アルツハイマー病におけるリファンピシンの治療的役割

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オフラベル、再利用薬抗生物質

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Therapeutic role of rifampicin in Alzheimer’s disease

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29315976/

2018年2月10日

要旨

リファンピシンは複数の実験モデルにおいて有意な脳保護機能を発揮する。ここでは、リファンピシンの抗炎症作用、抗タウ作用、抗アミロイド作用、コリン作動性作用を介した神経保護作用、認知促進作用の基礎的なメカニズムをまとめている。アルツハイマー病の前臨床モデルにおいて、リファンピシンが強い脳保護効果を示すことを示唆するだけでなく、リファンピシンの神経保護効果や認知促進効果を臨床的にも証明している。臨床評価スコアと組み合わせた今後の神経画像研究は、この分野の研究において次のようなステップを踏むことになるだろう。


アルツハイマー病は、高齢者の認知機能と記憶機能の漸進的な低下の最も重要な原因である。臨床的には、認知症は軽度(初期)から重度(後期)までゆっくりと進行していく1 。この潜伏期は、何年も続く可能性があり、前臨床アルツハイマー病と呼ばれ、神経保護・神経予防アプローチの対象となる。この神経変性カスケードを効果的にブロックする治療法は、この疾患の進行に大きな利益をもたらすと考えられている。近年の研究により、グルコース陽電子放出断層撮影(PET)やアミロイドPETなどの様々な代謝測定による早期アルツハイマー病の検出精度が向上してきている。

この点で、早期診断の改善により、神経変性の初期段階であるこの時期の神経細胞集団を保護することに焦点が移っていた。脳卒中という古典的な「time is brain」の概念を、比較的ゆっくりとしたアルツハイマー病の神経変性の性質に一般化することはできないが、予防的アプローチを含む重要な時期の早期介入が重要な利益をもたらすことに留意することが重要だ。2-5 これらの要因を考慮すると、急性期脳卒中とアルツハイマー病初期の間には基本的な病態生理学的な類似性があると考えるのも無理はない。これに関連して、アミロイド線維の蓄積を特徴とするアルツハイマー病初期にも、脳卒中のフィブリン溶解療法と同様の急性期治療法が考えられる。そのため、最近の研究では、ミクログリア主導の酸化経路が、アルツハイマー病期の神経炎症のキーメディエーターを介してアミロイドβ(Aß)代謝を調節していることが明らかになってきている。

従来のAßの概念とは対照的に、初期の神経炎症と密接に関連している代替オリゴマーアミロイド仮説は、脳血管疾患の神経保護効果がすでに示されているいくつかの抗炎症薬や抗酸化薬の急性/亜急性神経保護効果を調べることを可能にしている6, 7。

リファンピシンは、アルツハイマー病における神経炎症反応とAß代謝を同時に調節する可能性のあるいくつかの神経保護抗生物質の一つである。しかし、リファンピシンの神経保護効果に関するかなりの文献があるにもかかわらず、アルツハイマー病におけるリファンピシンの治療的役割に関するデータは限られており、議論の余地がある。これは、アルツハイマー病の病態生理学的基盤の理解が不足していることに起因する可能性がある。特に、アミロイド代謝、フリーラジカル傷害、神経炎症の間にクロストークがあることを示唆する病態生理学的証拠の成長している体がある。これらの知見に照らして、我々は、アルツハイマー病におけるリファンピシンの神経保護的役割に関する最新情報を提供することを目的とした。従来のアミロイド仮説と代替的なアミロイド仮説をまとめるだけでなく、我々はまた、アルツハイマー病におけるリファンピシンの神経保護的役割を媒介する上で重要な役割を果たしている可能性のある最も重要なAßクリアランス機構を評価した。そのために、我々はリファンピシンのアルツハイマー病関連の抗炎症作用、抗酸化作用、抗アミロイド作用に焦点を当ててきた。

従来のアミロイド仮説

アルツハイマー病の神経病理学的特徴は、細胞外老人斑や細胞内神経原線維のもつれの蓄積と定義され、神経細胞の死と関連する脳の萎縮を伴うものとされている8-11。さらに、健康な脳では、アミロイド負荷のクリアランスが正常な脳機能の維持に重要である一方で、タンパク質フラグメントの産生とクリアランスのバランスが乱れる12,13ことで、フリーラジカル産生と密接に関連したアミロイド蓄積が生じる可能性がある14,15。この点、最新の研究では、脳内のピコモル濃度とは対照的に、マイクロモル濃度のAßが神経毒性とそれに続く神経変性を引き起こすことが示唆されている2, 14 この段階では、Aßの凝集に起因するミクログリア主導の炎症反応が、疾患が進行するにつれて時間の経過とともに増加することがすでに実証されている2, 15 これらの知見は、アミロイドとタウ関連の神経毒性と神経炎症の間にクロストークがあることを示唆している。

初期の炎症とオリゴメリックアミロイド水和症:新たなクロストーク?

後期および慢性期の神経炎症の維持に重要な役割を果たす従来のAßカスケード仮説とは対照的に、オリゴメリックアミロイド仮説は、毒性のあるアミロイドオリゴマーが炎症の初期段階でグリア活性化の引き金となる可能性があると提案している16。17 これらの知見に基づいて、認知機能障害は、疾患の初期にオリゴマーによって引き起こされたシナプス可塑性の障害に起因しており、その後、オリゴマーによって引き起こされた神経細胞の変性が後期に進むと考えても不思議ではない。二量体から高分子までのAßオリゴマーがアルツハイマー病脳抽出物中で同定されており、実験的研究では、これらのオリゴマーがmGluR5とNMDA受容体が関与する受容体複合体を介して興奮性シナプスを障害し、LTPの阻害を含む特異的なシナプス機能障害につながることが示されている。より一般的には、それはすでにアミロイドβオリゴマーは、軸索機能障害、タウ過リン酸化、Ca2+ホメオスタシスの制御異常、酸化ストレス、ミトコンドリア損傷、エネルギー枯渇、小胞体内ストレス、プロテアソーム阻害、細胞周期の再突入、活性化アストロサイト、およびミクログリアを含むいくつかの神経病理学的プロセスを開始することが明らかにされており、顕著な神経炎症によって特徴づけられ、アルツハイマー病.16の脳機能障害に直接相関する。16 以上のことから、ミクログリアの活性化と炎症性マーカー(すなわち、誘導性一酸化窒素、一酸化窒素、腫瘍壊死因子-α)の増加レベルを介した初期の神経炎症反応と関連する神経細胞機能障害に対する重要な役割に基づいて、17 それは、リファンピシンのような実行可能な抗炎症剤、抗オリゴマー剤、神経保護剤でアルツハイマー病の初期の記憶喪失を逆転させることができるという仮説を立てることができる。したがって、研究では、すでにリファンピシンは、より少ない毒性の不溶性フィブリルを形成する単量体成分を生成するためにAßオリゴマー化を阻害することが明らかになっている。

可溶性糖タンパク質およびリポタンパク質受容体関連タンパク質-1トランスポーターとBBBクリアランス機構のアルツハイマー病における役割

アミロイドβペプチドは、疾患発症の中心にあり、アルツハイマー病20-23の重要な神経病理学的特徴であるβ-およびγ-セクレターゼによるタンパク質分解的切断を介してアミロイド斑の生成に関与している20-23γ-セクレターゼによる切断部位に応じて、アミロイドβ40とアミロイドβ42は、その長さだけでなく、その生成と切断速度にも違いがある24。この過程では、アミロイドβ40はアミロイドβ42よりも有意に高い速度で産生され、神経変性過程の臨界点は遊離アミロイドβの最終レベルによって決定され、これは生成、凝集、分解、脳からのクリアランスのバランスに関係している20-24。アミロイドβの最終濃度もまた、シナプス病理や認知症の存在と有意な相関を示した22 。最近の証拠は、脳からのアミロイドβのクリアランスの乱れもまた、散発性および家族性のアルツハイマー病において重要な役割を果たしていることを示している25, 26。したがって、最近の研究はまた、膜貫通タンパク質リポタンパク質受容体関連タンパク質-1を介した内細胞性排泄が、脳からのアミロイドβのクリアランスにおいて重要な役割を果たしていることを示唆している。また、低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1(LRP1)が脳内のアミロイド輸送に多様な修飾効果を示すことは既に実証されている27, 28 。さらに、BBB中の脳毛細血管内皮細胞に存在し、アデノシン三リン酸結合カセットB1トランスポーターファミリーに属する排出トランスポーター伝染性糖タンパク質(P-gp)は、BBBを介した脳からのアミロイドβ1-40およびアミロイドβ1-42の排泄に寄与している29-32 。これと一致して、最近のエビデンスは、P-gp の輸送活性の低下が、高齢者のヒトや アルツハイマー病 患者の影響を受ける特定の脳領域における アミロイドβのレベルの増加と関連していることを示唆している29 これらの知見を合わせて、アルツハイマー病 の発症における BBB を介した Aß 輸送の重要な役割を示唆している。

アルツハイマー病におけるリファンピシンの神経保護効果

前臨床研究

4-6, 33-35 リファンピシンは、親油性脂肪族アンサ鎖33(図1-36)にまたがるナフト-ヒドロキノン発色団から構成されており、BBBを越えて脳実質への薬物輸送に主に関与している34。35 リファンピシンは、塗布後1~4時間で最大血清濃度に達し、血漿中半減期は2~5時間である34, 35。

リファンピシンの神経保護効果は、パーキンソン病や多系統萎縮症を含む様々な神経変性疾患において既に示されている。その作用機序には、ドーパミン作動性細胞の生存率の上昇、αシヌクレイン毒性の低下、およびMPP+誘導性アポトーシスが含まれており、これらの作用は、重要な細胞保護シャペロンおよび抗アポトーシスタンパク質(すなわち、グルコース制御タンパク質78)の調節を介したミトコンドリアおよび網目内膜ストレスの安定化と関連している。

さらに、リファンピシンがフリーラジカル傷害を減衰させ、神経炎症を減少させ、最終的には有意な神経保護効果をもたらすことを示す証拠が急速に再現されている。例えば、最近の研究では、リファンピシンが核内因子カッパBを抑制することで、トール様受容体2(TLR2)やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)を減少させる可能性が示唆されており、パーキンソン病におけるリファンピシンの抗炎症的役割の可能性が示唆されている42, 44, 45。

図1 酸素原子およびヒドロキシルを有するアンサ橋およびナフトール環を含むリファンピシンの構造式

 

これらの貴重な証拠をすべて考慮して、我々は、アルツハイマー病の発症に最も関連するリファンピシンの神経保護機構(図2)を要約することを好んだ。これらには、遊離酸素ラジカルに対する阻害活性、タウおよびアミロイドβタンパク質蓄積、ミクログリア活性化、アポトーシスカスケード、およびLRP1およびP-gpを介した脳のAßクリアランスに対する最も最近定義された刺激効果が含まれる。

図2 アルツハイマー病におけるリファンピシンの神経保護的役割の根底にあるメカニズム

フリーラジカル産生がAßの生成に重要な役割を果たしていることはすでに示されている14, 15 したがって、アルツハイマー病におけるAßプラーク関連の神経毒性における抗酸化剤の治療的役割が研究によって明らかにされている。最初の試験管内試験研究はTomiyamaらによって行われ、リファンピシンがラット褐色細胞腫PC12細胞において、合成アミロイドβ1-40ペプチドの凝集とフィブリル形成を抑制し、用量依存的に神経毒性を抑制することを示した46。46 著者らは、電子スピン共鳴法と細胞毒性アッセイを組み合わせた手法を用いて、リファンピシンがナフト-ヒドロキノン(またはナフトキノン)環を介して有意な抗酸化作用を示す一方で、主な抗捕捉剤(ヒドロキシルラジカル捕捉剤)活性はナフト-ヒドロキノンのC-1位のヒドロキシル基に起因していることを示した。別の研究では、リファンピシンのアンサ鎖はAß凝集抑制活性には必須ではないが、親油性は生体内での薬物分子の脳内への輸送に大きく寄与していることが示されている35。47, 48 これらの知見は、リファンピシンが媒介するAß凝集の阻害とそのフリーラジカル消去作用の両方が、アルツハイマー病におけるリファンピシンの治療的役割に不可欠であることを示唆している。これらの研究結果は、これまでの知見と一致しており、リファンピシンの抗アミロイド作用には、ペプチド凝集、アミロイド結合、アミロイド細胞間相互作用の減少に関連したラジカル消去作用が含まれていることを示唆している。興味深いことに、アミリンフィブリン凝集および関連する毒性に対するリファンピシンの抗アミロイド効果を評価した更なる研究では、抑制効果は細胞内抗酸化作用よりもむしろペプチドフィブリルへの結合によって誘導されることが明らかにされている49-51。これらの前臨床データは、結晶学の分野で広く用いられているタンパク質展開モデルである鶏卵白リゾチームモデルを用いて、リファンピシンがリゾチームのアミロイド線維形成を濃度依存的に阻害することを実証したLieuら,49によって確認された。その後の蛍光分光分析を用いた細胞培養研究では、リファンピシンがプレフォーミングされたフィブリル蓄積の阻害を含む有意な抗酸化活性および抗アミロイド活性を示すことが示された49。51 梅田らは、分子ベースのアルツハイマー病の神経予防研究において、リファンピシンが様々なトランスジェニックマウスモデルにおいて、Aßとタウオリゴマーの蓄積に対して有意な活性を示すことを最近明らかにした52 。さらに、リファンピシンは記憶喪失を改善し、海馬におけるカスパーゼ3の活性化やシトクロムcの放出を含むアポトーシスカスケードを抑制した52。本研究で使用した異なるトランスジェニックマウスモデル(タウ症、アミロイドオリゴマー、ADモデル)では、アミロイド沈着に若干の違いはあったものの、リファンピシンがタウおよびアミロイドオリゴマー蓄積、タウ高リン酸化、ミクログリア活性化、アポトーシスカスケードに対して有意な阻害作用を示し、これらは神経認知的転帰と正の相関を示していた52。これらの知見から、リファンピシンは神経保護剤としてだけでなく、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患における有効な神経予防剤としての役割を示唆している。

別の観点から、最近のエビデンスは、BBBを介したAßのクリアランスの障害がAß脳沈着物の形成とアルツハイマー病の進行につながる可能性を強く示唆している53-55。これと一致して、A1-40 の細胞内蓄積量の減少がリファンピシンによる P-gp のアップレギュレーションと関連していることが、さらなる研究で示されている56, 57 これらの知見は、試験管内試験 での濃度依存的な P-gp 発現の増加とリファンピシンによる活性の相関と一致している58 。このことから、アミロイドクリアランスに重要な役割を果たすトランスポーター/受容体の存在が示唆され、リファンピシンによってアップレギュレートされることが示唆された60。61 神経保護の基礎となるメカニズムを評価することにより、興味深いことに、リファンピシンは酸化ストレス、好中球浸潤、アミロイド沈着、アセチルコリンエステラーゼ活性を有意に減少させ、P-gp発現のアップレギュレーションを媒介するプレグナンX受容体(PXR)を阻害することでその効果が逆転することが示されている。リファンピシンの抗酸化作用、抗炎症作用、アミロイド低下作用に加えて、本研究では、リファンピシンが抗コリンエステラーゼ活性を介してコリン作動性神経伝達を増強することも示唆された。さらに、リファンピシンのPXRに対する最近定義されたアゴニスト活性は、アルツハイマー病の病態生理におけるリファンピシンの認知および神経保護効果を媒介するPXRの潜在的な役割について、さらなる理論的根拠を提供する可能性がある。

また、リファンピシンが膵島細胞や大脳皮質ニューロンにおけるAßタンパク質の凝集や神経毒性を阻害しないことを示す試験管内試験研究が非常にまれに存在することにも留意すべきである62, 63 。これらの相反する試験管内試験データにもかかわらず、急速に再現性のある生体内試験および試験管内試験研究が行われており、アルツハイマー病患者におけるP-gp 調節不全と認知機能の改善との関連性の可能性を支持している。これらの知見は、酸化的傷害とフィブリル凝集に加えて、リファンピシンによるP-gpの発現を標的とすることが、アルツハイマー病の進行を抑制するための有効な戦略である可能性を示唆している。

臨床試験

前臨床試験のデータとは対照的に、リファンピシンのアルツハイマー病患者における有効性と転帰を評価した臨床試験はごくわずかである。難波らは、認知症のないハンセン病患者16人の脳を調査し、日本人非認知症高齢者140人の神経原線維のもつれと老人性プラークを免疫組織化学的染色で比較している。また、リファンピシンの抗認知症効果を理解することを目的としたその後の研究でも、明確な臨床データは得られなかった。その結果、リファンピシンの経口投与(300mg/日、3ヶ月間)により、標準化アルツハイマー病評価尺度(Standardized Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale)スコアで測定された中等度アルツハイマー病患者101名の認知機能が有意に増加することが確認されている65 。

飯塚らの興味深いレトロスペクティブFDG-PET研究では、認知症前段階でのリファンピシン投与により、代謝(後帯状回)と認知機能の低下が長期フォローアップで有意に改善された。リファンピシンの投与量と治療(450 mg/日、12カ月以上)により、後帯状回のFDG取り込みが有意に改善し、Mini-Mental State Examinationのスコアに反映された。以上の結果から、リファンピシンの臨床試験での失敗は、治療のタイミングが遅かったり、投与量が不十分だったりすることが原因である可能性が示唆され、予防治療の高用量化と治療期間の長期化の重要性が示された。この点、長期使用に伴う有害事象(薬剤耐性や消化管副作用など)は、リファンピシンの半減期が短いことから、抗生物質の併用治療戦略と迅速な用量調整で容易に克服できると考えられる。さらに、異なる臨床試験デザインや、前臨床試験で得られた知見のヒトへの翻訳に失敗したことはよく知られているが、これが臨床結果の一貫性を欠く原因となっている可能性があることも忘れてはならない。

結論

リファンピシンは、その抗感染性に加えて、神経変性や脳外傷の様々なモデルにおいて、強力な脳保護効果を発揮する。さらに、パイロット臨床試験では、アルツハイマー病患者がリファンピシン治療の恩恵を受ける可能性があることが示されている。これらの前向きな研究結果にもかかわらず、臨床的に確認できる証拠はまだ乏しく、結果は一貫性がない。また、このアプローチは、プロスペクティブな機能的神経画像データ(アミロイド-PETなど)や臨床評価スコアと組み合わせるべきである。このマルチモーダル戦略は、リファンピシンの神経保護効果の臨床的妥当性を明らかにするのに役立つであろうし、特に第三世界の国々では、長期にわたる高価な抗認知症治療に代わる有意に低コストな代替療法を提供する可能性もある。

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