Antibiotics Simplified

世界本部　ジョーンズ＆バートレット・ラーニング モール・ロード

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本書にはモデルが登場する画像があるが、これらのモデルは必ずしも画像に表現された活動を支持、代表、または参加しているわけではない。本書に掲載されているスクリーンショットは、教育および指導のみを目的としたものである。本書のケーススタディに登場する人物やシナリオは、実在のものであるか架空のものであるかは問わないが、教育目的でのみ使用されている。

著者、編集者、出版社は、正確な情報を提供するためにあらゆる努力をしている。しかし、誤りや脱落、本書の内容の使用に関連する結果については責任を負わず、記載されている製品や手順の使用については一切責任を負わない。本書に記載されている治療法や副作用は、すべての人に適用されるとは限らない。同様に、人によっては、本書に記載されていない用量を必要としたり、副作用を経験したりすることがある。研究または臨床試験でのみ使用するために、食品医薬品局（FDA）により管理されている医薬品および医療機器については、その入手可能性が制限されている場合がある。研究、臨床実践、政府の規制は、この分野で受け入れられている基準をしばしば変更する。臨床の場で医薬品の使用を考慮する場合、医療提供者または読者は、その医薬品のFDAのステータスを決定し、添付文書を読み、用量、注意事項、禁忌に関する最新の推奨事項の処方情報を確認し、その製品の適切な使用法を決定する責任がある。これは、新薬やめったに使用されない医薬品の場合には特に重要である。

目次

• 謝辞
• はじめに
• 第5版の新機能
• 第1部 抗生物質療法に関する考察
  • 第1章 微生物学の素晴らしい世界
  • 第2章：感染症への一般的アプローチ
  • 第3章 抗生物質の薬物動態
  • 第4章 抗生物質の薬力学
  • 第5章 抗生物質使用の副作用
  • 第6章 抗生物質耐性
• 第2部 抗菌薬
  • 第7章 β-ラクタム系抗菌薬
    • ペニシリン系抗菌薬
    • 天然ペニシリン系抗菌薬
    • 抗ブドウ球菌ペニシリン系抗菌薬
    • アミノペニシリン系抗菌薬
    • ペニシリン／β-ラクタマーゼ阻害薬の組み合わせ
    • セファロスポリン系抗菌薬
    • 第一世代セファロスポリン
    • 第二世代セファロスポリン
    • 第三世代セファロスポリン
    • 第4世代セファロスポリン
    • 抗MRSAセファロスポリン薬
    • シデロフォアセファロスポリン
    • セファロスポリン/β-ラクタマーゼ阻害薬配合剤
    • カルバペネム系抗菌薬
    • カルバペネム/β-ラクタマーゼ阻害薬の組み合わせ
    • モノバクタム系抗菌薬
  • 第8章 糖ペプチドと短時間作用型リポ糖ペプチド
  • 第9章 長時間作用型糖ペプチド
  • 第10章 フルオロキノロン系抗菌薬
  • 第11章 アミノグリコシド系抗菌薬
  • 第12章： テトラサイクリン系抗生物質と修飾テトラサイクリン系抗生物質
  • 第13章：マクロライド
  • 第14章：オキサゾリジノン系抗菌薬
  • 第15章：ニトロイミダゾール系抗菌薬
  • 第16章： ニトロフランとホスホマイシン
  • 第17章：ストレプトグラミン
  • 第18章：環状リポペプチド
  • 第19章：葉酸拮抗薬
  • 第20章： リンコサミド
  • 第21章：ポリミキシン
  • 第22章：Clostridioides difficile特異的薬剤
• 第3部： 抗マイコバクテリア薬
  • 第23章 抗マイコバクテリア薬抗マイコバクテリア薬
  • 第24章 リファマイシンリファマイシン
  • 第25章 イソニアジド
  • 第26章 ピラジナミド
  • 第27章 エタンブトール
• 第4部：抗真菌薬
  • 第28章 抗真菌薬抗真菌薬
  • 第29章 ポリエン
  • 第30章 抗真菌代謝産物
  • 第31章 アゾール系抗真菌薬
    • フルコナゾール
    • イトラコナゾール
    • ボリコナゾール
    • ポサコナゾール
    • イサブコナゾール
  • 第32章 エキノカンディン類
  • 第33章 テルペノイド
• 第5部 抗ウイルス薬
  • 第34章 抗ウイルス薬抗ウイルス薬
  • 第35章 抗ヘルペスウイルス薬と抗水痘帯状疱疹ウイルス薬
  • 第36章 抗サイトメガロウイルス薬
  • 第37章 抗インフルエンザウイルス薬
  • 第38章 抗コロナウイルス薬
  • 第39章 抗レトロウイルス薬抗レトロウイルス薬
  • ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬
  • 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬
  • プロテアーゼ阻害薬
  • インテグラーゼ阻害薬
  • 侵入・付着・融合阻害薬
  • 第40章 抗ウイルスインターフェロン抗ウイルスインターフェロン
  • 第41章 直接作用型抗C型肝炎薬
  • 第42章 リバビリン
  • 第43章 B型肝炎ヌクレオシドアナログ製剤
  • 第44章 抗SARS-CoV-2抗体療法
• 第6部：抗寄生虫薬
  • 第45章 抗寄生虫薬
  • 第46章 キノリン系抗寄生虫薬
  • 第47章 アトバコン
  • 第48章： ベンズイミダゾール系
  • 第49章： ペンタミジン
  • 第50章： イベルメクチン
  • 第51章：アルテミシニン
• 付録1：厳選された正常ヒト細菌叢
• 付録2： 活性スペクトル
• 付録3：一般的な感染症に対する経験的レジメン
• 索引

謝辞

『アンチバイオティクス・シンプリファイド』全5版の編集を手伝ってくれた人々、そして第5版を執筆する間、我慢して子供の面倒を見てくれた妻たちに感謝する。

このテキストをテンプル大学とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の学生に捧げる。君たちがこのテキストを役立ててくれることを願っている。

はじめに

抗生物質、この言葉は学生の血管に恐怖を走らせ、多くの医療従事者を不快にさせる。抗生物質というカテゴリーには、活性スペクトル、副作用プロファイル、薬物動態学と薬力学、臨床的有用性が異なる多くの異なるクラスの薬剤が含まれている。これらのクラスは当惑させ、理解を超えているように思えるかもしれない。私たちは、感染症の薬物療法を学ぶために論理的で段階的なアプローチをとることが、これらの薬剤の最適な使用と理解を妨げる精神的な霧を焼き払うのに役立つと信じている。

抗生物質の特徴を学ぶことは、感染症薬物療法を学ぶことを非常に単純化する。抗生物質の特徴を知る前に、感染症の種類によって選択される抗生物質を学ぼうとする学生や臨床医は、学ぼうとしていることの背景を真に理解することはなく、暗記した事実は通常長く記憶にとどまることはない。抗生物質の特徴が分かれば、感染症を治療するための論理的な選択ははるかに容易になる。このアプローチには前もって多少の時間がかかるが、すべての感染症の薬物療法が基本的に似ていて論理的であることに気づけば、努力の価値は十分にある。また、その感染症のガイドラインを読まずに、常識外の抗生剤レジメンを必要とする患者に遭遇したときにも、この方法は有効である。

本書の使い方

本書は、薬理学や薬物療法の講義で抗生物質について教えられる多くの事実を、1冊のクイック・リファレンス・ガイドに凝縮することを目的として執筆した。本書は薬理学で学ぶ内容を補足するものであり、それに取って代わるものではない。本書は、聞いたことのある抗生物質に出会ったときの参考書として使用されたい。忘れていた重要なポイントを思い出させてくれるだろう。

本書は6部構成になっている。第1部では、基本的な微生物学と、感染症が疑われる患者の薬物療法への取り組み方について概説している。第2部から第6部の各章では、それぞれ抗菌薬、抗マイコバクテリア薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬の様々なクラスについて簡潔にレビューしている。繰り返しになるが、本書は他の薬理学の教科書を補足するためのものである。これらの章は、各クラスの抗生物質について重要なポイントを述べている。付録には、日々の使用に役立つ参考文献が含まれている。

薬物クラスのレビューの形式

各薬剤クラスの章は、基本的に同じ形式に従っている。各クラスに属する薬剤が最初に記載されている。静脈注射で使用できる薬剤はイタリック体で、経口で使用できる薬剤には下線を引いてある。

作用機序

このセクションでは、抗生物質クラスの作用機序を簡潔にまとめている。

スペクトラム

このセクションでは、各クラスの抗生物質が活性を示す、または示さない主要な生物についてまとめている。記載されているスペクトルは網羅的なものではない。

副作用

このセクションでは、主な副作用を挙げている。このリストはすべてを網羅しているわけではないが、各クラスの最も一般的な副作用および/または懸念される副作用を示している。

投与に関する問題

このセクションでは、薬物投与における一般的な問題または潜在的な誤りが存在する場合に、選択した薬物クラスについて議論する。

重要な事実

このセクションでは、各薬効分類の重要な事実とその側面について要約する。

薬効

このセクションでは、各クラスの薬剤について、最も一般的かつ/または有用な適応をいくつか挙げている。多くの場合、取り上げた薬剤は米国食品医薬品局（FDA）によりこれらの適応症で承認されていないが、いずれにせよ一般的に使用されている。逆に、抗生物質が持っているFDAの適応症の多くは、古いことが多いため、ここには記載されていない。例えば、FDAは耐性菌のために薬が使えなくなっても適応症を変更しない。

忘れないこと！

このセクションでは、薬剤クラスを扱う際に見落としがちな点、あるいは特に重要な点を挙げている。

本書を読みながら、抗生物質が患者にとってどのような場面で役に立つかを考えてみよう。なぜその抗生物質がその適応症に有用なのかを考えるのだ。あなたにも、抗生物質の世界と感染症学の世界がカチッと合う魔法の瞬間が訪れることを切に願っている。その時が来たら、ぜひ教えてほしい。

第5版の新機能

Antibiotics Simplifiedの第5版では、このテキストを成功に導いた。「キーポイント」に焦点を当てながら、前版でカバーした薬剤クラスをさらに拡大している。点滴製剤および/または経口製剤としての薬剤の利用可能性が追加された。第5版では、急速に変化している抗ウイルス薬物療法を含め、新しい薬剤についてもカバーしている。第4版以降、新しい抗生物質が次々と承認され（そして追加され）、各クラスの章は新しい臨床的・科学的知見に基づいて更新された。使用不可能な薬剤は削除され、その結果、コナンの最も嫌いなセクションである抗シュードモナールペニシリン系抗菌薬が廃止された。

第1部 抗生物質療法に関する考察

1 微生物学の素晴らしい世界

家庭用品業界の約束にもかかわらず、ほとんどすべての表面は常に微生物で覆われている。カウンタートップ、肌、夕食を綿棒でこすってみると、小さな世界が広がっている！明らかに、患者を（そしてカウンターを）不妊剤で殺菌しようとしても無駄である。

微生物の世界では、バクテリアは 「私たちとは似ていない」方に位置する（図1-1）。バクテリアは原核生物であり、真菌類や原生動物、ヒトのような真核生物ではない。ウイルスは、細胞を攻撃するタンパク質の被膜の中に、ウイルスを作る遺伝子の命令をパッケージ化したものである（図1-2）。微生物とヒトの細胞の解剖学的構造、生化学的構造、抗生物質の標的に対する親和性の違いが、抗生物質の安全で効果的な使用を可能にしている。この項では細菌の微生物学に集中する。真菌、ウイルス、マイコバクテリア、寄生虫のユニークな特徴については、これらの生物に対して活性のある薬剤を紹介するセクションで述べる。

図1-1 微生物の世界

説明図1-2 微生物の相対的な大きさ

解説感染の原因となる細菌と、ただ同乗しているだけの細菌を区別することは難しい。大腸菌、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌など、ヒトの病気を引き起こす可能性のある細菌の多くは、通常の常在菌叢でもある。したがって、培養からこれらの細菌が増殖しても、必ずしも感染と同義ではない。血流や脳脊髄液（CSF）のような通常不妊の部位から菌が増殖した場合、感染の疑いが非常に高まる。非無菌部位（喀痰培養や創傷培養など）における感染の指標は、菌数の多さ、炎症細胞の存在、培養部位に関連する症状（例えば、肺炎桿菌が増殖した喀痰培養を行った患者の咳や呼吸困難、黄色ブドウ球菌が増殖した皮膚培養を行った患者の発赤や疼痛）である。

確実な同定と感受性検査には、菌や使用する方法にもよるが、数時間から数ヵ月かかることがある。顕微鏡検査と染色により、迅速な予備的同定が可能な場合もある。細菌の場合、これらの技術のうち最も重要なものはグラム染色である。微生物検査の予備的な結果を解釈することができれば、患者に最も適切な治療をできるだけ早期に提供することができる。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）やマトリックス関連レーザー脱離イオン化飛行時間型（MALDI-TOF）質量分析のような新しいツールを用いることで、さらに迅速で正確な菌同定ができるようになってきているが、これらの方法はすべての環境や検体の種類で利用できるわけではない。

細菌の種類による最も基本的な違いの一つは、グラム染色に対する反応である。グラム染色（クリスタルバイオレット）はグラム陽性菌の細胞壁を選択的に染色する物質であるが、グラム陰性菌からは簡単に洗い流されてしまう。なぜか？グラム陽性菌では、一番外側の膜はペプチドグリカンの厚い層であり、細菌細胞に剛性を与える細胞物質である。一方、グラム陰性菌の外膜はリポ多糖であり、細胞内のペプチドグリカンに汚れが付着するのをブロックしている（図1-3）。

図1-3 グラム陽性菌とグラム陰性菌の細胞壁

説明グラム陰性菌もペプチドグリカンを含むが、その量は少なく、細胞の最外層ではない。グラム陽性菌もグラム陰性菌も、細胞壁と細胞質を隔てる細胞内膜を含んでいる。

図1-4と図1-5は、形態、酸素耐性、生化学的識別の違いによって、どのように異なる細菌を識別できるかを示している。

図1-4 グラム陽性細菌

説明図1-5 グラム陰性細菌

説明グラム陽性菌を形態学と予備生化学検査に基づいて迅速に同定することは、治療の方向付けに役立つ。

形態学： 医学的に重要なグラム陽性病原菌のほとんどは、桿菌（棒状）ではなく球菌（球状）である。グラム陽性桿菌の所見は、臨床的背景の中で解釈されるべき： 血液培養では、グラム陽性桿菌は一般的な皮膚汚染菌（クチバクテリウム属、コリネバクテリウム属、バチルス属など）であることが多い。壊死性創傷感染からグラム陽性桿菌が検出された場合はクロストリジウム感染を示唆するが、髄液培養からグラム陽性桿菌が検出された場合はリステリア菌の可能性が懸念される。

コロニー形成： グラム陽性球菌のうち、ブドウ球菌はクラスターを形成する傾向があるが、連鎖球菌と腸細胞菌はペアまたは連鎖を形成する。ここでも、臨床的背景が解釈を助ける： 呼吸器培養で連鎖球菌が検出された場合は肺炎球菌を示唆するが、腹腔内培養で連鎖球菌が検出された場合は腸細胞菌を示唆する（連鎖球菌として予備的に同定されることもある）。

生化学および寒天培地上の外観：迅速カタラーゼ試験は、ブドウ球菌と連鎖球菌の鑑別に役立つ。コアグラーゼ検査は、より病原性の強い（コアグラーゼ陽性の）黄色ブドウ球菌と、その同類のコアグラーゼ陰性の表皮ブドウ球菌を区別するのに有用である。S epidermidisは、血液培養の汚染物質として頻繁に検出される。2つの血液検体のうち1つだけがコアグラーゼ陰性ブドウ球菌陽性であれば、治療の必要はないかもしれない。溶血のパターン（寒天培地上のコロニーの周囲が透明になっている）は、溶連菌の鑑別に役立つ： 口腔内細菌叢（α溶血性肺炎球菌およびビリダンス型連鎖球菌）、皮膚、咽頭、泌尿生殖器の病原体（β溶血性A群およびB群連鎖球菌）、消化管由来の虫（非溶血性腸細胞菌：より一般的なエンテロコッカス・フェカリスおよびより耐性のあるエンテロコッカス・フェシウム）。

グラム陰性菌の鑑別には、通常、より広範な生化学的検査が必要であるため、予備的な同定はやや有用性に欠ける。

形態学： グラム陰性病原体の中では、桿菌が優勢である。グラム陰性球菌の同定が最も有用な状況は髄膜炎であり、この所見は髄膜炎菌を強く示唆する。また、いくつかの菌は中間的または 「球菌性」の外観を示すので、Haemophilus属、Moraxella属、Acinetobacter属の菌が疑われる。

グルコース／ラクトース発酵： 腸内細菌目（大腸菌、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属を含む）の多くの病原菌は、一般的にグルコース／ラクトースを発酵する。対照的に、シュードモナス（Pseudomonas）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、バークホルデリア（Burkholderia）は 「非発酵性」である。「非発酵性グラム陰性桿菌」という報告は、これらの菌の多くが高レベルの抗生物質耐性を持つため、抗生物質の適用範囲を再検討し、必要であれば拡大するよう導くべきである。

潔癖性菌： これらの細菌は好んで食べる-増殖が遅く、しばしば特別に補充した培地を必要とする。そのため、培養から増殖するまでに数日から数週間かかることもある。

2 感染症に対する一般的アプローチ

感染症の薬物療法は独特である。ほとんどの疾患の薬物療法では、患者の受容体やタンパク質に何らかの薬理作用を示す薬剤を投与する。感染症を治療するためには、患者の感染症の原因となっている生物に対して望ましい薬理作用を示す抗生物質を投与する。少数の例外を除いて、抗生物質による患者への直接作用は望まれておらず、副作用である。感染症薬物療法の三角形の3番目の点である病原体が、各患者の各感染症をユニークなものにしている（図2-1）。感染症の薬物療法が、変化し、「反撃」する生物を含むという事実は、多くの臨床家を混乱させるが、感染症患者へのアプローチは比較的単純で一貫している。このアプローチを理解することが、感染症と抗生物質使用に関する有用な専門知識を身につける第一歩である。

図2-1 感染症患者における関係性

解説注：厳密には、抗生物質という用語は、天然物である抗菌薬のサブセットのみを指す。抗感染症薬や抗菌薬という用語には、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬が含まれる。しかし、抗生物質という用語の方がより一般的に使用されているため、ここでは抗菌薬全般または抗菌薬に限定して使用する。

予防療法

抗菌化学療法、すなわち化学薬品による微生物の治療は、予防的治療、経験的治療、最終的治療の3つに大別される。予防とは、まだ発症していない感染症を予防するために抗生物質を投与することである。予防的治療の使用は、免疫抑制療法を受けている患者、癌患者、手術を受けている患者など、感染症発症のリスクが高い患者に限定すべきである。このような患者は自然防御力が低下しているため、感染症にかかりやすい。このような患者では、ある種の生物による感染の可能性が高く、感染した場合の結果が悲惨であるため、私たちは感染の発生を防ぐために抗菌薬を投与している。しかし、世の中は不妊剤でできているわけではない。抗菌薬予防投与を理解する鍵は、抗菌薬予防投与を受けている患者は感染症にかかっていないが、感染症のリスクにさらされているということを覚えておくことである。また、抗菌薬の予防投与は例外であり、ルールではない。

経験的治療

エンピリック療法は、感染症が証明されている、あるいは疑われているが、原因菌が特定されていない、あるいはまだ特定されていない患者に対して行われる。外来でも入院でも、最も頻繁に行われる治療法である。臨床医は、身体診察、検査所見、その他の徴候や症状に基づいて感染の可能性を評価した後、通常、培養とグラム染色のための検体を採取する。ほとんどの種類の培養では、グラム染色は比較的短時間で行われる。グラム染色では、菌や白血球（WBC）の存在、存在する菌の形態（例えば、グラム陽性の球菌が集団で存在する）、検体そのものの性質（場合によっては、検体が適切かどうかを示す）など、感染部位と推定される部位の詳細が明らかになる。検体を培養するプロセスは、臨床医がグラム染色を行う頃に始まる。日ほどすると、検査によって菌の同定が明らかになり、最終的にはその菌の各種抗生物質に対する感受性を調べることができる。

しかし、このプロセスには数日かかるため、一般的には、臨床医が原因菌の正確な同定と感受性を知る前に、経験的治療が開始される。経験的治療とは、どの抗菌薬が感染原因菌に対して最も有効であるかを推測することである。正しいこともあれば、間違っていることもある。合併症のない尿路感染症（UTI）に対する選択を誤ると患者に迷惑をかけるが、髄膜炎に対する選択を誤ると致命的となる。経験的治療は、自然界に存在するすべての既知の生物に対して行うべきでない。言い換えれば、広域抗生物質は合理的思考の代用にはならない！

確定療法

培養と感受性の結果が判明したら、治療の最終段階に入る。経験的治療とは異なり、確実な治療では、どのような菌に対して、どのような薬剤が有効であるかがわかる。この段階では、安全で有効性が高く、スペクトルが狭く、費用対効果の高い抗菌薬を選択することが賢明である。このことは、不必要な毒性、治療の失敗、抗菌薬耐性の出現の可能性を回避し、コスト管理にも役立つ。一般的に、経験的治療から確定的治療への移行は、適用範囲を狭めることを意味する。実際、過度に広い範囲の抗生物質を投与することは、超感染症（治療中に発生する、使用中の抗生物質に耐性を持つ菌による感染症）の発症につながる。

感染した患者を治療する臨床医は、常に最終的な治療への移行に努めるべきである。当たり前のことのように思えるが、そうならないことも多い。最初の抗生物質で患者が改善した場合、臨床医はよりスペクトルの狭い治療法への移行をためらうことがある。また、合併症のない尿路結石でよく起こるように、培養結果が出る前に経験的治療で治癒する感染症もある。また、患者が感染症に罹患していることを示す強い徴候（例えば、臨床症状、発熱、WBC数の増加）があるにもかかわらず、培養結果が得られなかったり、陰性であったりする場合もある。外来臨床医はしばしば培養採取のステップを省略し、経験的治療を開始して様子を見る。これは、時間的なプレッシャーや、罹患率の低い感染症患者の培養採取にかかるコストや不便さを感じているためかもしれない。多くの状況において、臨床医は確定的治療への移行の必要性を継続的に考慮することが重要である。過度の広域療法は結果を招き、次の感染症の治療が困難になる可能性が高い。過剰な経験的抗生物質の使用は、抗菌薬耐性の危機の大きな原因となっている。図2-2に示す感染症治療の一般的な道筋を覚えておこう。

図2-2 感染症に対する一般的アプローチ

説明

治療例

以下に各療法の例をいくつか挙げる：

予防療法

肝移植後にシクロスポリンとプレドニゾンを服用している患者におけるニューモシスチス・ジロベシ肺炎予防のためのトリメトプリム/スルファメトキサゾール（TMP/SMX）投与

幹細胞移植を受けた患者のCMV感染予防のためのレテルモビル投与

手術部位のブドウ球菌性皮膚感染を予防するために、手術前にセファゾリンを投与する。

経験的治療

市中肺炎と推定される患者にレボフロキサシンを投与する。

腎盂腎炎が疑われる患者にセフトリアキソンを投与する。

息切れと肺アスペルギルス症を示唆するX線写真を有する好中球減少骨髄移植患者にボリコナゾールを開始する。

集中治療室で人工呼吸器関連肺炎が疑われる患者に対して、バンコマイシン、トブラマイシン、メロペネムを投与する。

確定療法

両薬剤に感受性のEnterococcus faecalisによる創傷感染症患者に対して、ピペラシリン/タゾバクタムからアンピシリンに移行する。

セフトリアキソンに耐性でシプロフロキサシンに感受性のKlebsiella pneumoniaeによる尿路結石症患者に対して、セフトリアキソンを中止し、シプロフロキサシンを開始する。

血液中のカンジダ菌がカンジダ・アルビカンス（一般的にフルコナゾールに感受性がある）と同定された場合、カスポファンギンを中止し、フルコナゾールを開始する。

深部呼吸器培養でリネゾリドに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）のみが検出された院内肺炎患者に対して、バンコマイシン、シプロフロキサシン、メロペネムからリネゾリド単独に治療を絞り込む

ケーススタディ

上記の経路で感染症患者を治療した例を示す：

TRは糖尿病、高血圧、冠動脈疾患の既往歴がある63歳の男性で、足の傷の周囲の痛み、発赤、腫脹を訴えて来院した。精査の結果、感染性の糖尿病性足潰瘍であることが判明した。彼は入院する（1日目）。その日の夕方、外科医が外科的デブリードマンを行い、手術中の創傷の培養と血液培養を送る。別の臨床医がバンコマイシンとエルタペネムによる経験的治療を開始する。

2日目、創部のグラム染色結果が得られた。グラム陽性球菌が多数混在するWBCが多数認められるが、グラム陰性桿菌（GNR）は認められないため、臨床医はエルタペネムを中止する。血液培養でも菌は増殖しない。

翌日（3日目）、創部からの培養の結果、多くの黄色ブドウ球菌が検出された。バンコマイシンは通常この菌に有効であるため、使用を継続する。

4日目、創傷の培養から感受性が回復した。黄色ブドウ球菌はメチシリン、オキサシリン、セファゾリン、クリンダマイシン、TMP/SMX、バンコマイシンに感受性を示す。ペニシリン、アンピシリン、テトラサイクリン、レボフロキサシンには耐性である。TRの創傷からの分離株はメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）であったため、臨床医はバンコマイシンを中止し、セファゾリンによる確定療法を開始する。TRが退院に向けて改善するにつれて、セファゾリンは経口セファレキシンに変更される。

TRの症例では、糖尿病性足感染症の原因となりやすいグラム陽性およびグラム陰性の好気性菌と嫌気性菌をカバーするために、バンコマイシンとエルタペネムの広域スペクトルレジメンで経験的治療を開始したが、グラム染色と培養のデータが戻ってくるにつれて、その治療法を絞り込んでいった。最終的には、微生物検査の結果に基づいて、有効性が高く、スペクトルが狭く、安価で、安全な最終療法を選択することができた。バンコマイシンとエルタペネムはどちらもTRの黄色ブドウ球菌にも有効であったが、エルタペネムの方がスペクトルが広く、バンコマイシンの抗MRSA活性は必要ないため、どちらもあまり理想的ではない治療法の選択である。注：この分離株に対するエルタペネムとセファレキシンの活性は、これらの薬剤に対する感受性が直接検査されていないにもかかわらず、感受性パターンから推測される。

迅速診断法について

微生物の同定を判定する新しい方法が臨床の現場に導入されつつある。質量分析法による細菌の迅速同定は微生物学研究室では一般的になっており、分離から同定までの時間を短縮している。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のように、培養とそれに伴う遅延に依存しない技術は、すでに多くのウイルスの検出と定量に一般的に使用されている。これらの技術やその他の技術は、カンジダ菌（フルコナゾール感受性を判定するため）、クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）、さらにはMRSAなど、他の病原体の同定にも使用されつつある。このような技術が臨床微生物検査室に浸透することで、現在のゴールドスタンダードである培養と感受性検査が引き起こす効果的な治療への遅れがなくなることを期待したい。

3 抗生物質薬物動態学

抗生物質の薬物動態学とは、抗生物質がどのように（そしてどの程度まで）体内に入り、いったん体内に入るとどこへ行き、そしてどのように体外へ排出されるかを意味する。薬物動態のこれらの3つの段階は通常、吸収、分布、代謝・排泄（しばしばADMEと略される）と表現される。抗生物質の薬物動態は、臨床における薬剤の有効性の鍵を握っている。シャーレの上で細菌を殺すのに優れた抗生物質を投与しても、それが感染部位に十分な濃度で届かなければ、患者にとって何のメリットもない。考えてみれば、これはほとんどの種類のヒトの病気に関する問題であるが、感染症においては臨床的に非常に重要である。フェニトインが中枢神経系（CNS）に分布しているかどうかを心配する必要はない。しかし、脳膿瘍を治療する場合、メトロニダゾールは中枢神経系によく分布するが、クリンダマイシンは分布しないことを知っておくことは重要である。図3-1はADME相を濃度-時間曲線で示したもので、Y軸に薬物濃度、X軸に薬物投与からの時間をとっている。また、ピーク濃度、トラフ濃度、および曲線下面積（AUC）という重要な薬物動態パラメータも示している。

図3-1 薬物動態学的フェーズとパラメータ

説明

吸収

吸収という用語はあらゆる投与経路（例えば、筋肉内注射や吸入による吸収）に適用できるが、通常は経口投与された薬物の血流への取り込みを指す。静脈内投与以外の薬物（経口薬など）が、同じ薬物の静脈内投与製剤と比較して血流に入る割合は、バイオアベイラビリティと呼ばれる。経口製剤の抗生物質はバイオアベイラビリティが大きく異なる。抗生物質の中には、バイオアベイラビリティが100%かそれに近いものもある。バイオアベイラビリティが非常に優れている抗生物質がいくつかあるが、経口投与量は静脈内投与量よりかなり低いことを考慮する価値がある。これは通常、経口投与量が多いと消化管毒性が強くなるためである。表3-1では、抗生物質を、経口バイオアベイラビリティが高く、静脈内投与と経口投与が完全に等価か、ほぼ等価であるグループ、経口バイオアベイラビリティは高いが、静脈内投与より経口投与がかなり低いグループ、経口バイオアベイラビリティが限定的なグループに分類している。経口抗生物質の中には、バイオアベイラビリティがほとんどゼロのものもあり、臨床的にはこれを利用して消化管で病原体を駆除し、静脈内投与よりもはるかに高い濃度を達成するものもある。

表3-1 さまざまな経口抗生物質の吸収例

説明

抗生物質のバイオアベイラビリティに影響を与える因子を考慮することは重要である。吸収に大きく影響する3つの因子は、食物、胃酸、キレート剤である。ある抗生物質は食物と一緒に摂取した方が吸収がよく、ある抗生物質は食物と一緒に摂取しなくても吸収がよい。

ごく一部の抗生物質は、十分な吸収を得るために胃酸に大きく依存する。これらの薬剤の投与を開始する際には、胃のpHを上昇させる薬剤（制酸剤、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミン2受容体拮抗薬）の併用を避けることが重要である。最後に、テトラサイクリン系とフルオロキノロン系の2種類の抗生物質は、カルシウム、鉄、アルミニウム、亜鉛などの腸内に存在するミネラルと結合する可能性がある。これらの抗生物質とミネラルやビタミンのサプリメントを併用すると、吸収率が大幅に低下することがある。表3-2に、これらの要因を考慮する必要がある抗生物質の例を示す。

表3-2 他の要因によって吸収が大きく影響される抗生物質の例

説明

分布

薬物が血流に吸収または注射された後、様々な組織（例えば、骨、脳脊髄液、肺）に移動する。これらの組織における濃度は、血液中の抗生物質の濃度と同等であったり、それ以下であったり、それ以上であったりする。その結果、血液中の濃度から予想されるよりも、特定の組織では薬の効果が高くなったり低くなったりすることがある。例えば、脳脊髄液中の抗生物質の濃度は、一般的に血中濃度よりはるかに低く、髄膜炎の治療における多くの抗生物質の有効性を制限している。一方、マクロライド系抗生物質は肺マクロファージに濃縮されるため、血中濃度から予想されるよりも肺感染症に有効である。脳脊髄液などの一部の例外を除いて、抗生物質の濃度を測定するためにヒトの組織を採取することは困難であり、骨のような組織中の濃度を測定することは技術的に困難である。従って、薬物分布に関するデータはしばしば動物モデルから外挿されるが、それはヒトにとって良い代用品であるかどうかはわからない。

抗生物質が様々な組織にどの程度分布するかは、薬剤の物理化学的性質（親油性、電荷、分子サイズなど）によって大きく左右される。分布の重要な決定要因は、抗生物質が血流中のタンパク質、特にアルブミンと結合する度合いである。タンパク質と結合した薬剤は、膜を通過して異なる組織に拡散することができない。したがって、タンパク質との結合性が高い抗生物質は、特定の組織（中枢神経系など）で有効濃度に達しにくい可能性がある。抗生物質の組織への浸透率は、その組織における有効性の唯一の決定要因ではないことを理解することが重要である。例えば、セフトリアキソンは非常に蛋白結合性の高い薬物であり、髄膜炎患者の中枢神経系への移行率は5%以下である。しかし、大量のセフトリアキソン（成人では1回2g、1日2回）を成人に安全に投与することができ、その結果、血清中濃度は高くなる（ピーク値は約200mg/L）。さらに、通常髄膜炎の原因となる菌のセフトリアキソンに対する最小発育阻止濃度（MIC）は一般的に非常に低い（1mg/L以下）ため、菌のMICをはるかに超える濃度が得られる（200mg/L×5%=10mg/L）。また、多くの組織における濃度-時間曲線は、血流中とは異なっている。(アパラチア山脈とロッキー山脈を考えてみよう）

患者の特性も薬物分布に大きく影響する。薬物が組織に分布するためには、その組織に十分な血流がなければならない。局所的（末梢血管障害など）あるいは全身的（敗血症性ショックなど）に組織への血流が低下している状態では、感染部位での抗生物質濃度が低下する。重篤な感染症の患者は、膿瘍や死滅した組織や活性の低下した組織を形成することがある。このような 「保護された」感染部位への抗生物質の分布は著しく損なわれる。このような患者は、治療の失敗や耐性菌の発現のための完璧なセットアップであり、抗生物質治療とともに感染症の適切な外科的管理の重要性を強調している。肥満の問題が増大していることを考えると、もう一つの重要な考慮点は、薬剤が脂肪組織にどの程度分布するかということである。薬剤の特性にもよるが、病的肥満の患者に対して過少投与（薬剤が脂肪組織に広く分布し、標準体重に対する用量を使用する場合）や過量投与（肥満のため高用量を使用するが、薬剤が過剰な脂肪組織にあまり分布しない場合）を行う可能性がある。したがって、総体重または実体重、理想体重（余分な脂肪組織を除いた患者の推定体重）、調整体重（理想体重と総体重の中間の値）に基づいた抗生物質の投与量の推奨を目にすることがある。これは比較的研究が遅れている分野である。

最後に、いくつかの例外を除いて、微生物学的感受性試験は分布を考慮せず、達成可能な血中濃度に基づいていることに注意することが重要である。例えば、MICが4mg/Lの細菌は、血流中では8mg/Lの濃度を示す薬剤に感受性があるが、脳脊髄液中では1mg/Lの濃度しか示さない。したがって、その薬剤は、その菌による血流感染には効く可能性が高いが、脳脊髄液濃度が重要な髄膜炎には効かないことになる。このように、抗生物質を選択する際には、分布が重要な考慮点となる。

代謝/排泄

多くの抗生物質は投与されたときと同じ形で尿中あるいは糞便中に体外に排泄される。実際、ペニシリンが開発され、供給が不足した直後、医師はペニシリンを投与された患者の尿を採取し、他の患者に使用するために薬剤を再結晶化していた！薬物が未変化のまま排泄されると、排泄される領域で非常に高い濃度に達する可能性があり、血中濃度から予想されるよりも、その領域の感染症に効果がある可能性がある。例えば、ニトロフラントインの血液中および組織中の濃度は、細菌の増殖を阻害するには不十分である。しかし、ニトロフラントインは腎臓によって血流から除去され、最終的に除去されるまで膀胱に蓄積される。膀胱内で達成される濃度は血流中のそれよりも何倍も高く、ニトロフラントインを膀胱感染症の治療に効果的な薬物にしている。

体内で薬剤が不活性化されない場合、薬剤を排泄する臓器に障害があれば、薬剤の投与量を適切に減らすことが重要な考慮点となる。抗生物質に関する最も一般的な例は、腎機能障害のある患者には、薬剤の毒性レベルの蓄積を避けるために、ほとんどのβラクタム薬の投与量を減らす必要があることである。また、急性腎不全の後など腎機能が改善している患者には、投与量を増やすように注意する必要がある。

その他の薬剤は、排泄される前に体内で広範囲に代謝されることがある。これらの広範な代謝を受ける抗生物質は、薬物代謝酵素の基質であると考えられる。これらの抗生物質は臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こす可能性がある。さらに、ある種の抗生物質は、酵素の阻害（他の薬物の代謝の減少につながる）または誘導（他の薬物の代謝の増加につながる）により、他の薬物の代謝に影響を与える可能性がある。臨床的に重要な代謝薬物相互作用の可能性が最も高い抗生物質のリストを、薬剤が基質、阻害剤、誘導剤のどれであるかによって整理したものを表3-3に示す。(マクロライド系、アゾール系抗真菌薬、抗結核薬、抗レトロウイルス薬が、重大な薬物相互作用を示す抗生物質のほとんどを占めている。例えば、抗レトロウイルス薬のエトラビリンは同時に薬物代謝酵素の基質、阻害剤、誘導剤である！

表3-3 重大な代謝薬物相互作用を示す抗生物質の例

基質阻害剤誘導剤

• エリスロマイシン
• クラリスロマイシン
• エラバサイクリン
• アタザナビル
• ダルナビル
• エファビレンツ
• エルビテグラビル
• マラビロク
• リルピビリン
• ボリコナゾール TMP/SMX
• メトロニダゾール
• フルコナゾール
• ボリコナゾール
• イトラコナゾール
• ポサコナゾール
• エリスロマイシン
• クラリスロマイシン
• リトナビル
• コビシスタット
• エトラビリンリファンピン
• リファブチン
• エファビレンツ
• ネビラピン
• エトラビリン

第6部 抗寄生虫薬

45 抗寄生虫薬

抗寄生虫薬入門

寄生虫病による人間の負担は、地理的、工業化・衛生化、免疫状態によって、とてつもなく不平等なばらつきがある。世界人口の半数までが寄生虫に慢性的に感染していると推定されている。寄生虫に関連した罹患率と死亡率の程度は、寄生虫の負担、既存の免疫、患者の併存疾患によって異なる。われわれは、主に先進国の住民が罹患している寄生虫疾患に焦点を当てている。ヒトの病気を引き起こす寄生虫は、単細胞性の原虫と多細胞性の蠕虫の2つに大別できる（表45-1）。原虫には多くのサブグループがあるが、ここでは主に腸内病原体、または主に腸外病原体として紹介する。蠕虫は線虫（回虫）、振線虫（フラムシ）、条虫（サナダムシ）に細分される。各グループの一般的な病原体の例と、その治療に使用される薬剤の一部を示す。厳密には寄生虫とはみなされないが、抗寄生虫薬が効きやすい他の2つの生物も取り上げている： Pneumocystis jirovecii（厳密には真菌）とSarcoptes scabiei（疥癬ダニ、厳密にはクモ形動物）である。

表45-1 寄生虫のグループ分けとよく遭遇する病原体およびよく使用される抗寄生虫薬

説明

抗寄生虫活性をもつ薬剤は、日常的に使用される抗菌薬（メトロニダゾール、ドキシサイクリン）から、日常診療で時折見かける刺激の少ない薬剤（クロロキン、ペンタミジン）から、米国疾病予防管理センター（CDC）からしか入手できない最もエキゾチックな薬剤（ジエチルカルバマジン、スチボグルコン酸ナトリウム）まで多岐にわたる。本書の第6部では、中間のカテゴリーに焦点を当て、抗菌薬の詳細についてはそれぞれの章に譲り、エキゾチックな薬剤については興味のある方に譲ることにする。

46 キノリン系薬剤

薬剤：クロロキン、メフロキン、キニーネ、プリマキン

キノリン系薬剤は、人類が使用した最も古い抗感染剤のひとつであり、ヨーロッパのマラリア地域で熱病を治療するためにシナノキ（ペルーから輸入）の樹皮を使用した記録は17世紀にまでさかのぼる。この治療薬の主成分はキニーネで、広く使われるようになった最初の抗マラリア剤である。マラリアはもはやほとんどの先進国で流行していないが、重症化する可能性があるため、帰国旅行者、特に流行地域出身者以外の旅行者の発熱の最も重要な原因であると考えられている。マラリア原虫の種類と地域によって、キノリン系薬剤の活性に重要な違いがある。

作用機序

寄生虫に対するキノリン系薬剤の作用機序は不完全に理解されている。クロロキンおよびキニンは、マラリア原虫がヘモグロビンの代謝産物を解毒する能力を阻害するようである。プリマキンは寄生虫のミトコンドリア機能に影響を与えるようである。

スペクトラム

原虫（地域によって活性は異なる）： マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫、マラリア原虫。

寄生虫のようで専門的には真菌である： ニューモシスチス・ジロベシ（プリマキン）

副作用

心血管系： キノリン系薬剤は、QT間隔延長、低血圧、致死的な心室性不整脈など、用量に関連した心血管系毒性を引き起こす可能性がある。

血液学的作用： プリマキンはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損患者において溶血を引き起こす可能性がある;使用前にG6PD欠損の検査が必要である。

代謝： キニーネにより、インスリンの分泌が促進された結果、重篤な低血糖を起こすことがある。

精神医学： メフロキンは、不眠症、鮮明な夢、気分変動からうつ病、精神病、自殺に至るまで、さまざまな精神障害を伴う。メフロキンは服用している患者の大部分には耐容性があるが、うつ病を含む精神疾患の既往歴のある患者はメフロキンの服用を避けるべきである。

全身性のものである： 治療量のキニーネを投与されている患者では、「シンチョニズム」症候群（耳鳴り、頭痛、吐き気、視覚障害）がよくみられる。これらの作用は不耐性のため治療中止につながるが、薬剤中止後に消失する。

重要な事実

米国では、以前は重症マラリアの初期治療に推奨されていたキニジン静注の製造が中止されている。現在では、アルテスネート静注（第51章を参照）が、入手可能な場合は重症マラリアの標準治療として推奨されている。

他の抗マラリア薬と異なり、プリマキンはP vivaxとP ovaleの「下ozoite」型に対して活性がある。このため、これらの菌種への感染が証明された場合は、抗マラリア療法にプリマキンを2週間追加する。

何が有効か

クロロキン/ヒドロキシクロロキン： クロロキン感受性地域（一部の地域のみ）で発症した合併症のないマラリアの治療（クロロキン、ヒドロキシクロロキン）、およびそれらの地域への旅行者のマラリアの予防（クロロキン）。

メフロキン： メフロキン感受性地域（東南アジアを除く世界の大部分）で発症した合併症のないマラリアの治療、およびそれらの地域への旅行者のマラリアの予防。メフロキンは副作用のリスクが高いため、一般に最終治療選択肢である。

キニーネ： ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシンとの併用で、合併症のないマラリアの治療を行う。

プリマキン： 他の薬剤との併用によるP vivaxまたはP ovaleによる合併症のないマラリアの治療;P vivaxが主要種である旅行者のマラリアの予防;クリンダマイシンとの併用による軽度から中等度のニューモシスチス肺炎の治療。

忘れてはならない！

細菌感染と同様に、抗菌薬耐性の進行はマラリアの治療と予防を困難にしている。ほとんどの臨床医はマラリアを扱う頻度が少ないので、患者にとって最も適切なレジメンを使用しているかどうかを確認するために、国のガイドラインを再確認することは恥ではない。CDCには、臨床医が症例に対処するためのマラリア・ホットラインもある[営業時間(855) 856-4713、時間外(770) 488-7788]。

47 アトバクオン

薬剤：アトバクオン、アトバクオン／プログアニル

アトバクオンは、いくつかの重要な原虫に対して活性を持つ抗寄生虫剤である。プログアニルと併用すると、マラリア原虫に対する活性が高まる。(アトバコンは比較薬剤よりも忍容性が高い傾向があるが、静脈内投与製剤がないこと（重症の場合）、高価であること、有効性がやや低いこと（ニューモシスチス症の場合）などの制限がある）

作用機序

アトバコンは寄生虫のミトコンドリアにおける電子伝達を阻害すると考えられる。

スペクトラム

寄生虫のようであるが、技術的には真菌： ニューモシスチス・ジロベシ

原虫： 原虫：プラスモディウム属、トキソプラズマ・ゴンディ、バベシア属

副作用

アトバコンとアトバコン／プログアニルはともに非常に忍容性が高い。最も一般的な副作用は消化器系（吐き気／嘔吐、下痢、腹痛）である。

重要な事実

アトバコンは懸濁液として入手できるが、アトバコン／プログアニルは錠剤として処方される。バイオアベイラビリティは両剤ともかなり低いが、食事、特に高脂肪食と一緒に投与すると大幅に向上する。両薬剤とも食事と一緒に投与すべきである。

TMP/SMXに不耐容の患者の軽度から中等度のニューモシスチス肺炎に対するアトバコンの臨床試験では、アトバコンは比較薬（ダプソンまたはペンタミジン）よりわずかに効果が劣るが、忍容性がよく、全体的な成功率は同程度であった。アトバコンは重症ニューモシスチス肺炎患者や消化管吸収が不良と考えられる患者には使用すべきではない。

コスト以外は、アトバコン／プログアニルは旅行者のマラリア予防に有利な薬剤である。効果が高く、忍容性があり、クロロキン耐性原虫に対して活性があり、渡航1～2日前、マラリア流行地域滞在中、帰国後7日間の投与で済む。マラリア予防に使用される他の多くの薬剤は、渡航の2週間前から服用を開始し、その後4週間継続する必要がある。

何に効くか

アトバコン： 軽度から中等度のニューモシスチス肺炎の治療;第一選択治療に不耐容の患者におけるニューモシスチスの予防;アジスロマイシンとの併用によるバベシア症の治療。

アトバコン/プログアニル： 合併症のないマラリアの治療とマラリアの予防。

忘れないこと！

アトバキオンの生物学的利用率は、絶食時に比べて食事と一緒に投与すると約5倍に増加する。

48 ベンズイミダゾール

薬剤：アルベンダゾール、メベンダゾール

ベンゾイミダゾール系薬剤は、主に蠕虫（回虫）による感染症の治療に使用され、小児にみられる一般的な蟯虫から、脳に巨大な嚢胞性病変を起こす病原体まで多岐にわたる。ほとんどの腸内寄生虫感染症は、これらの薬剤の単回投与で治癒する。組織浸潤性疾患の場合は、長期にわたる投与が必要である。

作用機序

ベンズイミダゾール系薬剤は、寄生虫の細胞構造を担う微小管の伸長を阻害し、成長と分裂を阻害する。

スペクトラム

線虫（回虫）： Ascaris lumbricoides（回虫）、Enterobius vermicularis（蟯虫）、Necator americanus（鉤虫）、Strongyloides stercoralis（糸状虫）。

条虫（サナダ虫）： エキノコックス（肝膿瘍）、Taenia solium（神経嚢虫症）

副作用

アルベンダゾールは、特に単回投与で腸内寄生虫感染症の治療に用いる場合、非常に忍容性が高い。多剤併用療法では、副作用は主に消化器系であるが、肝毒性と好中球減少症がまれに報告されている。これらの薬剤は一般的に妊娠中は避けるべきであるが、妊娠第1期以降は安全であることを示唆するデータもある。

重要な事実

データは限られているが、これらの薬剤はシトクロムP450系の基質となるようである。したがって、フェニトインやリファンピンなどの薬物代謝酵素の強力な誘導物質と併用すると、血清中濃度が低下する可能性がある。アルベンダゾールの経口吸収は限られており、一般に腸内線虫感染症の治療では問題とならないため、薬物相互作用は懸念されない。しかし、全身性感染症の治療においては、酵素誘導剤を併用すると、薬物濃度が治療レベル以下になる可能性があるため、注意が必要である。

どのような効能があるか

ほとんどの腸管線虫感染症の単回投与療法として、ストロンギロイデス感染症の代替療法として、組織侵入性エキノコックスまたはタエニア感染症の治療として。

忘れないこと！

一部の寄生虫感染症では、薬剤による寄生虫の死滅により、アレルギー反応を引き起こす抗原が放出されることがある。この影響を緩和するために副腎皮質ステロイドが投与されることがある。侵襲性感染症に抗寄生虫薬を使用する前に、どの感染症に当てはまるかを知っておくこと。

49 ペンタミジンPENTAMIDINE

薬剤：ペンタミジン

ペンタミジンは、ニューモシスチス肺炎患者に対するトリメトプリム／スルファメトキサゾール（TMP/SMX）の主な代替薬であり、かつてはHIV感染患者の重症肺炎の原因として極めて一般的であった。ニューモシスチス肺炎は、抗レトロウイルス療法の有効性の向上により、HIV感染者ではあまり見られなくなってきているが、固形臓器やがん化学療法患者の増加に伴い、より懸念されるようになってきている。ペンタミジンは非常に毒性が強いので、その広範な副作用について熟知しておく必要がある。ペンタミジンは静脈内投与または吸入投与が可能であり、適切な投与経路は適応症によって異なる。

作用機序

ペンタミジンは転移RNAに結合してその機能を破壊し、その結果、タンパク質合成を阻害すると考えられる。

スペクトル

寄生虫のようであるが、技術的には真菌： ニューモシスチス・ジロベシ

原虫： トリパノソーマ、リーシュマニア

副作用（ペンタミジンの静脈内投与）

心血管系： ペンタミジンの急速注入により低血圧が起こることがある;少なくとも1時間かけて注入すべきである。心室性不整脈を伴うQT延長の症例も報告されている。

代謝： ペンタミジンは膵臓に対して毒性があり、患者の最大25%に血糖異常がみられる。この毒性の経過は、ペンタミジン誘発性の膵障害により膵島細胞からインスリンが放出されるため、最初は低血糖として現れる。その後、傷害が続くと膵機能が低下し、低インスリン血症や高血糖を来すことがある。使用を続けると不可逆的な損傷に至り、糖尿病となる。膵炎の他の症状も発現することがある。

腎： 腎毒性はペンタミジンでよくみられるが、一般に薬剤を中止すれば可逆的である。低カリウム血症および低カルシウム血症などの電解質障害も起こることがある。

呼吸器： ペンタミジンを吸入剤として投与すると、特に喘息患者において気管支収縮を誘発することがある。吸入気管支拡張薬による前処置は、これらの作用を減弱させる可能性がある。

重要な事実

ニューモシスチス肺炎の治療薬としてのペンタミジンの臨床試験では、ペンタミジンはTMP/SMXとほぼ同等の有効性を示した;しかしながら、ペンタミジンの点滴静注を中止または減量せずに全コースに耐えられる患者は約半数にすぎない。慎重なモニタリング（心電図、メタボリックパネル）と支持療法的介入（電解質補充、グルコース、インスリンなど適宜）が必要である。また、腎不全のある患者では投与量の調節が推奨される。

月1回吸入ペンタミジンは、ニューモシスチス肺炎に対する予防のための第2選択薬として妥当な有効性を有する。しかし、TMP/SMXの予防とは異なり、吸入ペンタミジンを使用している患者では肺外ニューモシスチス感染の症例が報告されている。吸入ペンタミジンはまた、TMP/SMXのようにトキソプラズマ病や細菌性肺炎を予防しない。

ペンタミジンの有用性

ペンタミジンの静脈内投与は、重症ニューモシスチス肺炎の治療の代替薬であり、ペンタミジンの吸入は、ニューモシスチス肺炎の予防の代替薬である。ペンタミジンの静脈内投与は、リーシュマニア症やトリパノソーマ症の治療の代替薬である。

忘れないこと！

ペンタミジンと患者が服用している他の薬剤との重複毒性に注意すること。ペンタミジンを投与されている患者は重症であることが多く、インスリン、フロセミド、アミノグリコシド、抗不整脈薬など、ペンタミジンの無数の副作用を悪化させる可能性のある薬剤を使用していることがある。

50 イベルメクチン

薬剤：イベルメクチン

医療機関に勤務していれば、毎年とは言わないまでも、キャリアの中で少なくとも1回は疥癬のアウトブレイクに接することになるだろう。疥癬はペルメトリンクリームで治療されることが多いが、クリームを塗ることができない、または塗りたくない患者やその医療従事者は、イベルメクチンを経口投与される。イベルメクチンは、感染力の強い痂皮性疥癬や「ノルウェー疥癬」（スカンジナビアの衛生に対する不当な中傷）の患者にも投与される。疥癬のほかにも、イベルメクチンは、河川盲目症の原因菌、ストロンギロイド症、皮膚幼虫移行症など、熱帯地域で流行する可能性のあるいくつかの病気の治療にも有効である。また、免疫不全患者において生命を脅かす疾患の原因として認識されつつあるストロンギロイデス感染症症候群の治療にも使用できる。

作用機序

イベルメクチンは寄生虫の神経筋接合部に結合し、寄生虫の筋肉麻痺を引き起こす。寄生虫はこの作用または飢餓により直接死滅する。

スペクトラム

外部寄生虫：Sarcoptes scabiei（疥癬ダニ）、Pediculus humanus（シラミ）

線虫（回虫）： 線虫（回虫）：Onchocerca volvulus（河川盲目症）、Strongyloides stercoralis（強皮症）、Ancylostomias braziliense（皮膚幼虫移行症）、その他の線虫。

副作用

疥癬の治療において、イベルメクチンの忍容性は非常に良好である。発熱、筋肉痛、低血圧などの重篤な副作用は、イベルメクチンを流行地での線虫感染管理に使用した場合に報告されている。これらの副作用は、殺した寄生虫から放出される抗原に対する宿主の免疫反応の結果であると考えられている。これらの影響は、寄生虫数が多い患者ほど重篤で、一般に薬剤投与後すぐに消失する。

重要な事実

そう、イベルメクチンは犬の心臓病の治療に用いるのと同じ薬である。イベルメクチンはまた、心臓病に関する物語の中心でもある： イベルメクチンが河川盲目症の年1回の治療薬として有効であることが示された後、製薬会社のメルク社は、この病気の治療に必要な量のイベルメクチンを無償で提供することを申し出た。現在までに2億回分の治療薬が無償提供され、50万人以上の失明が回避されたと推定されている。この本では、良いニュース（と悪いダジャレ）を紹介することにしよう。

イベルメクチンの効能

イベルメクチンは、疥癬感染に対するペルメトリン外用薬の代替薬として、頭や体のシラミ感染に対する外用療法の代替薬として、またアンシロストーマ感染症の治療薬として使用される。また、ストロンギロイデスやオンコセルカによる感染症にも選択される薬剤である。

忘れてはならない！

外部寄生虫（疥癬、シラミ）感染症の治療には、イベルメクチンを約1週間間隔で2回投与する。1回だけの投与では再発のリスクが高くなる。

51 アルテメクチン

薬剤：アルテスネート、アルテメーテル／ルメファントリン

キノリン系薬剤と同様、マラリア治療にアルテミシニンが使用され始めたのは、数千年どころか数百年も前のことである。1970年代、クロロキン耐性の増加に直面した中国の科学者たちは、チンハオの研究に目を向け、活性物質であるアルテミシニンを単離することに成功した。さらに研究が進められ、現在主に使用されているアルテスネートとアルテメーテルが開発され、アルテメーテル／ルメファントリンなどのアルテミシニン併用療法（ACT）として、世界の多くの地域で第一選択の抗マラリア薬として使用されている。

作用機序

アルテミシニン系抗寄生虫薬の正確な作用機序は不明であるが、赤血球内のヘムによる活性化後の活性酸素種の産生が関与しているようである。アルテミシニンはマラリア原虫の複数の赤血球内ステージに対して迅速な殺寄生活性を有する。

スペクトル

原虫： マラリア原虫

副作用

アルテスネートの静脈内投与は非常に忍容性が高い。遅発性溶血性貧血が時折観察されるため、患者はアルテスネート静注後4週間は毎週全血球計算を行い、この副作用を監視する必要がある。

重要な事実

アルテスネートはマラリア負荷量を減少させ、重症マラリアの症状を改善するために迅速に作用するが、半減期が短く、標準的な3回投与レジメンのみを使用すると再発する可能性がある。アルテスネートの静脈内投与後は、適切な経口抗マラリア薬レジメン（例：アルテメーテル／ルメファントリン、アトバコン／プログアニル）を使用する必要がある。非重症マラリアでは、アルテメーテル／ルメファントリンの3日間レジメンで十分である。

アルテミシニンはクロロキンやメフロキン耐性のマラリア株に対して高い活性を示すが、残念ながら世界の一部の地域ではアルテミシニン耐性が出現し始めている。通常、患者は治療に対して良好な初期反応を示し続けるが、パートナー薬剤が曝露される寄生虫の負荷が高くなり、耐性が出現して症状が再発する可能性が高まる。

アルテミシニンは、サイトメガロウイルス感染症からアメーバ感染症（例えば、「脳を食べる寄生虫」Naegleria fowleri）、がん、そしてもちろんCOVID-19まで、マラリア以外のさまざまな適応症で研究されてきた。これらの病態のいずれにおいても有効性が示唆されているが、それがやがて広範な臨床的有用性に結びつくのかどうか、興味深いところである。

長年、アルテスネートの静脈内投与は米国では疾病予防管理センター（CDC）からしか入手できなかったが、現在はメーカーから入手できる。しかし、多くの病院ではこの一般的に使用されていない薬剤を在庫していない可能性があるため、深夜の緊急電話や迅速配送は、今でも重症マラリア治療の経験の中で頻繁に行われている（https://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/artesunate.html 参照）。

どんな治療に役立つか

米国では、アルテスネートの静脈内投与が重症マラリアの治療に用いられている。アルテメーテル／ルメファントリンは、クロロキン耐性の既知または疑いのあるマラリアの治療に用いられる;アルテスネートの静脈内投与がすぐにできない場合、重症マラリアの初期治療にも推奨される。アルテミシニンはマラリアの化学予防には用いない。

忘れないこと！

アルテスネートの静脈内投与で重症マラリア患者の治療に携わった場合、興奮のあまり経口薬による治療のフォローアップを忘れてはならない。

そうしないと、患者が再発する可能性がある