後、A. stephensiでは100%の死亡率、A. aegyptiでは60%の死亡率、C. quinquefasciatusでは50%の死亡率が観察された[280]。また、イベルメクチンを様々な用量（10 μg kg-1,500 μgkg-1,1000 μgkg-1,2500 μg kg-1）でイヌに経口投与した場合の殺蚊特性も研究された[281]。A. quadrimaculatus蚊を処理したイヌに吸血させるか、イヌの1頭からあらかじめ採取した血液を与えた[281]。摂食から24時間後と48時間後に蚊の死亡が観察された[281]。イヌを餌にしたグループの蚊の90%以上が死亡したが、10μg kg-1で処理したイヌから採取した血液を餌にした蚊の死亡率は約65%であった[281]。別の研究では、ボランティアが250μg kg-1のイベルメクチンを単回投与し、A. farauti蚊に吸血させた[282]。蚊の高い死亡率が観察され、少なくとも80%の昆虫が3日以内に死亡した[282]。
予防薬としてイベルメクチンを使用する際の大きな問題は、治療濃度の血中滞留時間が限られていることである[283]。この問題は、薬剤の徐放性製剤を用いることで克服できる。Chaccourらの研究[284]では、ウサギにイベルメクチン、デオキシコール酸塩、スクロースを含むケイ素インプラントを投与し、動物の血中イベルメクチン濃度を少なくとも12週間、A. gambiaeに対するLC50値に相当するレベルに維持することを可能にした[284]。実験データに基づく数学的モデリングでは、12週間持続するイベルメクチン製剤を使用することで、感染ベクター密度が98%減少すると予測された[284]。ポリ（ε-カプロラクトン）にイベルメクチンをカプセル化した経口長期持続型製剤も開発された[285]。豚のモデルにおいて、この長期持続型製剤はイベルメクチンの治療濃度を2週間まで維持することが示され、マラリア感染に大きな影響を与えると考えられた[285]。イベルメクチンおよびその誘導体の抗マラリア活性については、最近包括的にレビューされている[286]。
5.2.蠕虫の場合
5.2.1.住血吸虫症
住血吸虫症は、住血吸虫属の血液フクイムシによって引き起こされる寄生虫病である[287]。WHOのデータによると、2021年には少なくとも2億5,140万人が住血吸虫症の予防治療を必要としている[287]。この病気の中間宿主は、自由遊泳する幼虫（セルカリア）を水中に放出する異なる種の淡水カタツムリである。感染した水中の幼虫がヒトの皮膚に侵入すると、感染が起こる[287]。この病気の症状は、下痢、便や尿に血が混じる（住血吸虫の種類によって異なる）などであり、主に寄生虫の卵に対する身体の反応に関係している[287]。プラジカンテルが主に治療に用いられるが、アルベンダゾールやイベルメクチンも治療薬として考慮すべきである[287,288]。
Tamanらによる研究[289] では、実験的に感染させたマウスを用い、S. mansoniに対するイベルメクチンの有効性を検証した。感染後42日目に25mgkg-1の単回経口投与と、同用量を2日間連続投与の2つのレジメンで投与した[289]。いずれの場合も、雌虫数、肝組織卵数、初期未熟卵数の有意な減少が観察された[289]。同じ用量を2日間使用すると、雄ワムシの数と腸組織卵の量が有意に減少した[289]。しかしながら、別の研究では、S. mansoni感染マウスの治療におけるイベルメクチンの有効性に疑問が呈された[290]。感染の3日前に、イベルメクチンを低用量の1mgkg-1単独、または他の薬剤（コビシスタットまたはエラクリダール）との併用で経口投与した[290]。その結果、イベルメクチン単独またはコビシスタットやエラクリダールとの 併用では、S. mansoniセラリアによる感染に対する予防活性は認められなかった[290]。さらに、イベルメクチンとエラクリダールを投与したマウスは、重度の神経毒性副作用を示した。[290]。したがって、住血吸虫症の治療におけるイベルメクチンの有効性と安全性を検証するためには、さらなる研究が必要であると思われる。
住血吸虫の感染を防ぐ戦略のひとつは、中間宿主であるカタツムリを軟体動物駆除剤で駆除することである。しかし、殺虫剤による淡水域の処理は、環境中に生息する他の生物に害を及ぼす可能性がある。Katzら [291] は、3種のBiomphalaria種（B. glabrata、B. tenagophilia、B. straminea）、S. mansoniに感染したB. glabrata、カタツムリの卵塊、ミラクシディア、セラリア、およびグッピー（Poecilia reticulata）に対するイベルメクチンの効果を評価した。著者らによると、カタツムリの3種について計算されたLD50およびLD90用量は、それぞれ0.03～0.13 μgmL-1および0.3～1.0 μgmL-1の範囲であった[291]。B. glabrataのカタツムリは、わずか0.01 μg mL-1の濃度で薬剤に暴露されると、すでに死んだ。興味深いことに、市販されている薬剤の最大20%を占めるイベルメクチンB1bのみがカタツムリの死に関与していた[291]。寄生虫のライフサイクルステージに関しては、0.2 μgmL-1の用量のイベルメクチンで、5分以内に50%、30分以内に90%のセラリアとミラクシディアを殺すのに十分であった[291]。懸念されるのは、グッピーもイベルメクチンの作用に対して非常に感受性が高いという観察結果である。0.5 μgmL-1と0.01 μgmL-1の濃度では、24時間暴露後の死亡率はそれぞれ100%と30%であった[291]。このように、シストソームに感染したカタツムリを100%殺すのに十分な0.01 μg mL-1という低濃度でも、イベルメクチンはグッピーの30%を殺した[291]。さらに、イベルメクチンはカタツムリの卵塊に対して、試験した最高濃度である100 μg mL-1まで効果がなかった[291]。
5.2.2.旋毛虫症
旋毛虫症（旋毛虫症）は、旋毛虫属の回虫によって引き起こされる疾患である。ヒトへの感染は、寄生虫の幼虫に感染した加熱不十分な肉（主に豚肉）を食べた結果として起こることが多い[292]。世界中で年間約10,000件の感染があり、初期症状は、摂取した幼虫が小腸内で成虫になる際の下痢や嘔吐などの胃腸障害である。[292]。数週間後、成虫は幼虫を産み、体内を移動して筋組織に達する。幼虫が筋組織に侵入すると、患者は筋肉痛や疼痛、筋肉のこわばり、筋力低下を経験する。この病気はあらゆる哺乳類にも感染する可能性があり、鳥類でさえも実験的にトリコジラミに感染することがある。ヒトにおけるこの疾患の治療には、アルベンダゾールやメベンダゾールが使用され、成虫の駆除には有効であるが、残念ながら筋肉内に存在する嚢胞幼虫の駆除には効果がない[292]。したがって、トリコリアに対する他の薬剤の活性を調べる必要がある。
Solimanらによる研究[293]では、実験的に感染させたラットにおいて、イベルメクチンとドラメクチン（イベルメクチンの誘導体）を200μgkg-1の用量で、レバミソールを7.5mg kg-1の用量で、T. spiralisに対する効力を比較した[293]。薬剤は、感染後4日目の成虫、感染後10日目の遊走幼虫、感染後35日目の嚢胞幼虫に対して試験された[293]。両大環状ラクトン系薬剤は成熟虫と遊走幼虫の駆除に非常に有効であることが示され、その効力はそれぞれ、ドラメクチンで約98%と約86%、イベルメクチンで約95%と約84%であった[293]。しかし、両薬剤とも横隔膜に生息する嚢子幼虫の殺虫には効果がなかった[293]。別の研究では、イベルメクチンとベラパミルの腸内成虫および嚢胞筋幼虫の駆除における有効性が検討された[294]。イベルメクチンは、感染後1日目、5日目、15日目、35日目に、マウス1匹あたり1日4μgを経口投与し、ベラパミルは、感染後1日目から35日目まで、マウス1匹あたり1日30μgを腹腔内注射の形で投与した[294]。ベラパミルは成虫には無効であったが、胞子化した筋肉幼虫の数を約94%減少させるという高い効果を示した[294]。一方、イベルメクチンは両方の生活環形態に有効で、成虫数を約85%、筋幼虫数を約98%減少させた[294]。イベルメクチンとベラパミルの併用により、成虫は約69%、筋肉幼虫は約99%減少した[294]。Elmehyら[295]は、2つの異なる製剤で投与したイベルメクチンの有効性を比較した。すなわち、200μgkg-1のナノ結晶イベルメクチンの単回経口投与と、200μgkg -1のニオソーム型イベルメクチンの単回経口投与である[295]。この研究は、T. spiralisの異なるライフサイクルステージ（成虫、遊走幼虫、嚢胞幼虫）に感染したマウスを用いて実施された[295]。いずれの場合も、イベルメクチンのニオソーム投与はナノ結晶製剤よりも有効であった[295]。成虫では約92%と約73%、移動幼虫では約70%と約35%、嚢子幼虫では約63%と約51%が、それぞれニオソーム型とナノ結晶型のイベルメクチンで減少した[295]。さらに、イベルメクチンはT. zimbabwensisに感染したサルやヒヒの治療にも有効であった[296]。
5.3.ナンキンムシの場合
ナンキンムシは寄生性の羽のない昆虫で、睡眠中にヒトや動物の血液を吸う[297,298]。この昆虫は病気を蔓延させることはないが、人によってはかゆみや重度のアレルギー 反応を引き起こし、その後に細菌性皮膚感染症を引き起こすことがある[297,298]。主にヒトを食害するのは、Cimex lectulariusとC. hemipterusの2種である[297]。予防策としては、この昆虫の蔓延を抑えることが挙げられ、イベルメクチンが有効な手段と思われる。
イベルメクチン介入後のC. lectulariusの死亡率と罹病率を調べるため、人工摂食膜、前処理したマウスとヒトを試験に用いた[299]。その結果、260 ngmL-1濃度のイベルメクチンを含むマウス血液を人工膜を通して13日間摂食した後のカイガラムシの死亡率は98%であったが、対照群（マウス血液のみ）の死亡率は0%であった[299]。200 μgkg-1イベルメクチンで処理したマウスを食べたナンキンムシでも同様の結果（死亡率86%）が観察された[299]。さらに、3時間前に200μgkg-1のイベルメクチンを経口投与したヒトを食べたナンキンムシは、20日後に63%の死亡率を示した（対照の死亡率は8%）[299]。したがって、イベルメクチンはナンキンムシの駆除に有用であると考えられる。同様の結果は、Ridgeらによる研究[300] でも得られている。この研究では、ウサギに300 μgkg-1の用量のイベルメクチンを皮下投与し、C. lectulariusカイガラムシに摂食させた（薬剤投与前と投与後）[300]。血中濃度が約2 ngmL-1の場合、ナンキンムシの繁殖力の低下が観察され、血中濃度が約8 ngmL-1の場合、カイガラムシは死亡するか、再食、運動性、脱皮の低下を含む長期的な罹患が認められた[300]。血中薬物濃度とカイガラムシの反応との関係は、他の著者によっても証明されている[301]。わずか25 ng mL-1のイベルメクチンまたはモキシデクチン（イベルメクチン様大環状ラクトン）を含む血液を摂取したイエダニ類の13日後の死亡率は100%であったのに対し、対照の死亡率は0～6%であった[301]。2.5 ng mL-1の濃度のイベルメクチンを含む血液食を生き延びたナンキンムシは、繁殖力の低下、摂食困難、不完全な解虫を示した[301]。
González-Moralesら[302]は、 Harlan系統のナンキンムシに対するイベルメクチンのLC50値とLC90値を測定した。 イベルメクチンをDMSOに溶解してヒト血液に添加し、人工摂食システムを用いて昆虫に摂食させた。LC50値は 61.0 ngmL-1、LC90値は 114.9 ngmL-1 であった[302]。しかし、生体内試験の研究では、イベルメクチンは高い効果を示さなかった[302]。ニワトリにイベルメクチンを200 μgkg-1の用量で注射したが、処理した動物に食いついたナンキンムシを殺すことはできなかった[302]。同用量で経口投与した場合、死亡に至ったのは少数の昆虫（各レプリケートあたり15匹のナンキンムシのうち5～11匹）のみであり、ニワトリ血液中のイベルメクチンの生物学的利用率が比較的低いことが、この動物モデルにおける薬効の低さの理由と考えられる[302]。また、カイガラムシ中の薬物濃度は投与1週目に急速に低下したが、1週目から4週目までは比較的一定であった[302]。この観察は別の研究でも確認され、イベルメクチンはナンキンムシの血液中に、血液を摂取した後、最長で1カ月間残留することが発見された[303]。ナンキンムシにおけるイベルメクチンの滞留時間が長いことは、治療から生還したナンキンムシが長期間の罹患を示す理由を説明している可能性がある[302]。
5.4.その他の疾患
幅広い抗寄生虫作用に加え、イベルメクチンは細菌、ウイルス、がん細胞に対しても生物学的活性を示す[4]。以前は、イベルメクチンには抗菌作用 はないと考えられていたが、ここ10年の報告では、クラミジア・トラコマティス、結核菌、M. ulceransに対して有効であることが示されている[[304]、[305]、[306]]が、抗マイコバクテリア活性を確認できなかった研究もある[307,308]。したがって、この化合物の真の抗菌力を検証するためには、さらなる研究が必要である。 イベルメクチンの抗ウイルス活性については、黄熱ウイルスや他のフラビウイルスの複製を効果的に阻害した。[309]。イベルメクチンは、HIV-1やデングウイルスなどのRNAウイルスに対しても活性を示す。近年、この薬剤はCOVID-19に対する潜在的な治療オプションとして人気を集めている。例えば、濃度5μMのイベルメクチンは、細胞培養において48時間後にSARS-CoV-2ウイルスを約5000倍減少させた[311]。しかし、多くの臨床試験にもかかわらず、イベルメクチンがCOVID-19の治療薬として導入されたことはない。
最近発表されたいくつかの報告では、 大腸がん、乳がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、白血病、黒色腫、膵臓がん、前立腺がんなど、さまざまな種類の腫瘍に対するイベルメクチンの高い抗がん活性が報告されている[257,312]。 イベルメクチンの抗がん 活性のメカニズムは極めて多様であり、多くの生化学的 プロセスに影響を及ぼす。 簡単に説明すると、 イベルメクチンは多剤耐性（MDR）および卵巣がん進行の主な制御因子であるAKT/mTOR経路を担うタンパク質の合成を 阻害することができるが、がん細胞の増殖過程を担うWnt/TCF経路も遮断することができる。[5,312]。さらに、イベルメクチンの作用機序は、発がんプロセスを担う主要なキナーゼであるPAK-1の分解と、 腫瘍細胞における活性酸素種 （ROS） レベルの上昇に関連しており、酸化ストレスとそれに続くDNA損傷を引き起こす [5,312]。イベルメクチンはまた、がん幹細胞の数を有意に減少させることが示されている。がん幹細胞は、がん細胞の小さな部分集団（腫瘍塊の5%～10%）であり、その存在はがんの進行、転移、再発と関連している。[5,312]。重要なことは、イベルメクチンはヒトにおいて腫瘍の成長を阻害するために臨床的に適切な濃度に達することができることである[312]。イベルメクチンを抗がん治療に使用できるかどうかを実証するためには、さらなる研究が必要である。
6. イベルメクチンの可能性と課題
イベルメクチンは、様々な線虫、昆虫、アカカミア寄生虫に対して、世界中で最も広く使用されている抗寄生虫薬のひとつである。イベルメクチンは様々な経路（経口、局所、皮下）から比較的低用量で投与することができる。しかし、治療濃度のイベルメクチンの血中滞留時間が限られていることが、予防薬として使用する際の大きな問題である[283]。例えば、A. gambiaeに対するイベルメクチンの殺蚊濃度は、1回の標準用量（200μgmL-1）の血中投与後、2～3日間持続することが示されており[283,313,314]、このことは、適切な濃度レベルを長時間維持するためには、薬剤を複数回投与する必要があることを明確に示している。イベルメクチンの血中半減期を長くするためには、薬剤の徐放性製剤または徐放性製剤を導入すべきである。この問題は最近広く研究されており、[284,[315],[316],[317]、動物において比較的安定した殺蚊血漿中濃度を数ヶ月間安全に維持できることが示されている。このような技術は非常に有望であると思われるが、その安全性と有効性をヒトで検証する必要がある。イベルメクチンは肝臓でシトクロムP450（CYP3A）酵素系の3Aサブファミリーにより容易に代謝されるため、[318]、ケトコナゾールなどのこれらの特異的酵素に対する阻害剤を使用することにより、イベルメクチンの血漿中濃度を上昇させることができると仮定されている。[319],[320],[321],[322]。
イベルメクチンはほとんどの哺乳類で忍容性が高く、副作用は最小限であり、推奨用量で使用する限り、適切な訓練を受けた非医療従事者でも投与可能である。イベルメクチン投与後は、マゾッティ反応やその他の初期副作用を常に考慮すべきであるが、イベルメクチンの過剰投与後に神経機能障害やその他の全身症状が現れることがある。[23,323,324]。通常用量の100倍を超えるイベルメクチンを投与すると、脳内に薬物が蓄積し、昏睡や死に至る可能性があることが報告されている[23]。イベルメクチンは、FDAにより妊娠カテゴリーCに分類されており[24]、胎児への潜在的な有害作用のため、妊婦は通常この薬物の投与を受けることができないが、潜在的な有益性により、潜在的なリスクにもかかわらず妊婦への使用が正当化される可能性がある。しかしながら、妊娠中のイベルメクチンの安全性に関する利用可能なデータは限られており、曖昧である[325,326]。したがって、妊娠中にイベルメクチンがもたらす可能性のあるリスクを慎重に評価するには、さらなる研究が必要である。イベルメクチンの潜在的脳障害作用に関して、Mealeyら[327] は、MDR1遺伝子の欠失変異を有するコリーにおいて、この薬剤が神経毒性反応を引き起こすことを発見した。この遺伝子の変異はP糖タンパク質（P-gp）の不完全合成につながり、[327]、P-gpは血液脳関門が脳への薬物の取り込みを制限するプロセスにおいて極めて重要な役割を果たしている。したがって、P-gpの欠失はイベルメクチンのレベル上昇を引き起こし、MDR1遺伝子欠損動物において薬物が重篤な神経毒性を示す理由を説明する。
獣医学で問題となっているのは、薬剤耐性寄生虫の出現である。これはイベルメクチン耐性寄生虫株のことでもあり、「リスクがある」と考えられるすべての動物を保護するために、MDAがこの薬剤を使用した結果、発生したものである。さらに、イベルメクチン耐性の根本的なメカニズムの理解が不完全であること、診断用の耐性マーカーがないことは、現在だけでなく将来の寄生虫防除 戦略にも悪影響を及ぼす可能性がある。 これらの限界を克服するための選択肢としては、イベルメクチンとアルベンダゾールや他の抗寄生虫薬との併用による新規治療法の開発、あるいはイベルメクチンの多官能性構造を系統的に改変して活性と選択性を改善した誘導体の開発などがある。 イベルメクチンや他のアベルメクチン誘導体の高い抗寄生虫活性を維持するためには、16員環の大環状システムが必要であり、オキサヒドリンデン（ヘキサヒドロベンゾフラン）環のC-5位に水酸基が存在することが重要である （図1）[328]。二糖単位もまた、抗寄生虫活性を保持するために重要であるようで、C-4 “水酸基（図1）の化学修飾は、おそらくネイティブ構造の全体的な活性プロファイルを改善する有望な部位の一つとして認識されている[328]。Singhら[329,330]は、イベルメクチンの二糖単位を合理的に選択されたファーマコフォアで置換することにより、 強力な抗マラリア活性を示す分子ハイブリッドが得られる可能性を示している。とはいえ、イベルメクチン分子をベースにした新しい抗寄生虫薬候補を開発するには、さらなる研究が必要である。
7. 結論
大環状ラクトンであるイベルメクチンは、1981年に動物用医薬品市場に導入されて以来、家畜の回虫感染治療に革命をもたらした。この薬剤の成功は、広範囲の線虫および節足動物寄生虫に対する高い有効性、低用量での活性、哺乳類における毒性の低さ、さらに多様な投与経路で薬剤を投与できる可能性に基づいている。最終的に、イベルメクチンはヒトの寄生虫疾患の治療にも導入された。河川盲目症に対するイベルメクチンの使用は、熱帯アフリカで非常に多くの人々に失明をもたらしたこの狡猾な病気の治療と制御におけるブレイクスルーものであった。特に、1990年代からのイベルメクチンの大量投与は目覚しい効果をもたらし、ほとんどの流行地では、河川盲目症はもはや健康上の問題ではなくなっている。40年以上にわたるイベルメクチンの集中的な研究により、ヒトの河川盲目症やストロンギロイド症、動物の回虫症や節足動物感染症の治療薬として承認されただけでなく、「適応外」診療や実験的治療において、他の多くの寄生虫関連疾患に対してこの薬剤が効果的に使用されるようになった。この薬は寄生虫症以外の病気に対する薬としての可能性さえ持っている。しかし、イベルメクチンの大量使用は、薬剤耐性寄生虫の発生リスクを高める。この問題は、治療レジメンにイベルメクチンを他の薬剤と併用することで克服できるかもしれない。もうひとつの可能性は、イベルメクチンの活性と特異性を高めるための系統的な誘導体化である。
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。
謝辞
M.S.は、ポーランド教育科学省(MEiN)のダイヤモンドグラント(0159/DIA/2020/49)による財政支援に謝意を表します。M.A.は、ポーランド教育科学省（MEiN）の2020-2023年度優秀若手研究者奨学金（STYP/15/1665/E-336/2020）に謝意を表します。