大規模ビタミンDランダム化比較試験の批判的評価

Contents

要旨
1. はじめに
2. 臨床ビタミンD研究の批判的評価
3. 大規模ビタミンD RCTの結果
4. ビタミンDに関する大規模RCTの解釈と意義
- 表1 最近の大規模ビタミンD RCTのベースラインおよび追跡調査における25(OH)D濃度とビタミンD投与レジメン
5. ビタミンD RCTのメタ分析
6. 今後の展望
7. 結論
資金調達
利益相反

Critical Appraisal of Large Vitamin D Randomized Controlled Trials

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35057483

オンライン公開 2022年1月12日 .

PMCID: PMC8778517

要旨

ビタミンD欠乏と心血管疾患、癌、死亡率など骨格外の様々な臨床的有害転帰との有意な関連を示す疫学的研究の結果として、ここ数年の間に大規模なビタミンDランダム化比較試験（RCT）が計画され、実施されてきた。これらの試験の大部分は、研究集団をビタミンD欠乏症患者に限定せず、プラセボ群に中等度のビタミンD補充を認めたものさえある。これらのRCTでは、がん、心血管イベント、死亡率などの主要アウトカムに有意な効果は認められなかったが、探索的アウトカム解析やメタアナリシスにより、がん死亡率や急性呼吸器感染症の減少などの潜在的な有益性が示唆された。重要なことは、比較的高用量のビタミンDを補充したRCTから得られたデータは、重症患者や重篤な患者を対象とした試験、あるいは非常に高用量のビタミンDを断続的に投与した試験を除き、その大部分において安全性に重大な問題は認められなかったということである。最近のビタミンDに関する大規模なRCTでは、くる病や骨軟化症に対するビタミンDの有益な効果に疑問の余地はなく、ビタミンDに関する栄養ガイドラインや推奨事項の科学的根拠となっている。ビタミンD欠乏または治療に対する高感受性を示唆する特定の特徴を有する集団におけるビタミンD治療の効果を評価する必要性は依然として大きい。最近発表された大規模ビタミンD RCTの結果と限界は、より個別化されたアプローチを用いるべき将来のビタミンDまたは栄養試験のデザインに反映されなければならない。

キーワード：ビタミンD、RCT、臨床試験、コレカルシフェロール、ランダム化比較試験、疫学、サプリメント、死亡率、感染症

1. はじめに

ビタミンD欠乏症は、世界的に比較的高い有病率であり、骨格の健康不良、すなわちくる病や骨軟化症と関連していることから、公衆衛生上の問題である[1 ,2 ,3]。ビタミンDが、特に骨格外疾患に関連して、さらなる健康上の利益をもたらすかどうかについては、科学界で激しい議論が続いている。

ビタミンDはユニークな代謝を持ち、皮膚で内因性前駆体から合成され、その過程は紫外線Bの暴露によって誘導されるが、食事からの摂取は通常わずかな役割しか果たさない[4]。ビタミンDは主に肝臓で25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）に代謝され、最終的に腎臓で1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25(OH)2D、カルシトリオールとも呼ばれる）に代謝される。重要なことは、1,25(OH)2Dはステロイドホルモンであるということである。その標的受容体、すなわちビタミンD受容体（VDR）は、ほとんどすべてのヒト組織に発現している[4]。一般に、ビタミンDは、ビタミンD代謝の複雑な制御と相互作用の一部として、内分泌、副分泌、および自己分泌作用を発揮することができる[4 ,5]。

メカニズム研究において、VDR シグナル伝達は多くの骨格および骨格外疾患の発症に関与している[6]。これに伴い、疫学的研究により、ビタミン D 状態のマーカーとして認められている。25(OH)Dの血清濃度が、癌、心血管疾患、死亡率などの有害な健康転帰と逆相関することが示され、ヒトの健康に対するビタミン Dの広範な役割が示唆されている[6 ,7]。このような背景から、公衆衛生に関連する臨床転帰に対するビタミンD補給の役割を評価するために、大規模ランダム化比較試験（RCT）が計画され、最近発表された[8 ,9]。がん、心血管および筋骨格系の健康、感染症、死亡率がこれらの試験の主なアウトカムであり、本レビューの対象である。ビタミンDに関する現在の見解は、これらの大規模なRCTによって決定されているように思われる。われわれは、このトピックに関する先行研究を認め、感謝する一方で、重要な追加的、修正的側面を考慮することによって、これらの出版物を拡張することを目的とする[2 ,10 ,11 ,12 ,13 ,14]。

この簡単な叙述的レビューでは、主要なビタミンD RCTから得られた知見を要約し、公衆衛生と科学に関するビタミンD評価への潜在的影響について議論する。まず、臨床ビタミンD研究の批判的評価から始め、大規模ビタミンD RCTから得られた主要な所見（主要アウトカム）を要約し、その解釈と意味について議論する。また、ビタミンDと主要な健康転帰に関する最新のメタアナリシスについても概説した後、ビタミンDの今後の研究と臨床応用の可能性について展望する。

2. 臨床ビタミンD研究の批判的評価

ビタミンDに関する科学的論文は、ここ数十年の間に大幅に増加し、実験および観察研究による豊富なデータが提供されている。全体として、ビタミンDの補給はヒトの健康にとって一種の万能薬かもしれないという仮説が支持されている[15]。我々は、ビタミンDが多くの疾患において有益な役割を果たすというエビデンスが蓄積されつつあることに同意し、大規模なビタミンD RCTの必要性を訴えている。とはいえ、これらの試験から得られた知見を論じる前に、試験デザインの一般的な側面に関するいくつかの基本的な考察と同様に、これらの試験開始に至るまでのビタミンD研究について批判的な評価が必要である。

その前に、ジョン・イオアニディス教授によるブレイクスルー論文[16]で指摘されているように、主張されている研究結果のほとんどは誤りであるという、かなり挑発的ではあるが科学的に十分に裏付けられた声明を強調しておきたい。要約すると、研究結果が真実である可能性は、研究の規模が小さければ小さいほど、検証された関係の数が多ければ多いほど、またその選択の幅が狭ければ狭いほど、デザイン、定義、結果、分析モデルの柔軟性が高ければ高いほど、金銭的その他の利害や偏見が大きければ大きいほど、そして科学分野が（より多くの科学チームが関与する）ホットであればあるほど、低くなるということである[16]。これらのことは臨床研究一般に当てはまることではあるが、最近のビタミンD研究の大流行にも間違いなく当てはまることであり、科学的なビタミンD文献をバランスよく判断するためには考慮しなければならない。

25(OH)D濃度の低値と不健康を関連づけた観察研究は、ビタミンDに対する公衆衛生上の関心が高まった主な要因の一つであったため、ビタミンDの状態に関する疫学研究は特に交絡が生じやすいことを強調しておきたい[17]。血清25(OH)D濃度が低いのは、例えば、屋外での活動が少ない（つまり日光浴が少ない）、肥満、栄養不良などの不健康なライフスタイルの結果である[17]。さらに、逆の因果関係も考慮する必要がある。つまり、基礎疾患、特に炎症プロセスや身体活動の制限に関連する疾患は、それ自体が25(OH)D濃度を低下させる可能性があるということである[17]。そのため、ビタミンD濃度の低下は、単に不健康のマーカーに過ぎない可能性も指摘されている[17]。これらの因子は、よく実施された多くの疫学的ビタミンD研究において取り上げられているが、残留交絡や逆因果といった観察研究デザインに固有の限界を完全に排除することはできない。

ビタミンD補給が臨床的に有益であるという仮説を証明または反証する目的で大規模RCTを計画する場合、過去の栄養素RCTから得られた知見を考慮することは論理的であるべきである。科学文献には、実験的研究や関連研究では有望な結果を示したが、大規模RCTでは有益性を示せなかった、あるいは有害でさえあったビタミン（例えばビタミンE）の例がいくつか含まれている[18 ,19 ,20]。これらの「期待外れ」の試験結果を解釈する際、共通する結論は、大規模RCTは主に介入の有益な効果に特に敏感な集団、例えばそれぞれのビタミンが欠乏している集団を対象とすべきであるというものであった。ビタミンDに関しては、25(OH)D分布の広い範囲では死亡率などの健康転帰と25(OH)Dとの間に有意な関連は認められないが、25(OH)D濃度が非常に低い場合には急峻なリスク上昇が認められることが、観察研究によってほぼ示されている[21 ,22 ,23]。残念ながら、大規模なビタミンD RCTは、主に25(OH)D濃度がかなり「正常」な一般集団におけるビタミンD補給の効果を評価するためにデザインされたものであり、上述の過去の栄養素RCTから得られた知見は考慮されていない[8 ,9]。

3. 大規模ビタミンD RCTの結果

米国のVITAL試験、ニュージーランドのViDA試験、欧州5カ国（スイス、フランス、ドイツ、ポルトガル、オーストリア）のDO-HEALTH試験である。本章では、これらの試験の特徴と結果を、ビタミンDに関する現在の知見に関連すると考えられる、特定の集団を対象とした最近発表された大規模なビタミンD RCTから得られた知見とともに要約する[29 ,30 ,31 ,32 ,33 ,34 ,35 ,36]。D-Health Trialの主な結果は、オーストラリアの60～79歳の21,315人の参加者を対象としたRCTであり、毎月60,000 IUのビタミンD投与またはプラセボ投与のいずれかを受けたものである。この試験の主要アウトカムは、全死亡と大腸癌罹患率である。他のいくつかの大規模ビタミンD RCTの発表もまだ待たれている[8 ,38]。以下に記載する全ての試験は、特に指定がなければ1対1の割合でビタミンD対プラセボ群に無作為に割り付けられ、プラセボ群と比較したビタミンD群の効果量（例えば、ハザード比（HR）が示されている。ビタミンDに言及する場合、特に断りのない限り、実際にはビタミンD3（コレカルシフェロール）を意味する。

3.1. VITAL

VITAL試験は、米国で実施された多施設共同RCTであり、ベースライン時にがんまたは心血管疾患の既往歴がなく、（他の包含/除外基準とともに）すべてのサプリメントからのビタミンDの使用を1日あたり800国際単位（IU）に制限することに同意することが求められた50歳以上の男性と55歳以上の女性を対象としている[27]。この試験は、1日あたり2000国際単位（IU）のビタミンDと1日あたり1gの海洋性n-3系脂肪酸を摂取する2×2の要因計画で実施された。主要評価項目は、あらゆる種類の浸潤癌と主要心血管系イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管系の原因による死亡の複合）であった。合計25,871人の参加者が無作為に割り付けられ（12,927人がビタミンD群、12,944人がプラセボ群）、中央値で5.3年間追跡された。浸潤癌と診断されたのはビタミンD群793人、プラセボ群824人で、HR（95%信頼区間（CI）を含む）は0.96（0.88～1.06;p=0.47）であった。主要心血管イベントはビタミンD群396人、プラセボ群409人に発生し、HR（95%信頼区間）は0.97（0.85～1.12;p=0.69）であった。ベースライン時、ビタミンDサプリメント（1日800IU以下）を現在摂取していると報告したのは、ビタミンD群では42.5%、プラセボ群では42.7%であった。2年後では、ビタミンDサプリメントの外部使用（1日800IU以上）の有病率は、ビタミンD群で3.8%、プラセボ群で5.6%であり、5年後にはそれぞれ6.4%、10.8%に増加した[27]。

3.2.VIDA

ViDA研究は、50～84歳の成人を対象としたニュージーランドのRCTであり、除外基準のひとつは、50～70歳の場合は1日600IU以上、71～84歳の場合は1日800IU以上のタラ肝油を含むビタミンDサプリメントを現在使用していることであった[25]。合計5108人の参加者が、ビタミンD（n = 2558）の初回投与量200,000 IU、その後1カ月後に毎月100,000 IUの投与、またはプラセボ（n = 2550）の投与を中央値3.3年間（範囲2.5～4.2）受けた。主要評価項目である心血管疾患発症は、ビタミンD群303例、プラセボ群293例で記録され、HR（95%信頼区間）は1.02（0.87～1.29）であった。ベースライン時、試験集団の8%がビタミンDサプリメントを服用していた。

3.3. DO-HEALTH

DO-HEALTH研究は、70歳以上の地域居住成人2157人を対象とした欧州の多施設共同研究であり、2×2×2の要因計画で、1日あたり2000IUのビタミンD、1gのオメガ3脂肪酸、筋力トレーニングの運動プログラムの3つの治療を比較した[28]。6つの主要アウトカムに対するビタミンD群とプラセボ群の平均変化（99%信頼区間）は、収縮期血圧で-0.8（-2.1～0.5;p=0.13）mmHg、拡張期血圧で0（-0.7～0.8;p=0.88）mmHg、筋力トレーニングで-0.1（-0.3～0.1;p=0.26）ポイント、モントリオール認知評価（MoCA）が-0.1（-0.4～0.1;p=0.11）ポイント、非椎体骨折が1.03（0.75～1.43;p=0.79）ポイント、感染症が0.95（0.84～1.08;p=0.33）ポイントであった。ベースライン時、試験参加者全体の10.8%が1日800IU以上のビタミンDサプリメント摂取を報告した。

3.4.特定集団におけるビタミンD RCT

米国のD2d研究では、糖尿病予備群の2423人が、ビタミンD3 4000 IU/日またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為に割り付けられた[29]。追跡期間中央値2.5年後、新規糖尿病発症のHR（95%CI）は0.88（0.75～1.04;p=0.12）であった。バングラデシュで実施されたRCTでは、1,300人の妊婦が無作為に5群に割り付けられ、妊娠17～24週から出産まで週当たりそれぞれ4,200,1万6,800、または2万8,000IUのビタミンD補充を受ける群、または妊娠17～24週から出産後26週まで週当たり2万8,000IUのビタミンD補充を受ける群、またはプラセボを受ける群に割り付けられた（群サイズは等しい）[30]。1164人の乳児のうち、1歳の時点では、主要アウトカム、すなわち体長-体年齢zスコアに関して有意な群間差はみられなかった。Vitamin D to Improve Outcomes by Leveraging Early Treatment（VIOLET）試験では、25(OH)D濃度が20ng/mL（ng/mLをnmol/Lに変換するには2.496倍する）未満の重症患者1078人が、540,000IUのビタミンDを単回経腸投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた[31]。90日死亡率はビタミンD群で23.5%、プラセボ群で20.6%であり、その差は2.9%（95%CI:-2.1～7.9%;p= 0.26）であった。重要なことは、最初の中間解析の後、VIOLET試験は無益性、すなわちこの試験が目的を達成できないという理由で中止されたことである。ネブラスカ（米国）で行われたRCTでは、55歳以上の閉経後女性2303人が、1日あたり2000IUのビタミンDと1500mgのカルシウムを摂取する群とプラセボを摂取する群に無作為に割り付けられた[32]。4年後の全型がん（非黒色腫皮膚がんを除く）のHR（95%CI）は0.70（0.47～1.02）であった。モンゴルの18の公立学校で実施されたRCTでは、6～13歳の8851人の学童が、週14,000 IUのビタミンD投与群とプラセボ投与群のいずれかに3年間無作為に割り付けられた[34]。主要アウトカム、すなわちQuantiFERON-TB Gold In-Tubeアッセイ検査の結果が陽性であったのは、ビタミンD群では3.6%、プラセボ群では3.3%であり、それぞれのHR（95%CI）は1.10（0.87～1.38;p=0.42）であった。ドイツで行われた試験では、進行性心不全で25(OH)D濃度が30ng/mL未満の患者400人が、1日4000IUのビタミンDを投与する群とプラセボを3年間投与する群に無作為に割り付けられた[33]。全死亡率はビタミンD群で19.6%、プラセボ群で17.9%であり、HR（95%CI）は1.09（0.69～1.71;p=0.73）であった。カナダで実施されたいわゆる安全性試験では、25(OH)D濃度が12～40ng/mLの55～70歳の健康な参加者311人が、1日当たり400,4000、または10,000IUのビタミンDを3年間摂取する群に無作為に割り付けられた[36]。主要アウトカムは、高分解能末梢定量コンピュータ断層撮影法で測定された総体積骨密度（BMD）と、橈骨と脛骨の骨強度（破壊荷重）であった。400IU群と比較して、橈骨の体積BMDは4000IU群と10000IU群で有意に低く、脛骨の体積BMDは10000IU群で有意に低かったが、他の主要アウトカム指標には有意差は認められなかった。

3.5.副次的アウトカムとサブグループ解析

上記のような大規模ビタミンD RCTの主要アウトカムの発表には、数百に及ぶ副次的アウトカムやサブグループ解析（メタ解析も含む）が付随し、それに続いて（D-Health Trialなどではその前に）発表されており、その解釈には十分な注意が必要である[35 ,39 ,40 ,41 ,42 ,43 ,44 ,45 ,46 ,47 ,48]。一般的に、このような試験結果を解釈する際には、タイプ1エラー（「偽陽性結果」）とタイプ2エラー（「偽陰性結果」）のリスクを考慮すべきである。二次解析やサブグループ解析における主な問題は、例えば、事前に規定された検出力解析が一般的に欠如していること、多重検定の調整が行われていないこと（例えば、統計的有意性のp値を0.05とし、Bonferroniに従って検定数で割るか、Benjamini-Hochberg手順を使用する）、または最小重要差（MID）効果推定値の仮定が欠落していることである[40]。大規模なビタミンD RCTを含む多くのRCTに内在するこれらの限界は、発表された副次的結果やサブグループ解析がいわゆる。「探索的結果」解析としてしか解釈できないことを示唆している。従って、このような解析から得られた知見について簡単に述べるにとどめる。一般的に、これらの探索的アウトカム解析の大部分は、ビタミンD効果なしという帰無仮説を棄却するのに有利な所見を明らかにしなかった。ビタミンD効果なしとされたのは、心血管イベント、骨折、転倒であった[26 ,27]。興味深かったのは、がん死亡率および進行がん（転移性または致死性）に対するビタミンDの有益な効果の可能性を示唆するいくつかの解析であった[27 ,38 ,45]。この文脈では、VITAL研究において、最初の1年間または最初の2年間の追跡期間を除いた場合、ビタミンDの補充はがん死亡率を有意に減少させた[27]。さらに、体格指数が25kg/m2未満の参加者に限定した解析では、プラセボ群と比較してビタミンD群でがん罹患率が有意に低下した[27]。さらに、いくつかの探索的解析では、25(OH)D濃度が低い参加者は、BMD、動脈、肺機能などのいくつかの代用パラメータに関して有益である可能性が示唆されている[38]。D2d試験の二次解析では、試験期間中の25(OH)D濃度が少なくとも40ng/mLを維持した参加者は、糖尿病予備群から糖尿病への進展リスクが有意に減少した[49]。対照的に、敗血症、感染症、呼吸窮迫症候群を有するICU患者を対象としたVIOLET試験のサブグループ解析では、ビタミンDを投与された患者では死亡率が増加することさえ示唆されている[31]。同様に、EVITA試験の心不全患者400人を対象とした探索的解析では、ビタミンD投与群で機械的循環補助（MCS）の必要性が増加した[33]。これら後者の2つの研究を除けば、ビタミンD補充による臨床的有害事象（腎結石など）について懸念される大きな徴候はなかった[46]。ビタミンD補給の安全性に関しては、高用量のビタミンDを間欠的に投与した過去のRCTの中には、1カ月あたり60,000IUのビタミンD投与で転倒リスクが増加したことを記録したRCTを含め、骨折および/または転倒リスクの増加を部分的に示したものがあることを強調しておかなければならない[50 ,51]。しかしながら、1カ月あたり100,000IUのビタミンDを投与したViDA試験のような他のRCTでは、間欠的なボーラス投与によるこれらの潜在的な有害作用は確認できなかったが、25(OH)Dおよび他のビタミンD代謝産物の半減期が比較的短いため、この問題に関しては不確実性と懸念が残っており、毎日または毎週の投与間隔が望ましいと思われる。

4. ビタミンDに関する大規模RCTの解釈と意義

上記のビタミンDに関するRCTはいずれも主要アウトカムに有意な効果を報告していないことから、ビタミンD補充による全体的な健康上の有益性は、その設定と対象集団において明らかではないと結論せざるを得ない。また、サブグループにおける潜在的な健康効果は、あったとしても比較的小さいと結論づけられる。このようにビタミンDの有益な効果がないことが明らかであるにもかかわらず、我々は、現在のビタミンD治療や将来のビタミンD研究に大きな影響を与える可能性のある最終結論を出す前に、これらのRCTの研究デザインについて批判的に議論したい。

ビタミンDのRCTや一般的な栄養素のRCTには、薬剤のRCTと比較して根本的な違いがあることを強調しなければならない[52]。ビタミンDに関しては、プラセボ群にビタミンD曝露がないことは生物学的にあり得ないため、ビタミンD RCTにおける群間比較は常に、あるビタミンD曝露量のプラセボ群と、より高いビタミンD曝露量の介入群に基づいて行われる。従って、ある用量のビタミンD補充が健康に有益でないという結論は、試験集団のベースラインの25(OH)D濃度と治療後の達成されたビタミンD状態に言及しなければならない。そこで、重要なビタミンD RCTのベースライン時および追跡調査時の25(OH)D濃度とビタミンD投与量および投与スケジュールを表1に概説する。

表1 最近の大規模ビタミンD RCTのベースラインおよび追跡調査における25(OH)D濃度とビタミンD投与レジメン

研究の頭字語または筆頭著者	研究対象者	全コホートにおけるベースライン25(OH)D（ng/mL）	プラセボ群のベースライン25(OH)D（ng/mL）	プラセボ群における追跡25(OH)D (ng/mL)	ビタミンD群のベースライン25(OH)D（ng/mL）	ビタミンD群における25(OH)Dの追跡（ng/mL）	ビタミンDサプリメント投与量	研究期間
バイタル	高齢の一般人口	30.8 ± 10.0	30.8 ± 10.0	ベースラインからマイナス0.7	30.9 ± 10.0	41.8（平均）	2000IU/日	5.3年（中央値）
バイダ	高齢の一般人口	25.3 ± 9.5	24.4 ± 9.6	26.4 ± 11.6	24.4 ± 9.6	54.1 ± 16.0	初回20万IU、その後毎月10万IUを投与	3.3年（中央値）
DO-ヘルス	高齢の一般人口	22.4 ± 8.4	22.4 ± 8.5	24.4（平均）	22.4 ± 8.4	37.6（平均）	2000IU/日	2.99年（中央値）
D2D	糖尿病前症患者	28.0 ± 10.2	28.2 ± 10.1	28.8（平均）	27.7 ± 10.2	54.3（平均）	1日4000IU	2.5年（中央値）
MDIG	妊婦	11.0 ± 5.7	11.1 ± 5.5	9.5 ± 5.6	11.0 ± 5.7, 11.5 ± 5.6, 10.8 ± 5.9	27.9 ± 7.8, 40.4 ± 9.4, 44.3 ± 11.2	週4200IU、週16000IU、または週28000IU	妊娠17～24週から出産まで
ヴァイオレット	重症患者	未報告	11.0 ± 4.7	11.4 ± 5.6	11.2 ± 4.8	46.9 ± 23.2	単回経腸投与量 540,000 IU	90日
CAPS	閉経後の女性	32.8 ± 10.5	32.7（95%信頼区間：32.1～33.3）	30.9（95%信頼区間：30.2～31.6）	33.0（95%信頼区間：32.3～33.6）	42.5（95%信頼区間：41.7～43.3）	2000IUとカルシウム1500mg/日	4年
ガンマー	小学生	11.9 ± 4.2	11.9 ± 4.2	10.7 ± 5.3	11.9 ± 4.2	31.0 ± 9.1	週14,000 IU	3年（中央値）
EVITA	心不全患者	14.6 ± 6.7	14.1（10.3～19.7パーセント）	16.3（12.5～23.2）	12.5（8.6〜17.9）	37.2（25.0～51.4）	1日4000IU	3年
バート	高齢の一般人口	31.3 ± 7.8	プラセボ群なし	プラセボ群なし	30.6 ± 8.4, 32.5 ± 8.0, 31.3 ± 7.4	31.0（平均）、 52.9（平均）、 57.8（平均）	400IU/日、4000IU/日、10000IU/日	3年

データは平均値±標準偏差（SD）、または特に指示がない場合は25～75パーセンタイルの中央値で示した。

上記のRCTのベースラインおよび追跡調査におけるビタミンDの状態は、25(OH)Dと死亡率などの難しい臨床転帰に関する観察データに照らして見る必要がある[21 ,22 ,23]。ヨーロッパとアメリカの疫学研究では、25(OH)D濃度がそれぞれ31.3ng/mLと32.5ng/mLで最も死亡リスクが低いことが観察されている[21 ,22]。重要なことに、第3回国民健康栄養調査（NHANES III）のデータでは、16～48ng/mLの範囲では25(OH)Dと総死亡率との関連は認められなかったが、25(OH)D濃度が16ng/mL未満では死亡率が有意に上昇したことが報告されている[22]。25(OH)D濃度と心血管疾患またはがんの罹患率との関連についても、同様の結果が観察された[53 ,54 ,55]。したがって、ベースラインの25(OH)D濃度が16ng/mLをほとんど超える集団[56 ,57]を調査した場合、主要転帰に対するビタミンDの影響は認められなかったという過去の観察研究と一致する（あるいは、それを裏付けると言えるかもしれない）。したがって、Bollandらは、これらの大規模ビタミンD RCTは、ビタミンD欠乏症ではない参加者を登録したため、研究の無駄と考えられると結論している[57]。我々は、これらの大規模ビタミンD RCTを実施した努力を高く評価しているので、そこまで批判的ではないが、ほとんどの大規模ビタミンD RCTでは、ベースラインの25(OH)D濃度から、主要転帰に対する有意な効果が現実的に期待できない参加者が登録されていることを強調しておく。

VIOLET試験、EVITA試験、MDIG試験のみ25(OH)D濃度が非常に低い参加者が登録されているが、これらの試験でも主要アウトカムに対する有意な効果は報告されていない[30 ,31 ,33]。重症患者や重篤な患者（進行した心不全）を対象としたVIOLET試験とEVITA試験から得られた一つの結論は、そのような患者に対しては、高用量のビタミンD治療を行うと安全性に懸念がある可能性があるため、日常臨床では控えるべきであるというものである[31 ,33]。MDIG試験における妊娠転帰に関しては、ビタミンDの補充は妊娠中の比較的遅い時期に開始され、バングラデシュでは妊娠合併症の全体的な発生率が比較的低かったことを認めなければならない[30]。さらに、他のRCTやメタアナリシスでは、妊娠糖尿病や子癇前症などに対する妊娠中のビタミンD補充が有益である可能性が示唆されている[58 ,59]。すべてのエビデンスを考慮すると、我々は、妊婦において少なくとも20ng/mLの25(OH)D濃度を有する十分なビタミンDステータスを強く推奨し続ける。これは、1日800～1000IUのビタミンD補充によって、安全かつ効果的に達成することができる[59 ,60]。

5. ビタミンD RCTのメタ分析

また、上記の臨床試験から得られたエビデンスを部分的に考慮したRCTのメタアナリシスから得られた知見を概説することも極めて重要である[10 ,11 ,61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 ,67]。

癌の転帰に関しては、RCTのメタアナリシスでは、ビタミンDの補充は癌の発生率には影響を及ぼさないが、45,578人の参加者と939人の癌死亡者を対象とした12のRCTに基づくと、ビタミンDの補充は癌死亡率を0.84（0.74～0.95）のそれぞれのHR（95%信頼区間）で最大16%低下させると結論づけている[10 ,11 ,14 ,68]。ビタミンDとがん死亡率に関するこれらのデータは、このテーマに関する実験的および観察的研究と一致している。

RCTのメタアナリシスでは、ビタミンDの補充は全体的または個別的（脳卒中や心筋梗塞など）な心血管イベントを減少させないことが報告されている[14 ,26 ,66]。同様に、血管機能や心血管危険因子に対する全体的な主要な効果も認められなかったが、個々のRCTやメタアナリシスの探索的なサブグループ解析の中には、25(OH)Dが低い人や糖尿病予備軍などのサブグループにおける（軽微な）有益性の可能性を示唆するものもあった[10 ,24 ,29 ,38 ,67 ,69]。

骨の健康あるいは筋骨格系の健康全般に関して、栄養性くる病や骨軟化症の予防と治療におけるビタミンDの効果は歴史的に確立されており、血清25(OH)D濃度が10ng/mLあるいは12ng/mL未満は予防と治療が必要であるという栄養ビタミンDガイドラインの結論の根拠となっていることを強調しなければならない[1]。このコンセンサスは、最近の大規模なビタミンD臨床試験やそのメタアナリシスによっても否定されていない。注目すべきは、MDIG試験の探索的データで、プラセボ群ではX線検査でくる病が3例確認され、介入群ではプラセボ群の4倍の患者を含む全体で1例しか確認されなかったことが報告されていることである[30]。他の筋骨格系の健康アウトカム、すなわち骨折、転倒、BMDに関しては、RCTのメタアナリシスから得られた結論は一貫しておらず、不可解である[10 ,14 ,63 ,64 ,65]。ビタミンD補充自体は骨折や転倒を予防しない、あるいはBMDに有意な影響を及ぼさないと結論しているメタアナリシスもある一方で、高齢者におけるカルシウムとビタミンDの毎日の併用補充による骨折予防を記録しているメタアナリシスもある[10 ,14 ,63 ,64 ,65]。データの解釈にあたっては、ビタミンDのボーラス投与量が多いと骨折や転倒のリスクが高まるというU字型効果のエビデンスを考慮しなければならないが、有益な効果があるとすれば、ビタミンDの状態が不良な高齢者において、1日あたり約800IUの中等度のビタミンD投与量で特に観察される[10 ,14 ,63 ,64 ,65]。

最近発表されたRCTの最新のメタアナリシスでは、ビタミンDの補充が急性呼吸器感染症を有意に予防することが報告されている[62]。43件のRCTから得られた48,488人の参加者のデータを用いた解析では、ビタミンD群とプラセボ群における1回以上の急性呼吸器感染症発症のオッズ比（95%信頼区間）は0.92（0.86～0.99）であった。探索的サブグループ解析では、ビタミンDの1日投与量、1日400～1000IU相当量、試験期間12カ月以内、年齢1～16歳の群に予防効果があることが示された。したがって、ビタミンDがCOPDや喘息の増悪を予防する可能性を示唆するRCTのメタアナリシスの結果もある[70 ,71 ,72]。

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）による疾患である新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、上記の大規模ビタミンD RCTやRCTのメタアナリシスでは取り上げられていない[73 ,74 ,75]。ビタミンDと急性呼吸器感染症に関するデータは有望であり、このパンデミック時に十分なビタミンDステータスを推奨するものであるが、これがCOVID-19にも当てはまるかどうかは不明である[76 ,77]。ビタミンDとCOVID-19に関する爆発的な論文発表を考慮すると、科学的にホットな研究分野（より多くの科学チームが関与している）では、研究結果が真実である可能性は低いことを念頭に置くべきである[16]。これは部分的には、多くのグループがこのトピックに取り組み始め、重要な発見をしたグループが結果を発表しやすいこと（出版バイアス）、世界中の多くの類似した調査による多重検定の問題を考慮しないこと、および／または出版物の誇大広告に従う際に、批判的で注意深く、バランスが取れていないことに起因している可能性がある。また、ビタミンDは予防薬として有効であり、すでに重症感染症に罹患している患者に高用量を投与する急性呼吸器感染症の治療薬ではないことも考慮すべきである[61 ,62]。この観点から、VIOLET試験のサブグループ解析では、敗血症、感染症、呼吸窮迫症候群で高用量のビタミンDを投与された患者の死亡率が増加したことが報告されている[31]。一般に、COVID-19パンデミックと闘うための公衆衛生戦略は、ワクチン接種の有効性や自然感染後の防御、感染致死率の年齢依存的な甚大な関連性など、確立された関連データを第一に考慮すべきである[73 ,74 ,75]。

ビタミンDの補充と全死因死亡率に関する古いメタアナリシスでは、ビタミンDは全死因死亡率を中等度だが有意に低下させる可能性があると報告されているが、このテーマに関する最新のメタアナリシスでは有意な効果は報告されていない[66 ,78 ,79]。詳細には、RCTの2つのメタアナリシスにおけるビタミンDの効果の相対リスク（95%CI）は、それぞれ0.97（0.93～1.02）および0.98（0.95～1.02）であった[66 ,79]。

古典的なRCTに加えて、私たちは、人間性の一種のランダム化試験と考えることができるメンデルランダム化（MR）研究の臨床的価値を指摘したい[6 ,7 ,14 ,61 ,80 ,81 ,82]。MR研究では、遺伝的に決定された25(OH)D濃度を道具変数として用い、臨床転帰との関連を評価する[82]。この方法は、観察研究であるため固有の限界があるが、25(OH)D濃度が高くなったり低くなったりする素因となる特定の遺伝子変異が、一般的な交絡因子と関連してはならないと仮定できるため、因果関係の問題に対処するのに有用である[82]。ビタミンDに関するすべてのMR研究を要約することは本稿の範囲外であるが、50万人以上の参加者を含む最近の大規模MR研究で、25(OH)D濃度が10ng/mL未満では全死亡リスクが上昇することが報告されていることは特筆に値する[81]。同じ研究の参加者をより細かく層別化すると、遺伝的に決定された25(OH)D濃度と死亡率との間には、16ng/mLまで逆相関がみられた[81]。別の非線形MR研究の結果も、ビタミンD欠乏の是正が心血管疾患発症率と血圧を低下させる可能性を示唆している[83]。

ビタミンDサプリメントの使用や、ベースラインおよび追跡調査の25(OH)D濃度に関するデータを含む疫学研究も価値があると思われるが、観察研究デザインによる限界を考慮した慎重な解釈が必要である[84 ,85 ,86 ,87]。

6. 今後の展望

他のいくつかの大規模なビタミンD RCTの結果が近い将来発表される予定であるが、例えばD-HEALTH試験では、プラセボ群の25(OH)D濃度が30ng/mLを上回っていることから、同様のデザインによる先行研究と大きく異なる結果は期待できない[44]。

週20,000IUのビタミンDを3〜5年間投与する試験を終えて1年後でも、ビタミンD群とプラセボ群の血清25(OH)D濃度に有意差があることを考えると（すなわち33.8ng/mL対29.2ng/mL）、25(OH)Dの半減期がよく言われる約3週間よりもはるかに長いことを示唆していることから、ビタミンDの潜在的な潜伏効果やレガシー効果を捉えるために、大規模なビタミンD RCTでは、積極的治療期間を終了した後に健康アウトカムを評価することを推奨する[88]。このようなアプローチはすでにEVITA試験で用いられており、この心不全患者コホートではビタミンDの総死亡率に対する無効効果が確認されている[89]。

ビタミンDのRCTを計画し解釈する際には、ビタミンDに対する分子的反応に個人差があることを考慮しなければならない[90 ,91]。マグネシウム、カルシウム、ビタミンK、ビタミンAなど、様々な栄養素がビタミンDやその代謝と相互作用するため、ビタミンD補充効果に対する個人の感受性を調節する可能性がある[92 ,93]。同様に、VDRシグナル伝達やビタミンD代謝に関連する遺伝子多型も、ビタミンD補充に対する反応の個人差に寄与している可能性がある[94]。全体として、今後のビタミンD研究は、個人に合わせたアプローチに重点を置くべきである。最近の大規模なビタミンD RCTの “fire and forget “のコンセプトは、ビタミンD治療から利益を得る可能性が最も高く、個人差を考慮した参加者を登録することによって、将来の試験デザインに反映されるべきである。例えば、肥満者ではビタミンD要求量が高いことを認識し、試験中にビタミンD投与量を調整することにより、事前に規定した至適25(OH)D濃度を目標とすべきである。したがって、RCTのデザインおよび解析においては、個々の参加者のベースラインおよび達成25(OH)D濃度を考慮すべきである。潜在的な民族差も考慮すべきである[95]。また、ビタミンD代謝産物の追加測定や生物学的利用能（bioavailable fractions）の考慮も検討に値する[96]。最後に、ビタミンD状態の季節的変動やビタミンDの様々な異なる供給源も、今後のビタミンD臨床試験のデザインにおいて考慮されるべきであり、また興味ある結果に対する最適な追跡調査期間も考慮されるべきである。

7. 結論

結論として、最近のRCTでは、25(OH)D濃度がほぼ正常である人において、ビタミンD補充による骨格外への有意な効果は報告されていない。試験デザインの限界により、主要アウトカムに対する有意な効果が得られない可能性が高くなったが、我々は、臨床実践と科学の観点から、ビタミンDに関する現在の見解に影響を与える可能性について、これらの知見を解釈することを目的とした。

現在のビタミンDガイドラインは、主にくる病や骨軟化症に対するビタミンDの有益な効果に基づいている[97 ,98 ,99 ,100]。上述したように、この知見は最近の大規模なビタミンD RCTによって疑問視されていないため、その無効所見は現在のビタミンD摂取推奨量に影響を与えない。骨折や転倒のような他の筋骨格系の健康アウトカムに関しては、我々は、1日当たり約800〜1000IUの摂取量を超えてビタミンD量を増加させても、付加的な利益は得られないどころか、非常に高用量、特に間欠的なボーラス投与が行われる場合には有害でさえあると結論している[35 ,36 ,50 ,51]。

骨格以外の健康アウトカムに関しては、ビタミン D 補給が急性呼吸器感染症や癌死亡を予防することを示唆する。RCTのエビデンスがある。さらに、限られたエビデンスではあるが、糖尿病のような他の健康アウトカムに対してもビタミンDが有効である可能性が示唆されているが、これについてはさらなる評価が必要である。さらに、ビタミンDのRCTは、「多ければ良い」というものでもないことを示している。中等度のビタミンDを毎日投与する方が、非常に高用量のビタミンDを毎日投与したり、断続的に高用量投与したりするよりも優れていることを示唆するエビデンスがいくつかある[33 ,35 ,36 ,50 ,51 ,62]。とはいえ、ビタミンDの必要量と「最適なビタミンDの状態」は、研究される結果によって異なる可能性があり、25(OH)D濃度が非常に低い人がビタミンD治療から最も恩恵を受ける可能性が高いという意味で、ある種の閾値効果を示す確固とした証拠がある[12 ,21 ,22 ,81]。

最後に、重度のビタミンD欠乏症や、ビタミンD治療に対する感受性の高さを示唆する特定の特徴を有する集団におけるビタミンD治療の潜在的効果を評価するためには、より個別化されたアプローチを用いたさらなる大規模試験が必要であることを指摘したい。公衆衛生の観点からは、25(OH)D濃度が10〜12ng/mL未満のビタミンD欠乏症の世界的な負担をなくすことが急務である。そのためには、栄養と身体活動を考慮した健康的なライフスタイルに加え、ビタミンD食品強化やビタミンD欠乏症患者へのビタミンD補充など、ビタミンD状態を改善するためにできる一般的な行動が必要である[14 ,101]。