アジスロマイシンの作用機序、耐性、相乗作用および臨床的意義

コンテンツ

Mechanism of action, resistance, synergism, and clinical implications of azithromycin

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35447019

オンライン公開 2022 Apr 21.

pmcid:pmc9169196

要旨

背景

ジスロマックという名前で販売されているアジスロマイシン（AZM）はマクロライド系に分類される。アジスロマイシンは免疫調節作用、抗炎症作用、抗菌作用があり、多くの利点がある。この総説は、世界的に発表された文献に基づき、この薬剤の臨床的、生化学的側面と特性を研究することを目的としている。

方法

関連研究を得るために、Web of Science、Google Scholar、PubMed、Scopusを含む複数のデータベースを検索した。

結果

AZMの作用機序には、細菌のタンパク質合成阻害、炎症性サイトカイン産生阻害、好中球浸潤阻害、マクロファージ分極変化などがあり、幅広い微生物に作用する。耐性菌が蔓延し、開発されているのは、投与量や投与期間において薬剤を不合理に使用しているためである。AZMは様々な生物に対して他の薬剤との相乗効果を示す。このマクロライド系抗菌薬は、喘息、気管支炎、COPD、嚢胞性線維症、腸内感染症、STI、歯周感染症など幅広い疾患の治療薬として使用されていることから、貴重な抗菌薬と考えられている。

結論

我々の研究は、AZM耐性が世界的に増加していることを示している。したがって、さまざまな病原体を治療するためには、相乗効果のある併用療法が推奨される。さらに、登録センターによるAZM耐性の継続的なモニタリングと、より迅速な診断法の開発が早急に必要である。

キーワード：アジスロマイシン、薬理学、耐性、相乗作用、ジスロマック

ジスロマックという名前で販売されているアジスロマイシンは、マクロライド系に分類される。アジスロマイシンは、免疫調節作用、抗炎症作用、抗菌作用があり、多くの利点を有している。アジスロマイシンの作用機序には、細菌のタンパク質合成阻害、炎症性サイトカイン産生阻害、好中球浸潤阻害、マクロファージ分極変化などがあり、幅広い微生物に対して作用する能力がある。

1. はじめに

マクロライド系抗生物質AZMは、クロアチアの薬剤師グループによってPLIVAで開発され、クロアチアの偉大な功績のひとつにちなんで「スマメッド」と呼ばれている1。この抗生物質は、ファイザー中央研究所の医薬化学研究所で「ジスロマック」の名でも開発された2。3このよく知られたアザライド系抗生物質は、マクロライドファミリーに構造的に関連しており、様々な組織や体液中に分布している。450Sリボソームサブユニットを可逆的に切断することにより、AZMはタンパク質の合成を阻害し、細菌の増殖を妨げる。5 ,6さらに、分泌防御システムの一種である細菌の細胞外小胞に浸透することができる。

2. 薬理学

2.1.AZMの薬力学

アジスロマイシンは、そのユニークな能力からマクロライド系抗生物質に分類されている5。 AZMは、その二塩基構造により、線維芽細胞や白血球を含むさまざまな細胞に積極的に吸収される7、淋菌[N. gonorrhoeae]やモラクセラ・カタラリス[M. catarrhalis]）やβ-ラクタム系耐性菌（例、AZMは免疫調節作用、抗炎症作用、抗菌性調節作用を有するため、呼吸器のさまざまな炎症性疾患を有する患者に有益である9。AZMはCOVID-19患者にも有効であり、これらの患者の細菌感染予防のために臨床試験で使用されている。また、AZMとヒドロキシクロロキン（HCQ）の併用により、SARS-CoV-2のウイルス量を減少させることが報告されている10。さらに、AZMは免疫系の機能を調節し、サイトカイン産生を減少させ、上皮細胞の完全性を維持し、肺線維症を予防することができる11。AZMによる治療は短期間で終了する。成人への投与方法は、1500mgの即時放出（IR）AZM、すなわち500mgを1日1回3日間、または初日に500mg、2日目に250mgを5日目まで投与する。12淋菌性尿道炎の治療で承認されている最高経口投与量は、IR AZMの2.0gである。

2.2.薬剤の構造

化学式C38H72N2O12で表されるAZM（9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA）は、アグリコン環のカルボニル（9a）をメチル窒素で置換することにより製造される。エリスロマイシン（ERY）と異なり、AZMは耐久性と強度を向上させ、ヘミケタール形成のための内部反応を遮断し、L-クラジノーシスの中性糖へのエーテル結合の酸加水分解を主な分解経路として残す（図1）13。

図1　アジスロマイシンの化学構造(go.drugbank.com/drugs/DB00207, 2021年12月18日閲覧)

2.3.作用機序

他のマクロライド系抗生物質と同様、AZMの主な目的は、感受性の高い細菌のリボソームの50Sサブユニットを標的として細菌のタンパク質合成を阻害することである（図2）。タンパク質合成の減少は、マクロライド濃度の上昇と相関している14。 AZMのユニオン型は膜通過率が高く、これがアルカリ性pHでAZMの抗菌活性が高まる理由と考えられる15。15AZMは23S rRNAのペプチジルトランスフェラーゼ中心付近の新生ペプチド出口トンネルと呼ばれる部位（長さ約100Å、幅10〜20Å）に結合し、部分的にトンネルを閉塞する。エリスロマイシンのラクトン環に属する3つのメチル基を軸として、3つの塩基（U2611、A2058、A2059）で形成される表面にエリスロマイシンを静止させることが、H. marismortuiの研究に基づくこのプロセスの鍵である。また、エリスロマイシンのデソサミン糖の2′OH基とA2058のN1原子との間には水素結合があり、エリスロマイシンをその位置に安定化させている。これらの相互作用は、P-site tRNAのアミノ基のファンデルワールス接触内に塩基が配置されることによる塩基の移動と新生ペプチドの出口トンネルの閉塞をもたらす。18新生ペプチドの文脈が、ペプチド出口トンネルからの通過を許可される可能性を変化させる上で重要な役割を持つという新たな知見が示された。すなわち、AZMは通路を完全に閉塞するわけではないのである（ただし、新生ペプチド出口トンネルは、新規ペプチドの配列や環境に応答してリボソームの機能を調節するなど、細胞質への通常の通路としてではなく、さまざまな役割を担っている）。16このような現象は、外膜への侵入を早めることになる。したがって、細菌への侵入を促進し、グラム陰性菌に対する活性を高める効果がある。AZMは、ヒト嚢胞性線維症（CF）細胞株において、TNF-α mRNA発現、TNF-αタンパク質レベル、NF-κB DNA結合活性を低下させることを示した。その後、CF細胞株では、同種の非CF細胞株と比較して、TNF-α mRNA発現、TNF-αタンパク質レベル、NF-κB DNA結合活性が高いことが確認された。19NF-κB DNA結合活性の低下は、NF-κB活性サブユニットの核内移行を阻害するタンパク質である。IκBαの分解阻害と関連している。20炎症性細胞シグナル伝達はAZMによって影響を受け、これらの影響には、前述したNF-κB（およびそれに続くIL-6とIL-8の産生）の減少、マクロファージにおけるサイトカインとケモカインの産生に関与するPLA2のLPS誘導発現の阻害が含まれる、また、LPS投与によりマウスの肺から分離された好中球のAP-1シグナル伝達を阻害し、IL-1b濃度を低下させた。21AZMの好中球に対する間接的作用の背景には、AZMの抗炎症作用がある。直接的な作用としては、IL-8放出と好中球の気道浸潤の減少、細胞外ミエロペルオキシダーゼの脱顆粒と分解、好中球の酸化バーストの減少、22、23、ロイコトリエンB4（LTB4;好中球のIL-8放出を刺激する強力な好中球化学誘引物質）の産生の減少などがある。24AZMはまた、炎症性サイトカイン（IL-12とIL-6を含む）の発現を抑制し、表面レセプターの発現を変化させることにより、試験管内試験でマクロファージがM1型からM2型に移行するのを助ける25。

図2　AZMがmRNAの翻訳を阻害するメカニズムの模式図

2.4.薬物動態パラメータ

脱メチル化が主な代謝経路であり、代謝物には重要な抗菌活性はないと考えられている26。経口投与の結果、AZMのバイオアベイラビリティは37%に達した。27アルミニウムおよびマグネシウム含有制酸剤との併用により、AZMの血漿中ピーク濃度が24%低下する可能性があるが、全体的な吸収の程度に変化はない28。

500mgの単回経口および静脈内投与後のAZMの平均血漿クリアランスは630ml/分である。AZMの主な排泄経路、特に未変化体としての排泄経路は胆汁性排泄であり、糞便が顕著な排泄経路である。26さらに、1週間で、投与量の約6%が未変化体として尿中に排出されることから、AZMの尿中排泄は軽微な排泄経路であると考えられる。26AZMのヒトにおける半減期は、500mg投与後約35～40時間である4。終末半減期は、分布の擬似平衡が達成された後、血漿／血中濃度が50%低下するのに要する時間として計算される。AZMの消失半減期（薬物の血漿中濃度が薬物の消失のみによって減少する時間）は、ほぼ68時間である29。

AZMに関連する主な副作用としては、胃腸障害、頭痛、めまい、難聴、心血管系の不整脈などが考えられる。まれに肝毒性が報告されている。QT間隔の延長、肝機能障害、腎GFR＜10ml/分の患者では、AZMの投与に注意が必要である。

2.5.AZMの新製剤

AZMの新しい製剤は、AZMの放出を遅延させるために長期放出（ER）を有するミクロスフェアとして設計され、上部消化管に到達した後、上部消化管を迂回してゆっくりと放出される。この方法では、製剤をアルカリ性にすることで、懸濁液のpHを上昇させ、口腔内や胃内、マイクロスフェア・マトリックスからの薬物の放出を最小限に抑える。AZMは可溶性であり、この特徴は薬物放出の制御に役立つ。AZMは微小球の部位に形成された孔を通って広がる。このER製剤は、上部消化管系の取り込み部位のごく一部をバイパスするものの、AZMの経口バイオアベイラビリティを大きく損なうことはない。IR製剤であるAZMの放出ミクロスフェア製剤と比較して、約83%のバイオアベイラビリティを達成し、患者は2.0gの投与量でAZMのフルコースに十分耐えることができる。この製剤は、制酸剤とともに空腹時に服用する必要がある。31AZMの新しい経口遊離マイクロスフェア製剤は、軽度から中等度の急性細菌性副鼻腔炎または市中肺炎の成人患者を対象に、米国で承認された最初の抗菌薬である。薬物の連続放出は、ミクロスフェアからの拡散によって達成される。血清中濃度がピークに達するまでの時間は5時間である。AZMは遊離放出によりよく吸収される。平均最高血清濃度は0.82μg/mlで、AUC24は約8.62μg/mlである。フリーリリースのAZMは、吸収を遅くするために空腹時に服用する必要がある。AZMは主に糞便中に未変化のまま排泄される。食細胞および線維芽細胞による感染部位への薬物送達は、組織指向性のAZMによって特徴づけられる。このため、経口療法に反応するほとんどの感染症では1日1回5日間、より重篤な静脈内感染症では7～10日間の食事療法が可能である。代謝はシトクロムP450以外の肝経路で行われるため、薬物相互作用のリスクを最小限に抑えることができる8。

2.6.バイオフィルムにおける活性

抗バイオフィルム剤としてのAZMの潜在的な役割について研究され、好気性条件下で使用した場合、プランクトン状態になることが示されている。AZMは緑膿菌（P. aeruginosa）のバイオフィルムの形成と運動性を有意に阻害することが観察されている。34ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）のバイオフィルム量の阻害も、AZMで処理した分離株で報告されている。35AZMとダプソンの併用は、ボレリア・バーグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）分離株が産生するバイオフィルムのグリコサミノグリカンと耐久性を低下させる。36さらに、AZMをシプロフロキサシン（CIP）またはリファンピンと併用すると、Bartonella henselaeのバイオフィルムを6日以内に完全に死滅させることができる37。 AZMパターンの抗バイオフィルム活性は、Stenotrophomonas maltophilia分離株でも研究されており、AZMとチゲサイクリンの併用がバイオフィルムの形成を阻害することが実証されている38。

3. アジスロマイシン耐性

3.1.耐性のメカニズム

他の薬剤と同様に、AZMの不適切な使用が耐性菌発生の最も重要な原因とされてきた。AZMに対する淋菌の耐性には、一般的に2つの戦略が関与している：mtrRコード領域の変異は、MtrCDE排出ポンプの過剰発現をもたらした。さらに、23S rRNAサブユニットをコードする遺伝子の変異により、淋菌のAZMに対する親和性が低下する。39薬物標的の修飾は、23Sリボソームサブユニットのメチル化（erm遺伝子の存在に関連する）、または23S rRNA遺伝子のrrl対立遺伝子の変異に関連し、このサブユニットへのマクロライドの結合を阻害する40。

表1 さまざまな細菌におけるアジスロマイシン耐性のメカニズム

バクテリア	抵抗性のメカニズム	参考文献
淋菌	(1) 排出ポンプの過剰発現（mtrRコード領域の変異による） (2)（23Sリボソームサブユニットをコードする遺伝子の変異による）抗菌親和性の低下	39 , 40
緑膿菌	(1)緑膿菌のエフラックスポンプはバイオフィルム形成時にAZMに対する耐性を付与する (2) 23S rRNA遺伝子の変異	41 , 42
腸内細菌科	(1) 標的変異（23S rRNA変異、リボソームタンパク質の変化） (2) メチル化（Erm様、Cfr様、RlmA様） (3) 取り込みの減少（排出ポンプ、外膜の変化） (4) マクロライド修飾（エステラーゼ、リン酸化酵素） (5) 短いペプチド	43
大腸菌	(1) 染色体（rplD、rplV、23S rRNA）変異の有無 (2)マクロライド耐性遺伝子(MRG) (3) 排出ポンプの過剰発現	44
クラミジア・トラコマティス	(1) リボソームタンパク質L4をコードするrplD遺伝子の変異 (2) 23S rRNA遺伝子のペプチジルトランスフェラーゼ領域の変異 (3) タンパク質L22の非保存領域における3重変異	45
トレポネーマ	23S rRNA遺伝子の変異（A2058GまたはA2059G変異）	46
肺炎球菌	(1)水平移動によるerm(B)遺伝子の獲得による標的修飾(23S rRNAのErmBによるメチル化) (2)水平移動によるmef(E)遺伝子の獲得による薬物排出 (3) 23S rRNA遺伝子の染色体変異 (4) リボソーム蛋白質L4またはL22をコードする遺伝子の染色体突然変異	47
黄色ブドウ球菌	(1）リボソーム遺伝子rrl（23S rRNA）の塩基配列の変異 (3)rplV(L22タンパク質)の塩基配列の変異	10
サルモネラ菌	(1) 23S rRNAのヌクレオチドA2058とA2059の変異 (2) 50Sリボソームサブユニットタンパク質L4（rlpD）の変化 (3）50Sリボソームサブユニットタンパク質L22（rlpV）の変化	49
インフルエンザ菌	(1)大腸菌のacrAB排出機構に相同な排出ポンプ、または他の排出ポンプの存在 (2) L4およびL22リボソームタンパク質と23S rRNAの突然変異	50
レジオネラ・ニューモフィラ	(1) 流出ポンプ遺伝子lpeABの変異 (2) 23S rRNAまたはL4およびL22リボソームタンパク質をコードする遺伝子の変異	51
カンピロバクター	(1) 23S rRNA遺伝子の標的変異 (2) L4およびL22リボソームタンパク質の標的変異 (3) erm(B)がコードするリボソームのメチル化 (4) 多剤排出ポンプ（CmeABC） (5) MOMPによる膜伝染性の低下	52 , 53

緑膿菌におけるAZM耐性メカニズムの分子基盤は、排出ポンプ、特にmexAB-oprMとmexCD-oprJの過剰発現41と、23S rRNA遺伝子のリボソーム標的薬剤の変異が、嚢胞性線維症患者のバイオフィルム群集における耐性株の発生を引き起こす可能性があることを示している42。42AZMの浸透性が良く、細胞内への取り込みが高いため、この抗生物質の活性は向上したが、マクロライドの浸透性が本質的に低いため、マクロライドの大部分は腸内細菌科細菌には無効である。腸内細菌科では、大腸菌、サルモネラ属、赤痢菌、クレブシエラ属は1つ以上のrrn遺伝子座を持っているため、マクロライド耐性の原因として23S rRNAの変化の関連性は低い。

erm遺伝子にコードされるメチラーゼによる23S rRNAのメチル化は、マクロライド耐性の最も重要なメカニズムである。これらの遺伝子は、複数のerm遺伝子を持つプラスミドなどの可動性エレメントに存在している。43,44マクロライド耐性に関連するもう一つのタイプの修飾は、23S rRNAの偽ウリジル化である。この翻訳後修飾は大腸菌23S rRNAのドメインVで観察された。さらに、L4（rplD遺伝子にコードされる）やL22（rplV遺伝子にコードされる）を含む他のリボソームタンパク質の変異が、腸内細菌科におけるマクロライド耐性の発現に関与している43。

マクロライドの疎水性が、これらの抗菌剤のほとんどに対する本質的な耐性の根本的な原因であると考えられていることに注意することが重要である。さらに、染色体排出ポンプ（AcrAB-TolC）と外膜タンパク質（OmpW）の過剰発現が、試験管内試験の大腸菌AZM耐性変異体で観察されている。腸内細菌科では、ere(A,B)遺伝子にコードされる2種類のエステラーゼと、mph(A,B,D,E)遺伝子にコードされる4種類のリン酸化酵素が、マクロライドの構造を加水分解し、修飾する。これらの耐性ペプチドはマクロライドと相互作用し、マクロライドをリボソームから除去し、新しいタンパク質の翻訳を確立する。

研究により、rplD遺伝子の変異はAZMおよびERYに対するC. trachomatisserovar L2分離株の感受性を低下させることが示された。L4タンパク質の変異は、ドメインII、III、Vにおける23S rRNAの構造変化を引き起こし、その結果リボソームの翻訳活性に障害をもたらすことが報告されている。さらに、23S rRNA遺伝子のペプチジルトランスフェラーゼ領域とタンパク質L22の非保存領域の変異が、C. trachomatisに耐性を示す臨床分離株で認められている45。 2000年以降、マクロライド耐性のトレポネーマ・パリダム（T. pallidum）属の劇的な増加が報告されている。マクロライド耐性分離株の出現は、23S rRNAの片方のコピーにA2058GまたはA2059G変異が生じ、その後両方のrRNA遺伝子の遺伝子変換が起こるという2段階のプロセスによって進展する46。

S. pneumoniaeの耐性機構は、排出ポンプMef(E)遺伝子の水平遺伝子導入と関連している。さらに、連鎖球菌のメチラーゼErmBは、23S rRNAのA2058ヌクレオチドをメチル化することにより、マクロライドに対して高レベルの交差耐性を獲得する。肺炎球菌のマクロライド耐性分離株では、23S rRNAのドメインVやリボソームタンパク質L4、L22の変異など、他のメカニズムもまれに現れることがある。さらに、erm（リボソームメチラーゼをコードする）やmsr(A)（排出タンパク質をコードする）などの後天性耐性遺伝子は、黄色ブドウ球菌株のマクロライド耐性を引き起こす可能性がある48。

サルモネラの分離株は、薬剤の活性な排出に関連するERYに対して本質的な耐性を持つが、これらの株はAZMには自然感受性である。マクロライドに対する耐性は、23S rRNAドメインVのヌクレオチドA2058とA2059の変異に関連している。さらに、50Sリボソームサブユニットタンパク質L4とL22の修飾がマクロライド耐性に寄与している可能性がある。一部の株では、23S rRNAやL4、L22リボソームタンパク質の変異に関連して、MICが高くなっている50。

レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）株では、lpeAB（lpp2879-lpp2880）オペロンの上流配列に変異があると、タンパク質産物が過剰発現する。Lpp2879-Lpp2880は、TolCとともに耐性結節分割（RND）ファミリーの三者排出ポンプを形成している。さらに、AZM耐性分離株では、23S rRNA遺伝子とL4/L22リボソームタンパク質の変異が同定されている51。カンピロバクター属では、マクロライドに対する高レベル耐性の最も一般的なメカニズムは、23S rRNA遺伝子のドメインVの置換（A2075G、A2074C/G）である52。リボソームタンパク質の置換や挿入は、23S rRNA遺伝子の変異がない場合のもう一つの耐性メカニズムである。さらに、CmeABC排出ポンプ（RNDトランスポーターファミリーのメンバー）は、マクロライドに対する耐性に重要な役割を果たしている52。

カンピロバクター属におけるマクロライド耐性のもう一つのメカニズムは、主要外膜ポリン（MOMP）を介した抗生物質の排除である。カンピロバクター属は、染色体上にporAによってコードされるMOMPの過剰発現によって、膜伝染性を変化させることができる。多剤耐性（MDR）ゲノムアイランドによって移入されたerm（B）に関連する大腸菌分離株における耐性の新たなメカニズムが、2014年に報告された。

3.2.耐性菌の疫学

3.2.1. 南米・カリブ海地域

アメリカで発表されたほとんどの研究では、分離された赤痢菌のAZM耐性率とそのメカニズムが検討されている。赤痢菌のAZM耐性率は23.5〜100%と報告されている54,55,56（表2）。これらの分離株ではAZM感受性低下の決定因子としてmphAプラスミドにコードされた遺伝子が多く報告されているが、カナダで性交渉のある男性から分離された赤痢菌ではermBが同定されている56。

表2 アジスロマイシン耐性の疫学

筆頭著者	国名	入学時期	公開時間	バクテリア	耐性菌数	MIC (μg/ml)	抵抗メカニズム	抵抗率
ソマニ63	アメリカ	1997-1998	2000	クラミジア・トラコマティス	3	>4	–	–
ベングラージ64	インド	2006-2007	2010	クラミジア・トラコマティス	2	8	–	9.5%
ミシュリーナ65	ロシア	2000-2002	2004	クラミジア・トラコマティス	4	>5.12	23S rRNAとL22遺伝子の突然変異	66.7%
ウォルター66	南アフリカ	2001-2003	2005	肺炎球菌	2	4	リボソームタンパク質L4の変異	–
永井61	アメリカ	1998-1999	2000	肺炎球菌	6	16-32	mef(E)	50%
ギュル67	トルコ	1996-1997	2002	肺炎球菌	6	–	–	2.1%
ギュル67	トルコ	1996-1997	2002	化膿レンサ球菌	5	–	–	1.9%
ベーカー68	英国	1995-2014	2015	シゲラ・フレクスネリ	–	64->256	獲得抗菌薬耐性遺伝子（pKSR100）	–
ゴードロー54	カナダ	2012-2013	2014	赤痢菌	10	≥64	mph(A)遺伝子	38.5%
シヨルンド・カールソン55	アメリカ	2011-2012	2013	シゲラ・ソンネイ	4	>16	mphAの存在	–
ユスフィ56	カナダ	2013-2014	2019	赤痢菌	60	32-≥256	mphAおよびermB遺伝子	23.6%
ベンメサウド69	モロッコ	2001-2012	2016	赤痢菌	1	–	–	11.1%
翔70	中国	2016-2018	2020	大腸菌	26	–	mphA遺伝子	86.7%
ベンメサウド69	モロッコ	2001-2012	2016	大腸菌	11	–	–	15.5%
ホーゲ71	タイ	1995-1996	1998	大腸菌	6	>64	–	15%
ブリーゲ72	カンボジア	2007-2010	2012	サルモネラ属菌	20	>16	–	33.9%
ネール73	英国	2012-2015	2016	サルモネラ属菌	15	6->16	マクロライド耐性遺伝子（mphA、mphBまたはmefB）	2.2%
ベンメサウド69	モロッコ	2001-2012	2016	サルモネラ属菌	1	–	–	20%
ホーゲ71	タイ	1995-1996	1998	サルモネラ属菌	2	>64	–	3%
ブルナー74	ハンガリー	2014-2015	2016	淋菌	58	>0.5	–	30%
クルカルニ75	インド	2013-2016	2018	淋菌	6	1-8	–	5%
コール76	ヨーロッパ	2011-2012	2014	淋菌	99	>0.5	–	5.3%
カークカルディ58	アメリカ	2005-2013	2017	淋菌	175	≥2	–	0.4%
ブダー77	ドイツ	2014-2015	2018	淋菌	58	≥0.5	–	10.8%
風78	オランダ	2012-2015	2017	淋菌	38	>0.5	–	1.2%
リウ79	台湾	2001-2013	2018	淋菌	33	>0.5	–	14.6%
ベルカセム40	フランス	2013-2014	2016	淋菌	9	>0.5	rrl、mtrR、rplD遺伝子の変異	1%
ラティフ80	ジンバブエ	2015-2016	2018	淋菌	1	4	–	10%
ディロン57	南米	1992-2011	2013	淋菌	1114	–	–	10%
ラハ81	オーストラリア	2015-2016	2016	淋菌	22	–	–	1.7%
ヴァンデピッテ82	ウガンダ	2008-2009	2014	淋菌	4	≥0.75	–	2.7%
梁83	中国	2009-2013	2016	淋菌	77	≥1	23S rRNA、mtrR、penA遺伝子の変異	15.9%
李84	中国	2013-2015	2018	淋菌	11	>1	–	3.6%
江85	中国	2014-2015	2017	淋菌	36	≥1	23S rRNA遺伝子とmtrR遺伝子の変異	28.6%
イン86	中国	2013-2016	2018	淋菌	710	≥1	–	18.6%
ミッチェル62	アメリカ	2000-2004	2006	トレポネーマ	46	–	23S rRNA遺伝子の変異	37.1%
チェン87	中国	2008-2011	2013	トレポネーマ	194	–	23S rRNA遺伝子の変異（A2058G変異）	91.9%
マルドゥーン88	アイルランド	2009-2010	2012	トレポネーマ	27	–	A2058G変異	93.1%
バエズ89	イラン	2018-2019	2019	インフルエンザ菌	–	–	–	17.4%
クラーク59	アメリカ	2001-2002	2002	インフルエンザ菌	10	16->128	23S rRNAとリボソームタンパク質L4とL22の変異	–
ボルーマンド90	イラン	2014-2015	2015	インフルエンザ菌	2	–	–	10%
ペリック60	アメリカ	1997-2000	2003	インフルエンザ菌	82	>4	リボソーム変異	1.3%
甲91	中国	2002-2016	2019	レジオネラ・ニューモフィラ	25	1.5-2	排出ポンプ遺伝子lpeABの発現	16.8%
ラヒミ92	イラン	2015-2016	2017	レジオネラ・ニューモフィラ	7	–	–	25.9%
ウェイ93	韓国	2013-2016	2018	カンピロバクター属	27	–	23S rRNA遺伝子の変異	71.1%
唐94	中国	2019-2020	2020	カンピロバクター属	62	–	23S rRNA遺伝子の変異	66.7%
エフィモチキナ95	ロシア	2019-2020	2020	カンピロバクター・ジェジュニ	4	–	排出ポンプCmeABC遺伝子、23S rRNA配列の変異	10%
ホーゲ71	タイ	1981-1995	1998	カンピロバクター属	13	–	–	11.2%
マーフィー96	タイ	1994-1995	1996	カンピロバクター属	9	≥8	–	31%

南米とカリブ海諸国における淋菌のAZM感受性は、1990年から2011年までの淋菌分離株を調査したある研究で決定された。AZMに耐性の淋菌分離株の全有病率は10.0%であった。さらに、淋菌分離株における耐性率は 2008年の25%から2010年の1%まで幅があった57。 2005年から2013年にかけて米国で実施された淋菌分離株サーベイランスプロジェクトでは、淋菌分離株におけるAZM耐性の全体的な割合は0.4%で、幾何平均値に全体的な時間的傾向は見られなかった。これらのデータは、淋病の併用療法レジメンにおけるAZMの継続投与を支持するものである。

インフルエンザ菌10株のAZM耐性を試験管内試験で評価したところ、すべての株で最小発育阻止濃度（MIC）が4倍以上に上昇した。AZMによって選択された変異株は、23S rRNAおよびリボソームタンパク質L4とL22の配列の変化に関連していた59。 4年間に6382株のインフルエンザ菌のマクロライド感受性を調査した結果、1.3%の株でMICが4 μg/mlを超えた。AZMに耐性を示した菌株のうち、リボソームタンパク質L4とL22の変異が最も一般的なAZM耐性機序であった60。

耐性変異株を同定するために、12株のS. pneumoniaを抗生物質のサブMICで順次サブ培養する研究が行われた。AZMに耐性を示すS. pneumonia分離株の全有病率は50%であり、すべてのAZM耐性親株および派生変異株においてmefEの存在が報告された。612000年から2004年に収集された124の梅毒感染症の分子スクリーニングでは、37.さらに 2000年に米国で初めてMDR耐性のクラミジア・トラコマティス（C.trachomatis）が報告された。この研究で分離された3つのC. trachomatisはすべて、ドキシサイクリン、AZM、およびオフロキサシン（OFL）に対して高い耐性（4μg/ml以上）を示した63。

3.2.2. アジア

AZMに対するNeisseria分離株の耐性に関するいくつかの研究が東アジアから報告されている。これらの研究では2009年から2016年の間に分離されたN.gonorrhoeaeの感受性を調べており、計算上のAZM耐性率は中国で検査された分離株の28.6%と3.6%の間の高い値であった。これらの耐性株に関する耐性メカニズムは、23S rRNA、penA、mtrA遺伝子の変異であった。83,85韓国、中国、ロシア、タイで実施された動物およびヒト検体から分離されたカンピロバクター属菌の感受性評価71,93,94,95,96

研究期間は1981年から2016年までで、家禽検体から分離されたAZM耐性カンピロバクター属菌の全体的な割合は、韓国では検査した分離株の71.1%と高く、ロシアでは10%と異なっていたことが報告されている。93,95さらに、ヒトの便検体から分離されたカンピロバクター属菌のAZM耐性率は、タイで実施された2つの研究で11.2%と31%であった。93,94,95中国とイランで実施された2件の研究では、Legionella pneumophila分離株のAZM耐性率はそれぞれ16.8%と29.9%であった。91 ,92AZM耐性株は、排出ポンプ遺伝子lpeABの過剰発現レベルと関連していた。91インフルエンザ菌分離株のAZM耐性率は、2014年に検査した分離株の10%から、イランで実施された2件の研究では2018年に17.4%まで上昇した。

ロシアで行われた研究では、マクロライド耐性に関連するC.trachomatisの23S rRNA遺伝子の変異を評価し、C. trachomatis分離株の66.7%がAZM耐性株であったと報告している。マクロライド耐性株は23S rRNA遺伝子にA2058CとT2611Cの変異を有していた65。さらに 2006年から2007年にかけて再発性感染女性から分離されたC.trachomatisを調査した別の研究では、AZM耐性の有病率は9.5%であった64。しかし、タイにおける15年間の下痢性病原体の抗生物質感受性を概説すると、ETECの15%にAZM耐性が認められた71。また、カンボジアのサルモネラ血流感染症におけるAZM耐性の有病率は33.9%、中国の異なる地域から分離されたT. pallidumにおけるAZM耐性の有病率は91.9%と報告されている71、72、87。

3.2.3. ヨーロッパ

ヨーロッパで報告されているほとんどの研究は、異なる地理的地域におけるナイセリア分離株の抗生物質感受性を調査したものである。2011年に発表された欧州の淋菌抗菌薬サーベイランスプログラムの結果である。2年間にわたり、参加21カ国から1902株の淋菌が収集され、検査された淋菌分離株の5.3%がAZMに対して試験管内試験耐性を有していた。オランダのSTIから分離された淋菌におけるAZM耐性の割合は1.2%と報告され、中間のMIC（0.25mg/L以上0.5mg/L以下）を有する分離株の有病率は2012年の3.7%から2015年には8.6%に増加した78。

2013年から2014年にかけてフランスで行われたAZM耐性の疫学調査では、970株のN. gonorrhoeae分離株のうち、AZM耐性の有病率は1%、中間耐性は4.6%であった40。分離株の分子解析では、AZM耐性に関連する23S rRNAのドメインVの変異、mtrRプロモーターの置換および欠失、L4リボソームタンパク質の変異が示された40。40さらに、2014～2015年に実施された2つの分離研究におけるN.gonorrhoeae分離株の抗菌薬評価では、ハンガリーで収集された株の30%、ドイツで収集された株の10.8%がAZMに耐性であったと報告されている74、77英国で1995年12月から2014年6月にかけて、S. flexneri血清型3aの臨床分離株331株を対象とした横断研究が実施された。AZMに高度の耐性を示した株（MIC 64～>256 mg/L）は、mphAとermBを持つ接合型RプラスミドpKSR100を保有していた68。

英国における15株の非腸チフス性サルモネラ（Salmonella Enterica）に対するAZM耐性の検出では、2.2%にAZM耐性（MIC 6～16 mg/L以上）が認められ、AZM耐性に関連するプラスミドまたは染色体上の遺伝子（smphA、mphB、mefBなど）が検出された。73アイルランドにおけるT. pallidumのAZM耐性の分子解析では、29株中27株にA2058G変異が認められ、アイルランドではこの抗生物質を梅毒治療に推奨すべきではないと言及されている88。

3.2.4. アフリカ

モロッコの小児から採取した下痢原性細菌の抗生物質感受性を評価したところ、赤痢菌、大腸菌、サルモネラ菌のAZM耐性の有病率はそれぞれ11.1%、15.5%、20%であった、さらに、ウガンダとジンバブエで実施された2つの研究では、N. gonorrhoeae分離株の耐性率は、それぞれ2008～2009年の2.7%から2015～2016年の20%であった80,82。AZM耐性分離株の耐性の分子メカニズムに関する研究はほとんど行われていない。南アフリカで行われた研究では、2つのマクロライド耐性肺炎球菌分離株を評価し、リボタンパク質L4をコードする遺伝子の6bp欠失による新規耐性メカニズムを発見した66。

4. シナジー

4.1.マラリア原虫に対する相乗効果

クロロキン（CQ）は、キノリン（化学式C9H7Nの複素環芳香族有機化合物）を含む薬剤であり、マラリア治療において成功を収めた歴史がある。またAZMは試験管内試験でCQに対して相加的あるいは相乗的な活性を示し、この治療法はマラリア予防のために評価されるべきである。98インドの研究では、P. falciparum治療においてCQ/AZM併用療法はAZMまたはCQ単独療法よりもはるかに有効であることが示された。

この相乗作用の背後にある理由を明らかにするために、Cookらは研究を行い、相乗作用は全身的な薬物間相互作用や以下の要因によるものではないことを明らかにした：(1)バイオアベイラビリティの向上による一方または両方の薬物への曝露の増加、(2)クリアランスの減少。100Nakornchaiらも、試験管内試験でのCQ/AZM併用療法には相加的効果から相乗的効果までの幅があることを支持している101。

Pereiraらによる研究102では、CQ耐性分離株は高濃度のAZMでCQに感受性を示すことが示された。さらにPhiriらは、非盲検非比較外来試験において、P. falciparum感染妊婦において、CQ/AZM併用は依然として有効な間欠的予防治療法であると述べている104。

Kshirsagarらが急性合併症のないP. falciparumマラリアの成人を対象に行った研究では、CQ/AZM治療の有効性は投与量に依存することが示された。すなわち、2gのAZM+600mgのCQ投与は、1000mgまたは500mgのAZM+600mgのCQ投与に比べて有効性が高かった105。

キニーネもキノリンを含む薬剤で、P. falciparum誘発マラリアに対して有効である97。キニーネ/AZM薬物療法は、試験管内でMDR耐性P. falciparumに対抗する最良の方法であると主張されている101。101タイで行われた無作為化用量設定試験では、キニーネ/AZM併用療法（キニーネ：30mg食塩/kgを1日3回分割、AZM：1g/日以上を3日間）がMDR耐性P.falciparumマラリアに対して有効であることが示された106。

合併症のないP. falciparumマラリアの場合、タイで無作為化第2相臨床試験が実施され、AZM 4.5g+キニーネ60mg/kgまたはAZM+キニーネ3日間の総投与量に対して、キニーネ／AZM併用+キニーネの高い治癒率が示された。この研究により、遅効性薬剤であるAZMは、寄生虫の初期クリアランスを早めるために速効性薬剤と併用すべきであることが示された。107Noedlらは、キニンがAZMの有望なパートナーになりうると述べている。最も相乗効果が期待できるのは1：44の配合比であった108。

アルテミシニン誘導体であるジヒドロアルテミシニン（DHA）は、マラリアの治療に用いられる薬剤である。その結果、ジヒドロアルテミシニンとAZMの3日間併用（ジヒドロアルテミシニン80mgまたは4錠とAZM500mg（2カプセル）を3日間併用）で約70%の治癒率が得られ、このレジメンは小児や妊婦、寄生虫学的診断ができない地域でも適切なレジメンとなりうることが示された109。

4.2.Pythium insidiosumに対する相乗効果

Pythi症は、Pythium insidiosum（P.insidiosum）と名付けられた真菌様病原体によって引き起こされる人獣共通感染症であり、感染のタイプに応じて多くの臨床症状を呈する。110Jesusらは、AZMがテルビナフィン、アムホテリシンB、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミカファンギンなどの抗真菌薬と相乗効果を示すことを示した。111さらに別の研究では、AZMは試験管内試験でP.insidiosumに対してCarvacrolおよびThymolと相乗効果を示した112。

試験管内でAZMとベンザルコニウム、セトリミド、セチルピリジニウム、ムピロシン、トリクロサンなどの外用薬との間に拮抗作用がなく、P. insidiosumに対する外用治療薬がないことから、これらの組み合わせは化膿症治療の可能性を示唆している。113In vivo研究では、AZMはミノサイクリンとの併用または単独で顕著な抗P. insidiosum治療となる可能性が示された。114

4.3.Naegleria fowleriに対する相乗効果

Naegleria fowleriは、ヒトに原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）と呼ばれる急速に致死的な感染症を引き起こすアメーバである。Soltowらは、AZMがアムホテリシンBと相乗効果を示すと述べている。これらの薬剤はそれぞれ単独では50%以下の有効性しか示さないが、併用すると試験管内で100%の有効性を示した。

4.4.緑膿菌に対する相乗効果

CIP耐性緑膿菌が増加しているため、このような感染症を治療するための新たなアプローチをさらに検討する必要がある117。CIPとAZMの相乗作用が試験管内試験で確認された後、感染ピーク日にCIP/AZMを併用すると、緑膿菌バイオフィルムによる急性腎盂腎炎において、腎臓と膀胱からのクリアランスが改善し、抗炎症作用と免疫調節作用を示した118。 Sainiらは、この併用療法が、試験管内試験でカテーテル関連尿路感染を予防する特殊なカテーテルを構築する材料としても使用できることを示した119。

その結果、CASSは持続可能な量のCIPとAZMを供給し、試験管内試験で緑膿菌に対する抗バイオフィルム活性を示すことが示された。120Limらはまた、CASSから放出されるAZMの到達量が、LPS刺激により緑膿菌から分泌されるIL-8を損なうことなくヒト副鼻腔上皮細胞で減少させることにより、有意な抗炎症活性を示すことも示した。別の研究において、Raoufらは、CIP/AZMの組み合わせが、遊離形態またはキトサンナノキャリア上のナノ粒子として、CIP耐性バイオフィルム産生緑膿菌株に対する生存率の改善、細菌数の減少、創傷治癒の改善などの有望な結果を示したと述べている122。

4.5.大腸菌に対する相乗効果

コリスチンはポリミキシンEとも呼ばれ、MDR耐性グラム陰性菌の治療の最終治療薬としてしばしば使用される分子であり、静脈内または経口投与が可能である。実際、1 または 2 mg/lのコリスチン+2.5 mg/Lの AZM は、生体内試験の MZ1501R 分離株で、48 時間までに菌消失効果を示した124。

4.6.淋菌に対する相乗効果

WHOでは淋菌性器・肛門感染症に対する二剤併用療法として、セフトリアキソン（CRO）250 mg筋肉内単回投与+AZM 1 g経口単回投与またはセフィキシム（CFIX）400 mg経口投与+AZM 1 g経口単回投与が提案されている。古谷らは、CFIX、セフテラム（CFTM）、アモキシシリン（AMX）とAZMとの相乗効果を検討し、試験管内試験でCFIX/AZMの併用がCFTM/AZM、アモキシシリン/AZMと比較して高い相乗効果を示した（32%、12%、4%）。Singhらは、WHOが推奨する治療法において、試験管内試験で拮抗作用を示すことなく、相乗効果または相加効果を示すと述べている。拮抗作用がないことが、この治療が継続されている理由である128。

5. 臨床治療

5.1.喘息

アジスロマイシンは食細胞のリソソームに蓄積する。肺では、好中球とマクロファージにおけるマクロライドの濃度は、細胞外コンパートメントで測定される濃度よりもはるかに高い。この情報は、喘息における免疫調節機能の重要な細胞部位に相当する。129Hilesらは、経口AZMの喘息発症抑制効果を評価するために、420人の患者を対象にランダム化比較試験を行った。この試験では、213人の患者に500mgのAZMが、207人の患者にプラセボが週3回投与された。その結果、AZMは喘息増悪を1患者/年あたり1.07回減少させたが、プラセボでは1患者/年あたり1.86回であった。さらに、低用量AZMは持続性喘息にも有効であった。130別のレトロスペクティブ・コホート研究では、Douglasらが喘息で入院した174人の小児におけるAZM療法を評価した。全体の在院日数の中央値は2.3日で、退院後90日以内に喘息で再入院したのは9%であったのに対し、AZM治療後に在院日数が長くなったのは20%であった。この結果から、AZM療法は喘息による90日以内の再入院とは関連がなく、喘息児の再入院率に統計学的に有意な差は認められなかった131。

5.2.気管支炎

アジスロマイシンは、主に肺感染症やウイルス性細気管支炎の治療に使用される。132二重盲検プラセボ対照無作為化試験の二次解析では、乳児104人（AZM群50人、プラセボ群54人）が調査された。Cheらは、いくつかの二重盲検プラセボ対照試験を分析することにより、1328例の細気管支炎の小児を対象にAZM補助療法の臨床的有効性を評価した。その結果、AZMは喘鳴が消失するまでの時間を有意に短縮し、鼻咽頭領域におけるインフルエンザ菌、Moraxella catarrhalis、肺炎球菌の検出率を低下させることが明らかになった。しかし、入院期間と酸素供給時間には改善はみられなかった。

5.3.慢性閉塞性肺疾患（COPD）

アジスロマイシンはCOPD患者に対して最大の効果を示すことが示されている。135Naderiらはレトロスペクティブな観察研究において、患者をAZM投与群（250mg、週3回以上、少なくとも6カ月間（n=126）と非投与群（n=69）に無作為に割り付けた。AZM治療群では、治療開始前の1年間における患者1人当たりの増悪率は3.2であったが、治療開始後の1年間では2.3であった。対照群では1年目の増悪率は1.7,2年目の増悪率は2.5であった。したがって、AZMの長期投与は重症COPD患者の増悪率を減少させた。

HanらはCOPD患者におけるAZMの増悪抑制効果を証明するために二次コホート解析試験を行った。彼らは1113人のCOPD患者を無作為にグループ分けし、そのうち557人と556人にそれぞれAZMとプラセボを投与した。1年間、AZM250mgまたはプラセボが毎日処方された。AZMはプラセボよりもCOPDの抑制に有効であったが、抗生物質とステロイドの投与が必要であった。また、AZMは高齢者や軽症患者においてより有効であることが明らかになった。

オランダでUzunらによって行われた無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、COPDの増悪が頻回の患者を対象にAZM療法が検討された。過去1年間に少なくとも3回以上の増悪を経験した患者に、AZM500mg（n=47）またはプラセボ（n=45）が週3回、1年間投与された。無作為化は長期低用量プレドニゾロン（1日10mg以下）の使用により層別化した。AZM群の増悪回数は84回であったのに対し、プラセボ群は129回であった。AZM群では、患者1人当たりの年間増悪率は1.94であったのに対し、プラセボ群では3.22であった。その結果、AZMはプラセボと比較して増悪率を有意に減少させることができた138。

5.4.嚢胞性線維症

アジスロマイシンは嚢胞性線維症患者に大きな効果を示した。この主張は、嚢胞性線維症患者におけるAZMの長期効果を評価したClementらによる多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験で証明された。彼らの研究は、経口AZM（n=40）またはプラセボ（n=42）を投与された82人の被験者を無作為に選択することによって開始され、AZM35例、プラセボ37例で終了した。患者には体重に応じて250mgまたは500mgの薬剤が週3回、12カ月間処方された。その結果、肺増悪率、最初の肺増悪までの経過時間、経口抗生物質の追加投与回数は、AZM群では減少したが、プラセボ群では減少しなかった139。

5.5.腸管感染症

薬剤耐性腸内細菌科細菌の増加により、腸管感染症の治療にはAZMが必要とされている。Aggarwalらは、合併症のない腸チフスに対するAZMの効果を明らかにするため、非盲検非比較試験を行った。140別の研究では、合併症のない腸チフス患者にCRO（75mg/日、n=36）またはAZM（20mg/kg/日、n=32）を5日間静脈内投与した。その結果、AZM投与群とCRO投与群の間に有意差は認められなかったが、AZM投与群では再発がなく、菌血症が消失するまでの期間が長かった。したがって、AZMは腸チフス小児に対する適切な治療法となりうる。

同様に、Parryらはランダム化比較試験において、MDR腸チフス患者187人の治療についてAZMとOFLを比較した。患者を無作為に3群に分け、AZM（10mg/day/kg、n=62）、OFL（20mg/day/kg、n=63）、またはそれらの併用（1〜3日目にAZM10mg/day/kg、7日間OFL15mg/day/kg、n=62）を投与した。その結果、合併症のない腸チフスの治癒にはAZM単独投与がより有効であり、治療期間も短いことが示された。

別のプロスペクティブ・ランダム化試験において、Vukelicらはカンピロバクター・コンシサスに感染した小児の治療においてAZMとERYを比較した。120人の患者をERY（50mg/day/kgを5日間）、AZM（20mg/kgまたは30mg/kgを単回投与）、および無治療の対照の4群に無作為に割り付けた。その結果、30mg/kgのAZMが小児のカンピロバクター腸炎をより効率的に治癒させることが示された。さらに、この効果は用量依存的であることが証明された。

5.6.性感染症

アジスロマイシンは、C. trachomatis、N. gonorrhoeae、T. pallidumによる細菌性STIに対して非常に有効であることが示されている。144最近、Macauxらは、C. trachomatis感染患者に対するAZMの治療効果に関するレトロスペクティブコホート研究を行った。彼らは無症候性直腸感染患者50人を対象に、AZM単回経口投与の効果を評価した。その結果、AZMによる治療は無症候性直腸C. trachomatis感染に対して有効であることが示された145。

5.7.歯周感染症

歯周病菌は歯根膜や歯肉組織などの深部組織やアクセスしにくい部位に侵入するため、これらの感染症の治療におけるAZMの機能はより重要になる。AZMは好中球、マクロファージ、線維芽細胞に集中的に作用し、歯周病と闘う上で重要な役割を果たす。

Mascarenhasらは無作為化試験において、毎日1箱以上喫煙する31人の患者を選び、重症慢性歯周炎に対するAZMとスケーリング・ルートプレーニング（SRP）の併用効果を検討した。

SRP単独群とSRP+AZM群に無作為に割り付けた。その結果、両群とも治療開始後6カ月以内に臨床的改善が認められたが、併用群ではプロービングデプス、臨床的アタッチメントロスおよび深部部位の減少率がより高かった147。

6. 結論

アジスロマイシンは半合成マクロライド系抗菌薬で、幅広いグラム陽性菌およびグラム陰性菌に作用する。AZMは単独で、あるいは他の抗生物質との相乗効果で、呼吸器疾患（喘息、気管支炎、COPD、嚢胞性線維症など）、腸管感染症、歯周感染症、性病の治療に使用されている。しかし、薬物動態学／薬力学の研究では、この抗生物質の吸収が不完全で、経口バイオアベイラビリティが低いことが示されている。また、AZMに対する耐性菌のレベルも様々である。そこで本研究では、世界におけるAZM耐性のメカニズムと疫学について検討した。全体的なデータとして、AZM耐性の世界的な有病率が細菌間で増加していることが示された。AZMに対する耐性は、他の多くの薬剤と同様に発達している。したがって、さまざまな病原体に立ち向かうために、相乗効果のある組み合わせが処方され、研究されている。したがって、AZMの作用機序と、異なる生物に効果的に作用する異なる薬剤との相乗作用の背後にある根本的な機序を発見する必要がある。相乗作用や人体への影響など、さまざまな観点から多種多様な組み合わせが研究されており、AZMの組み合わせも例外ではない。したがって、AST法によるAZM耐性の継続的モニタリング、抗生物質耐性登録センターの設立、電子報告システムの利用、およびより迅速な診断アッセイの開発が推奨される。