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Biological effects and medical applications of infrared radiation
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28441605
オンライン公開 2017 Apr 13.
Shang-Ru Tsai, PhD1,2およびMichael R Hamblin, PhD2,3,4,*。
要旨
赤外線（IR）放射は、波長760nm～100,000nmの電磁波である。低レベル光治療（LLLT）または光バイオモジュレーション（PBM）療法では、一般に赤色および近赤外波長（600～100nm）の光を用いて生物学的活性を調節する。フルエンス、放射照度、治療のタイミングと繰り返し、パルス化、波長など、多くの要因、条件、パラメータが赤外線の治療効果に影響する。赤外線が光刺激および光バイオモジュレーション効果を発揮し、特に神経刺激、創傷治癒、がん治療に有益であることを示唆する証拠が増えている。神経細胞は赤外線に特によく反応するため、さまざまな神経刺激や神経調節の応用が提案されており、本総説では神経刺激と再生における最近の進歩について述べる。
赤外線治療の応用は近年急速に進んでいる。例えば、赤外線発光素材や体温だけで動く衣服など、外部電源を必要としない赤外線療法が開発されている。また、光老化と光若返りというコインの裏表の関係として、太陽光赤外線放射が関与している可能性があり、日焼け止めは太陽光赤外線から保護すべきなのか、ということも関心のある分野である。赤外線の新たな発展と生物学的な意味合いをよりよく理解することは、治療効果の向上や赤外線波長を用いたPBMの新たな方法の開発に役立つ可能性がある。
キーワード赤外線神経刺激、光老化、DNA損傷、脳神経保護、活性酸素、ATP、水分子、加熱
AI解説
1. 近赤外線（750~3000 nm）：
- 主にミトコンドリアのチトクロームcオキシダーゼに吸収され、ATP産生を促進する。
- 一酸化窒素、転写因子、サイトカイン、成長因子、炎症メディエーターなどのシグナル伝達を刺激する。
- 神経刺激効果があり、聴神経や心臓の光ペーシングに利用できる。
- 創傷治癒や組織再生を促進する。
2. 中赤外線（3000~50000 nm）：
- 主に水分子に吸収され、温度感受性イオンチャネル（TRPV）を介してシグナル伝達を行う。
- 細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させ、細胞増殖や分化を制御する。
- がん細胞の増殖を抑制し、化学療法の効果を高める。
- 皮膚の光老化に二相性の作用（低用量で保護、高用量で促進）を示す。
3. 遠赤外線（50000 nm~1 mm）：
- 主に水分子に吸収され、熱作用により血流改善、疲労回復などの効果を示す。
- 水分子の特殊な状態（exclusion zone）を生成し、生体電池のような作用を持つ。
- 体温で発光する遠赤外線放射材料を衣服等に利用できる。
- サウナ療法に利用され、心不全などの疾患に有効性が示されている。
また、この論文では、近赤外線はチトクロームcオキシダーゼ、中・遠赤外線は水分子の吸収が主な作用機序と考えられていますが、実際には吸収と再放射により複雑な電磁場が形成され、総合的な作用を示すと推察されています。 以上のように、赤外線の種類によって作用機序と生理作用が異なりますが、いずれも創傷治癒、疼痛緩和、がん治療、神経保護など、幅広い医療分野への応用が期待されています。ただし、至適な波長、出力、照射時間などのパラメータ設定と安全性の検証が重要だと考えられます。
1. はじめに
赤外線（赤外線）は電磁放射の一種で、780nmから1000μmの波長を含む。赤外線はさまざまな帯域に分けられる：近赤外線（近赤外線、0.78～3.0μm）、中間赤外線（中赤外線、3.0～50.0μm）、遠赤外線（遠赤外線、50.0～1000.0μm）であり、ISO 20473:2007 Optics and photonics — Spectral bands[1]で定義されている。赤外線は、皮膚の傷の治癒、光予防、関節リウマチ、強直性脊椎炎の痛み、こわばり、疲労の緩和、光線力学療法の増強、眼科疾患、神経疾患、精神疾患の治療、間葉系幹細胞や心筋幹細胞の増殖を刺激することができると、いくつかの研究で報告されている[1-9]。
低出力光治療（Low-level light therapy /LLLT）は、「効果が光に対する反応であり、熱によるものではないように、低出力強度の光による照射を用いた治療」と定義されている。Medical Subject Headings (MeSH) Descriptor Data 2017の「様々な光源、特に低出力レーザーが使用される。フォトバイオモジュレーション（PBM）療法は、「可視および赤外スペクトルのレーザー、LED、広帯域光などの非電離形態の光源を利用する光療法の一形態」である。これは、内因性発色団が関与する非熱的プロセスであり、様々な生物学的スケールで光物理学的（すなわち、線形および非線形）および光化学的事象を誘発する。このプロセスは、疼痛や炎症の緩和、免疫調節、創傷治癒や組織再生の促進を含むがこれらに限定されない有益な治療効果をもたらす。現在では、「LLLT」と比較して、「PBM療法」の方が、低レベル光の治療的応用のための、より正確で具体的な用語であることが合意されている。
すべての光生物学的応答は、光照射中の光受容体分子（発色団）によるエネルギー吸収によって決定される。光受容体分子を同定することにより、光と組織との相互作用の分子メカニズムを明らかにすることが重要である。赤外線による生理作用は、主に2種類の光受容体（すなわち、シトクロムcオキシダーゼと細胞内水）によるものと考えられている[11]。光子の吸収は、光を生物学的プロセスを刺激できるシグナルに変換する[12]。膜、ミトコンドリア、細胞内の水分動態に対する赤外光の作用は、シグナル伝達経路、活性酸素種（ROS）、ATP（アデノシン三リン酸）、Ca2+、NO、イノシトールリン酸基の産生を変調させる可能性がある[13–16]。二次的作用は常に、ストレスシグナル伝達、代謝プロセス、細胞骨格組織、細胞増殖/分化、恒常性維持（傷害または代謝酸化還元電位による）などの一次的作用に先行する[17,18]。さらにシャピロらは、赤外光が吸水によって細胞を興奮させ、温度上昇によって細胞膜に影響を与え、電気容量を変化させ、標的細胞を脱分極させることを実証した[19]。
Pollackらは、細胞内の特定の場所にある水は、より化学的／生物学的に活性な分子として存在することを実証した[20]。ほとんどの細胞内水は動的であり、生物学的システムの生命プロセスを支えるために秩序だった構造を持っている[21]。水の電磁吸収スペクトルは主に赤外域にあるため、光子の吸収は細胞内温度の急激な上昇をもたらし[22]、温度、pH、浸透圧、ATP収量における望ましくない生理的変化を促進する可能性がある[23,24]。
何十億年もの間、太陽は赤外線を発生させ、地球上の生物は生息環境に応じて赤外線を重要な環境要因として扱うように進化してきた。多くの古代療法では、創傷治癒や疼痛緩和のために太陽光を応用してきた。環境中の太陽光のスペクトルと、それに対応する水の吸収スペクトルを図1に示す[25]。太陽光の放射帯域と水の強い吸収帯域がほぼ一致していることがわかる。太陽光が大気を伝染する前は、より均一な発光スペクトルを示す。太陽光が地上に到達する間に、いくつかの帯域は大気中の環境ガスや水分子によって吸収されている。人体は70%が水分子でできているため、水分子を介した太陽光の赤外放射の強い共鳴吸収によって、生物学的プロセスを変調させる大量のエネルギーを蓄積できる可能性がある。
図1 太陽放射照度と水吸収のスペクトルの重ね合わせから、800-1300nmの領域で最も重なる部分があることがわかる
近年、LLLTの治療効果を理解するために、技術的、臨床的、光生物学的な原理の組み合わせが重要になってきている。例えば、近年、光ファイバー伝染システムは、LLLTを促進するための重要な技術となっている[26]。光ファイバーは、全内部反射を利用することで、特定の波長の光を長距離伝染することができ、その経路に沿って曲げることができ、特定の領域に発光スポットを集中させることができる。肺や気道の疾患にLLLTを使用するために必要な光伝染手順は困難であるが、針に内蔵された光ファイバーを適用することができる。
さらに、3MHzでパルス化された904nmの赤外パルスレーザー装置（IPLD）を用いた非侵襲的な長距離エネルギー伝染が報告されており、「光赤外パルス生体変調」（PIPBM）と呼ばれる独自の作用機序を有すると主張されている。この装置は、進行がん患者の臨床試験や、神経疾患を伴う加齢黄斑変性（地理的萎縮）の症例に適用され、選択的、長距離、修復的、再生的な生理学的効果を示す十分な証拠が示された[16,28,29]。
これまでの臨床研究により、LLLTは、様々な患者集団、様々な医学的適応症や病態に対して、深刻な副作用のリスクを伴わずに、幅広い効果があることが示されている。LLLTおよびPBM療法では、適切な線量測定が重要である。「二相性線量反応」と呼ばれる基本的な原理が出現しており、この現象では、より大量の光は、より少量の光よりも効果が低いことが判明している[30]。この現象は、外傷性脳損傷に対する経頭蓋LLLTの有益な神経学的効果に見られ、治療回数や個々の治療のエネルギー密度によって結果が大きく異なる。
本総説では、赤外線の新たな応用と科学的知見に関する主要な研究を要約する。特に、衣料用赤外線放射材料、赤外線サウナ療法、ワオン療法などの新しい応用に焦点を当てる。加えて、神経刺激、光老化、光若返り、抗腫瘍作用、神経再生、脂肪再生など、新たに登場した科学的知見も紹介する。
2. 生体分野における赤外線治療の新展開と応用
2.1.衣料用赤外線放射素材
近年のナノテクノロジー開発により、スポーツ活動、パフォーマンス、効率性、快適性を高める多くの特性を備えた機能性スポーツウェアが提供されている。例えば、スポーツウェアは、着用者が寒い環境では暖かく、暑い状況では汗を皮膚から逃がすことで涼しく保つことができるようにする必要がある。一般的に、赤外線放射材料の作用メカニズムは、身体からの熱エネルギー（対流と伝導）を3～20μmの赤外線波長範囲内の放射に変換し、赤外線放射のより深い浸透と皮膚での水分子吸収を介して、恒常性と光生体調節を誘導することである[25]。赤外放射を発生させる素材を使用することで、血液循環や人体の代謝を高めることができる可能性がある。
これまでの研究では、赤外線の効果により線維芽細胞が活性化され、コラーゲン合成が増加し、ラットの創傷におけるトランスフォーミング成長因子-β1（TGF-β1）の発現が増加することが判明している[31]。これまでの研究で、ナノスケールのゲルマニウム（Ge）粒子と二酸化ケイ素（SiO2）粒子を複合繊維に組み込むことで、ポリ（ビニルアルコール）（PVA）ナノファイバーが生成されることがわかっている。これらのナノファイバー膜の発光波長は37℃において5-20μmの範囲にあり、0.891の放射率（完全な黒体の最大放射率は1）、3.44×102Wm-2の放射パワーを示し、ウェブ面積密度は5.55gm-2であった。遠赤外線放射による抗菌特性は、黄色ブドウ球菌と大腸菌の両方に対して99.9%の細菌減少に有効であり、肺炎桿菌に対しては34.8%の減少を示した[32]。
サッカー選手は、遠赤外線放射ウェア（密度225gm-2、遠赤外線放射ポリアミド66エマナ糸（PA66）繊維88%、スパンデックス12%、放射率0.88,37℃における5～20μm波長域の放射電力341W/m2）を使用している。これらの衣服は、激しいプライオメトリック運動セッションの48時間後に遅発性筋肉痛を緩和するために、3晩連続でスリープウェアとして10時間使用された[33]。
変形性膝関節症の治療管理に遠赤外線を放射する絆創膏を適用した。患者の膝の後面に1日12時間、週5日、4週間の治療を行った。絆創膏は重慶開封医療器械有限公司（Chongqing Kaifeng Medical Instrument Co.Ltd.（中国）で製造されたもので、33の元素からなる独自の鉱物層でコーティングされたプレートを使用し、ラジエーターの作用により遠赤外線を発生させた。この研究では、膝前部コンパートメントの縦断的超音波スキャンがモニターされた。その結果、遠赤外線群の患者は、ベースライン群（80%）に比べて関節液貯留が少なかった（40%）ことが示された[34]。
Ting-Kai Leungらは、試験管内試験および生体内試験にセラミック粉末（Bioenergy Development Ltd, Taoyuan, Taiwan製）を採用した。その平均放射率は6-14μmの波長で0.98であり、室温で非熱効果を示した。実験対象は、MCF-7乳がん細胞、マクロファージ細胞、メラノーマ細胞、筋芽細胞、軟骨肉腫細胞株、ヒト乳房上皮MCF-10A細胞、ウサギの膝などであった[35]。最も重要な研究結果は、このバイオセラミック製剤がウサギの膝関節の炎症性関節炎を緩和できるというものであった[36]。ウサギにリポ多糖（LPS）の関節内注射を行い、無菌の炎症を誘発した後、バイオセラミック含有層で囲まれたケージに入れ、治療群とした。陽電子放射断層撮影（PET）スキャンにより、LPS注射後7日目にバイオセラミックが関節の炎症を緩和することが示された。
2.2.赤外線サウナとワオン・セラピー
遠赤外線サウナの医療への利用は、熱調節の恒常性を回復させるための放射線の皮膚深部への浸透に基づいている。変形性関節症や心臓血管系の呼吸器系疾患を患っている座りっぱなしの患者には、適度な運動の代わりとして遠赤外線サウナを適用することができる。遠赤外線サウナは、うっ血性心不全、心室早期収縮、脳性ナトリウム利尿ペプチド値、血管内皮機能、体重減少、酸化ストレス、慢性疲労に悪影響を及ぼすことなく、治療効果をもたらす。
ワオン療法とは、60℃の赤外線チャンバーに15分間入れて警告し、その後、保温毛布に包んで横たわり、さらに40分間保温し、最後に患者が水を飲んで発汗によって失われた水分を補給するものである。心機能を改善することができ、リハビリテーションに有用である[38]。
ワオン療法は1日1回、毎週5日間、2週間にわたって行われた。19の施設で合計76人のワオン療法患者と73人の対照被験者が研究された[39]。血漿中B型ナトリウム利尿ペプチド値、「ニューヨーク心臓協会」疾患分類、6分間歩行距離、心胸郭比は、対照群と比較してワオン療法群で有意に改善した。この試験は、この慢性心不全の対象集団を管理するための安全性と有効性を実証した。
ワオン療法は慢性閉塞性肺疾患の補助効果を示す。ワオン療法群では、対照群に比べ、呼吸容量と呼気流量が増加した。作用機序、特にワオン療法が気道NOフラックスの増加と関連しているかどうかについては、さらなる研究が必要である[40]。
慢性心不全は血管内皮機能障害を誘発する。実験的心筋症を有するハムスターに実験的遠赤外線サウナ装置を毎日15分間照射したところ、赤外線サウナ療法が血管内皮機能障害を改善することが証明された。4週間後、動脈内皮一酸化窒素（NO）合成酵素（eNOS）のmRNA（タンパク質発現も同様）およびNO産生は、正常対照と比較して有意に増加した[41]。
3. 赤外線療法の新しい研究
3.1.神経刺激
赤外線神経刺激(INS)は、発生源と標的組織との間に電気化学的接続がないため、空間分解能が高い。さらに、赤外放射は、入力された信号を反映するように厳密に調整することができる。しかし、INSの潜在的な欠点は、過剰なエネルギー投与による熱誘発性組織損傷のリスクと、組織の赤外吸収特性に依存する刺激深度の制限である[42]。
多くの研究者が、創傷治癒と組織再生の研究において、連続波またはパルス光の適用が異なる結果をもたらすことを発見している[43]。低エネルギーのGa-Al-Asレーザー（2-Hz、830 nm、500 mW、0.48 3.84 J/cm2）を用いた低周波パルス赤外レーザーは、試験管内試験でラットの踵骨細胞の骨結節形成を有意に刺激した。INSに関しては、神経ターゲット、波長、パルスレート、パワーなどに応じて、組織の加熱を避けることが安全性の閾値になると考えられている[45,46]。人工内耳のINSは電気刺激に匹敵するが、他の神経ターゲットはINSの安全閾値が低いかもしれない。波長1.844～1.873μm、パルス長35～1000μs、繰り返し周波数2Hzのパルスダイオードレーザーを用いて、複合活動電位を誘発した。その結果、パルス長35μsで蝸牛から複合活動電位を引き出すのに十分であることがわかった。50μの複合活動電位を発生させるために、ピークパワーはパルス長100μs~1000μsで一定であったが、パルス長35μsでより高いピークパワーを示した[47]。
INSの一つの可能なメカニズムは、より大きな光子エネルギー（短波長）を持つ放射線や光力学的圧力波で起こりうる光化学反応ではなく、水のエネルギー吸収による光熱効果である[48]。過渡受容体電位バニロイド1（TRPV1）と呼ばれる熱感受性イオンチャネルは、INSの際に刺激される可能性のある受容体である。TRPV1は、神経組織内に存在する水が吸収する放射エネルギーによって熱的に活性化される可能性がある。ほとんどのTRPV1ノックアウトマウスは蝸牛の赤外線光刺激に反応せず、赤外線照射中に聴神経に活動電位が全く伝わらなかったことから（λ=1.85, 1.86μm）、この観察はTRPV1が赤外線放射による活動電位発生に関与しているという仮説を支持した[49]。さらに、ネズミから単離した網膜神経節細胞と前庭神経節細胞を用いて、赤外線レーザー誘発反応を観察した。TRPV1およびTRPV4チャネルブロッカーを加えて主要なエフェクターを同定することにより、この研究では、TRPV4チャネルが赤外線レーザー照射（λ=1.87μm）によって引き起こされる感覚神経細胞応答を誘発すると結論づけた[50]。
細胞内Ca2+は、平滑筋収縮、神経伝達物質放出、シグナル伝達経路の制御など、多様な生物学的プロセスにとって重要なセカンドメッセンジャーである[51]。赤外線（1862 nm）照射後、新生児ラット心室心筋細胞において細胞内カルシウムの急激な上昇が観察され、細胞内にパルス周波数が生じた[52]。蛍光分析を用いると、1862 nmの赤外パルス（0.2 1 Hz）は、赤外誘発および自発的カルシウム事象の両方を刺激することができた。赤外線誘発カルシウムイベントは、自発カルシウムイベントと比較して、振幅が小さく、時定数が短かった。ミトコンドリアCa2+阻害剤を用い、パルス赤外線がミトコンドリアNa+/Ca2+交換体およびミトコンドリアCa2+ユニポーターを介してミトコンドリア内のCa2+を制御するという仮説を支持した。
2016年、Ken ZhaoらはINSの応用についてレビューし、顔面神経、蝸牛、前庭系、大脳皮質など、光放射によって様々な種類のニューロンを刺激する能力に焦点を当てた[53]。彼らは、赤外線放射は主に水に吸収されると結論づけた。
周期的な赤外フェムト秒レーザー照射（780 nm）は、「光ペースメーカー」として心筋細胞の単一または小集団を同期させることが観察された[54]。この研究では、周期的なカルシウム放出を誘導し、細胞質カルシウムの過剰生産を避けるために、赤外線レーザーの出力を適切に調整した。レーザーの平均総出力は15～25mWであった。単離された心筋細胞（または心筋細胞群内の特定の細胞）における同期化に伴うカルシウム応答は、標的とした細胞の平均レーザー出力に依存した。
これまでの研究で、1860 nmまたは790～850 nmの赤外線パルス放射が、坐骨細胞、聴神経、心筋細胞など多くの異なる種類の神経細胞の活動電位を刺激することが示されている[52,55,56]。ヒキガエルの三半規管クリスタ・アンプラリス（内耳の平衡器官として機能）は、赤外線（1862 nm）に感受性があった[57]。感覚上皮に様々な種類の赤外線パルスを照射すると、相前後する抑制性求心性反応と興奮性求心性反応の活性化が観察された。しかし、感覚上皮への熱刺激では、位相同期した求心性神経活動電位は観察されなかった。
さらに、赤外レーザー（λ=1450nmおよび1860nm）は、内因性の無髄および有髄軸索における活動電位の伝播を一過性に阻害することができる。200μmの光ファイバーで照射された赤外レーザーは、マイクロピペットで生成された電気刺激と神経信号記録装置との間に照射された。その結果、電気刺激によって誘発される活動電位は、赤外放射によって遮断されることが示された（アプライシア筋収縮、ラット坐骨神経伝導など）。
さらに、モルモットの急性損傷蝸牛の空間選択性を評価するために、赤外パルスレーザー（1.86μm）を適用した。下丘の神経応答を空間同調曲線に変換し、音響的に誘発された応答と赤外線パルスによって誘発された応答の違いを比較した[58]。ほとんどの空間同調曲線は、光刺激が音響刺激と同様にニューロンの選択的集団を活性化できることを示していた。
INSの主な欠点は組織への熱の析出であり、これは人工蝸牛のような応用のための埋め込み型デバイスの開発に対する障害となりうる。最近、INSと電気刺激を組み合わせたハイブリッド電気光学刺激法が開発された[59,60]。ラットの後肢の坐骨神経にパルスダイオードレーザー（λ = 1875 nm）を電気刺激中に照射した。さらに、光刺激による神経組織温度の上昇が、神経の電気-光ハイブリッド刺激応答を増強することが観察された。
3.2.肌への赤外線効果：光老化と光若返り
近年、光皮膚科学的研究は、赤外放射線の照射によって人間の皮膚が受ける良い影響と悪い影響の基礎となる分子メカニズムの理解において、大きな進歩を遂げている。ほとんどの研究は、近赤外線照明に人工光源を使用している。これにより、多波長を含む太陽からの環境赤外放射線を使用する場合よりも、被験者に照射するための最も効率的な波長、出力、フルエンスを特定することが可能となり、ヒト皮膚の熱誘発性MMP-1および誘発性光保護を引き起こす可能性がある[61]。
人間の皮膚は常に環境の赤外線にさらされているため、このエネルギーは間接的または直接的にフリーラジカルや活性酸素の産生を刺激する可能性がある。多くの研究者が、赤外線誘導活性酸素の短時間のバーストが光若返りに有益であることを発見している。赤外線放射線（8～12μm）をラットの全層皮膚創傷治癒に使用したところ、成長因子と抗炎症性サイトカインであるトランスフォーミング成長因子-β1（TGF-β1）の放出が増加し、線維芽細胞が活性化して創傷治癒が改善することが示された[31]。さらに、赤外線（λ= 950 nm）を用いて線維芽細胞増殖を直接刺激したところ、試験管内試験で線維芽細胞増殖が増加した[62]。
哺乳類細胞においてミトコンドリアシグナルを生成する近赤外光（λ=810 nm）の分子メカニズムは、チトクロムcオキシダーゼ（CCO）と呼ばれる光受容体の活性化によるものと提唱されている。CCOの光活性化は、ミトコンドリアの呼吸連鎖反応を刺激して活性酸素を発生させ、胚性線維芽細胞におけるNF-κBの活性化をもたらす[13,63]。さらに、構造化された細胞内水による赤外放射線のPBM吸収は、分子の振動エネルギーにさらなる変化を生じさせ、酵素、イオンチャネル、その他のタンパク質の三次構造に影響を与える可能性がある。タンパク質構造におけるこのような比較的小さな変化は、（イノシトールリン酸などによる）シグナル伝達経路を活性化し、最終的に転写因子の活性化と遺伝子発現の変化をもたらす可能性がある[64,65]。
さらに、試験管内試験で近赤外線照射後の初代ヒト皮膚線維芽細胞をマイクロアレイ解析した。マイクロアレイ解析により、初代ヒト皮膚線維芽細胞において599個の近赤外線制御遺伝子が差次的に発現していることが示され、それらは細胞外マトリックスにおける代謝過程、カルシウムホメオスタシス、ストレスシグナル伝達、アポトーシスの制御に関連していた[17]。この研究では、近赤外線がミトコンドリアの内外で活性酸素を発生させることも発見された。著者らは、遺伝子発現を活性化するために、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、カルシウム、インターロイキン6/シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子3（STAT3）経路を含む3つの主要なシグナル伝達経路が関与している可能性があると提唱した。さらに、近赤外線誘導遺伝子はUV誘導遺伝子と比較して有意に異なっていた。この発見は、異なる波長の光がヒト皮膚線維芽細胞において特異的なシグナル伝達経路を誘導する可能性を示唆している。
しかし、赤外線によって誘発されるフリーラジカルや活性酸素は諸刃の剣であり、低線量では保護反応を活性化させるが、高線量では活性酸素が皮膚の小器官や細胞にダメージを与え、光老化を引き起こす。多くの研究が、760～1,000nmの赤外線がヒト皮膚の光老化や光発がんに関与していることを示している[66]。赤外線放射線が皮膚にダメージを与えるメカニズムは、マトリックスメタロプロテアーゼ-1（MMP-1）のアップレギュレーションに基づいており、近赤外線放射線に反応してp38-MAPK経路および細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）シグナル伝達経路が刺激されることによって媒介される。ヒトの皮膚に赤外線放射線を単回または複数回（週1回、4週間）照射すると、I型プロコラーゲンの発現が異なり、TGF-β1、-β2、-β3の発現が高くなることがある[67,68]。
Claude 3 Opus：
MMP-1のアップレギュレーションは、コラーゲン分解を促進することで、皮膚の光老化に関与すると考えられている。その有害性については以下のような影響が考えられる。
- 1. コラーゲンの分解促進：MMP-1は、真皮層のI型コラーゲンを分解する主要な酵素である。MMP-1の過剰発現により、コラーゲンの分解が促進され、皮膚の弾力性が低下する。これが、しわやたるみなどの光老化現象につながる。
- 2. 細胞外マトリックスの改変：コラーゲンは細胞外マトリックスの主要成分であり、その分解は皮膚の構造的完全性に影響を与える。MMP-1の過剰発現は、細胞外マトリックスの恒常性を乱し、皮膚のバリア機能や修復能力を低下させる可能性がある。
- 3. 炎症の促進：MMP-1は炎症性サイトカインによって誘導され、また炎症反応を促進する作用もある。MMP-1の過剰発現は、慢性的な炎症状態を引き起こし、皮膚の老化を加速させる可能性がある。
- 4.がんの進展への関与：MMP-1は、がん細胞の浸潤や転移にも関与することが知られている。皮膚においては、MMP-1の過剰発現が、皮膚がんの進展や悪性化に寄与する可能性がある。
- 5. 他のMMPsとの相互作用：MMP-1は、他のMMPs（MMP-2、MMP-9など）の活性化にも関与している。これらのMMPsも皮膚の老化や病的状態に関与するため、MMP-1の過剰発現は、複合的な有害作用をもたらす可能性がある。
以上のように、赤外線によるMMP-1のアップレギュレーションは、コラーゲン分解の促進、細胞外マトリックスの改変、炎症の促進、がんの進展など、様々な有害作用を引き起こす可能性がある。ただし、これらの影響は赤外線の波長、照射量、照射期間などに依存すると考えられ、適切な防御措置（日焼け止めの使用など）や治療法の開発が重要な課題となっている。
さらに、1100〜1120 nmの赤外ランプを用いてヒト皮膚に照射した。内皮細胞マーカーCD31で染色された血管は、赤外線照射により、おそらく皮膚表皮における血管内皮増殖因子（VEGF）のアップレギュレーションと血管新生因子トロンボスポンジン-2（TSP-2）のダウンレギュレーションを介して増加した[69]。
近赤外線放射線誘発フリーラジカルは、ヒトの皮膚においてカロテノイドなどの抗酸化物質をさまざまな程度に減少させる。特にカロテノイドであるリコピンは、β-カロテンと比較して急速に減少した[70]。共鳴ラマン分光法、反射分光法、肌の色測定など、多くの非侵襲的測定法が、赤外線被ばく中のヒト皮膚におけるフリーラジカルの生成を調べるために用いられてきた[71,72]。
電
子常磁性共鳴分光法は、磁場中で自由な不対電子のスピンのエネルギー差を一致させることによ。るマイクロ波放射の共鳴吸収に基づいており、スピンの反転とマイクロ波エネルギーの吸収を測定することができる[73]。この周波数レベル(109Hz)での高いインピーダンスの結果を避けるために、マイクロ波の共鳴吸収によって誘起される大きな減衰を伴う組織水中の回転効果を考慮する必要がある。以前の研究では、17人のボランティアの皮膚で、共鳴ラマン分光法と電子常磁性共鳴分光法が並行して用いられた。ニトロキシドラジカル（窒素原子に不対電子を持つ遊離ラジカル）を用いて、生体内の皮膚の抗酸化力を測定した。その結果、ニトロキシドの減少速度は皮膚カロテノイド濃度と相関していることが示された[74]。
カロテノイドの抗酸化メカニズムは、共役炭素二重結合系によって一重項酸素を消光することである。カロテノイドの濃度は、ヒトの皮膚の抗酸化レベル全体を報告することができる[75]。共鳴ラマン分光法は、不均一性の影響を排除し、皮膚中のカロテノイド濃度を測定する非侵襲的な光学的方法である[76]。
さらに、10人のボランティアにおける近赤外線誘発カロテノイド減少を共鳴ラマン分光法で分析し、共焦点ラマン顕微鏡を用いて前腕掌部のカロテノイド濃度の深さ分布を決定した[77]。その結果、近赤外線放射線照射後、カロテノイド濃度は直ちに減少し、照射後60分まで持続した。当初の抗酸化物質濃度は、被曝後24時間で回復した。
高線量の近赤外線によって引き起こされる活性酸素は、生体内で抗酸化物質を著しく減少させる。このことを考慮し、組織の損傷や光老化を避けるために、皮膚は低～中程度の線量の近赤外線放射線にのみ暴露されるべきである。Baroletらは、(Infrared and skin: friend or foe?)[3]と題する論文で、赤外線の皮膚に対する顕著な二相性線量効果を強調している。低用量の赤外線の皮膚に対する有益な効果には、紫外線によるダメージに対する光保護、光若返り、色素性病変の減少、小じわの減少などがあった。したがって、LLLTとPBMのさまざまな適用には、最適な光パラメー タが重要であるという結論が、全体として支持されている。
赤外線による熱作用は皮膚にとって病理学的である。赤外線照射中に皮膚温度が39℃を超えると、活性酸素の発生が誘発され、皮膚における酵素誘導による構造的完全性の変化を通じて病理学的作用が生じる可能性がある[79]。さらに、アクアポリン3タンパク質の発現調節は、560 nmの高強度パルス光の機能的メカニズムに関与しており、アクアポリン3は、皮膚のホメオスタシスにおいて、老廃物や低分子溶質の輸送に重要な役割を果たしている[80]。
前述のように、皮膚温度が高いとTRPV1ファミリーの熱感受性イオンチャネルが活性化され、細胞内の細胞内Ca2+濃度が上昇し、シグナル伝達経路が活性化される[81,82]。
3.3.抗腫瘍作用
過去10年の間に、多くの研究が、赤外放射線ががん細胞に何らかのDNA損傷を生じさせることを発見している[83–85]。提唱されているメカニズムは酸化ストレスと関連している。赤外線は電子伝達鎖に作用して活性酸素を発生させるが、活性酸素は適度なレベルであればシグナル伝達を刺激するだけでなく、過剰に発生すると細胞小器官を直接損傷する。赤外線によって誘発されたミトコンドリアの活性酸素は、37の遺伝子を含む16,559bpの円形二本鎖分子であるヒトのミトコンドリアDNA（mtDNA）を損傷し、呼吸鎖機能に変化をもたらすことが報告されている[86]。さらに、mtDNAの突然変異は病理学的異常において重要な役割を果たしている。現在までに100以上のmtDNAの点突然変異が見つかっている[87]。
ミトコンドリアDNAの突然変異頻度は、核DNAの突然変異頻度よりもかなり高い。これは、酸化ストレスによって誘発されたDNA損傷に対するDNA修復機構が、ミトコンドリアでは細胞核ほど有効でないためである。これは、ピリミジン(6-4)ピリミドン光生成物やシクロピリミジン二量体など、かさの高いDNA損傷や光生成物にも当てはまる[88]。さらに、mtDNAは電子伝達鎖のすぐ隣に位置しており、細胞内で最も赤外線による活性酸素の発生が多い。したがって、活性酸素はmtDNAに損傷を与え、アポトーシスと細胞死のカスケードを引き起こす可能性が高い。
近赤外線によって誘導された活性酸素の細胞内における位置を明らかにするために、ヒト線維芽細胞の前処理に抗酸化剤が用いられた[17]。抗酸化剤であるN-アセチル-システインは、細胞内のグルタチオン濃度を上昇させ[89]、異なる細胞区画すべてにおいて活性酸素種を消去することができるため、近赤外線誘導遺伝子の発現変化をすべて抑制することができる。しかし、ミトコンドリア内部で特異的に活性酸素を消去するように設計されたMitoQを抗酸化剤として用いると、近赤外線は依然として活性酸素関連遺伝子を活性化する[90]。このことは、近赤外線が誘導する活性酸素形成には、ミトコンドリアだけに限定されるのではなく、異なる細胞区画の他の近赤外線活性化発色団が関与している可能性を示唆している。さらに、ヒト初代皮膚線維芽細胞における近赤外線誘発MMP-1酵素発現は、アスコルビン酸、（α）-トコフェロール、エピガロカテキンガラート、(-)-エピカテキン、フェニルプロピオン酸などの抗酸化剤によって減少させることができる[91]。さらに、酵素MMP-1は、赤外光によって刺激される水のダイナミクスによって支配される「ブラウン運動ラチェット」のように振る舞うことが提唱されている。例えば、活性化コラゲナーゼ（MMP-1）は、組織のリモデリングや細胞マトリックス相互作用に関与する分子ラチェットとして働く。したがって、近赤外線放射線によって誘発される皮膚の早期老化を防ぐために、適切な抗酸化剤を適用することができる。ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231、MCF7、T47Dおよび正常乳房上皮細胞（184B5）に中赤外線（λ= 3.0~5.0μm）を照射した。定量的プロテオミクス解析を用いて、G2/M細胞周期停止、微小管ネットワークのアストラルポール配置へのリモデリング、アクチンラメント細胞骨格の変化、細胞遊走活性の低下など、中赤外線によって制御される乳がん細胞の生理的反応を調べた[85]。
Changらは、赤外線（3～5μm）がA549肺がん細胞に腫脹とG2/M期の細胞周期停止を引き起こすことを示した[84]。赤外線放射線はまた、サイクリン依存性キナーゼ1（CDK1）とサイクリンB1のリン酸化を阻害し、その結果、細胞周期の進行を停止させた。さらに、肺がん細胞におけるアクチンフィラメントの核周囲分布は、赤外線放射線によって生じた酸化ストレスが細胞周期の停止、細胞骨格の再編成に影響を与え、抗酸化物質のバランスに影響を与えたことを示唆している[93]。この研究はまた、放射線がDNA損傷に応答してATM/ATR-p53-p21軸を誘発し、53BP1およびc-H2AX核巣の形成と、DNA修復に関与するATM/ATR-p53-p21経路の活性化をもたらすことも明らかにした。これらのデータは、赤外線放射線がDNA損傷に応答してDNA修復システムを誘導することを示唆している。
遠赤外線 (4~1000 μm)放射線は分子振動を誘発し、細胞内の温度上昇をもたらし、局所的な熱ストレス環境を引き起こす可能性がある。熱ショックタンパク質（HSP）70の誘導は、アポトーシスの上流段階であるミトコンドリアからのシトクロムcの放出を阻害することができる[94]。これまでの文献によると、遠赤外線感受性細胞株HSC3、Sa3、A549では、HSP70の基礎発現が低く、細胞形態の変化が観察された[95]。
さらに遠赤外線は、ATF3遺伝子の過剰発現を通じて、A549（肺）、HSC3（舌）、Sa3（歯肉）がん細胞の細胞肥大を誘導し、G2/M細胞周期停止による増殖を阻害した[96]。ATF3遺伝子は、細胞外あるいは細胞内の微小環境の変化、細胞の恒常性、細胞周期、細胞死への応答に関与している[97]。しかしながら、赤外線放射線は、A431（外陰部）またはMCF7（乳房）がん細胞におけるATF3遺伝子の発現および細胞肥大には影響を及ぼさなかった。これらの結果は、遠赤外線放射線が特定の細胞の種類に応じてがん細胞の増殖を抑制し、ある種のがんにおいて有効な治療法となりうることを示している。
これまでの研究で、電離放射線療法とパクリタキセルを併用すると治療効果が高まることが示されている[98]。パクリタキセルは微小管を安定化させ、染色体の分離を阻害し、細胞分裂時の紡錘体の組み立てを妨害し、G2/M期における細胞周期の停止を引き起こすことによって細胞死に導く。さらにパクリタキセルは、ミトコンドリアの孔の伝染性を変化させ、ミトコンドリア膜電位を散逸させ、膜間空間からシトクロムcを放出し、活性酸素を形成することによって、いくつかのミトコンドリア細胞毒性経路も活性化する[99]。HeLaヒト子宮頸がん細胞にパクリタキセルと中赤外線照射（3.6,4.1,5.0μm）を併用したところ、抗腫瘍効果が向上した。赤外線は、白血球数の減少、脱毛、下痢、口内炎、過敏反応などのパクリタキセル誘発の重篤な副作用を避けるために、臨床抗がん化学療法におけるパクリタキセルの投与量を減らす可能性がある。
3.4.神経再生と脂肪再生
赤外放射による経頭蓋脳刺激とは、コヒーレントまたは非コヒーレントな光を用いて、神経変性脳疾患や外傷性脳損傷のリハビリテーションを行い、非熱効果で神経生物学的機能を調節することであるが、赤外脳刺激の分子メカニズムはまだ不明である。
急性虚血性脳卒中患者に対する近赤外線レーザー治療の細胞メカニズムを明らかにするために、ウサギ小血栓塞栓性脳卒中モデルを用いて、808nmレーザー治療後の皮質ATP含量を評価した[101]。パルス波モードまたは連続モードの近赤外線レーザーは、偽血栓塞栓ウサギと比較して、ウサギ大脳皮質のATP含量を増加させることができ、特にパルス波モードでは大脳皮質のATP含量が有意に増加した。
810nmのGa-Al-Asダイオードレーザーを10-Hz、100-Hz、連続モードでパルス化し、50-mW/cm2の出力密度で12分間、実験的に外傷性脳損傷（TBI）を負ったマウスの頭部に照射した。マウスは犠牲となり、TBI後2,15,28日目に分析された。病変の大きさやATP産生量と同様に、10Hzのパルス周波数が神経学的パフォーマンスに最も良い影響を与えた[102]。この研究は、マウスの正常な脳の海馬領域で発生する4～10 Hzのリズムが、TBIマウスの神経リハビリテーションを強化するために、10 Hzのレーザーパルス周波数と正共振する可能性を示唆した。
808nmレーザーはまた、マウスにおいて脳血流を促進し、一酸化窒素レベルを増加させることができた[103]。赤外レーザーは、海馬のアポトーシス細胞数を減少させる神経保護経路を活性化するだけでなく、NO放出を通じて脳循環を促進する可能性が示唆された。
パーキンソン病における神経細胞の変性については、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの減少、細胞質内封入体の存在、生存しているニューロンにおけるαシヌクレイン陽性の軸索の異常な膨隆など、多くの仮説がある[104]。
パーキンソン病で誘発される軸索輸送の減少を調べる試みとして、ヒトのトランスミトコンドリア・サイブリッド神経細胞におけるミトコンドリアの移動速度が、810nmのダイオードレーザー処理中に測定された[105]。サイブリッドとは、自身のミトコンドリアを他の細胞（例えばパーキンソン病患者から得たもの）から得た疾患ミトコンドリアと置き換えた神経細胞のことである。パーキンソン病のサイブリッド神経細胞におけるミトコンドリアの移動速度は、赤外線を2時間照射した後に有意に増加した。赤外線レーザー治療はパーキンソン病患者の神経変性症状を抑制する可能性が示唆された。
さらに、アミロイドβ蛋白前駆体トランスジェニックマウス（アルツハイマー病モデルマウス）を、様々な用量の808nm赤外レーザーで3回/週治療した[106]。脳アミロイドβペプチド、血漿アミロイドβペプチド、脳脊髄液アミロイドβペプチドのレベル、および脳内アミロイドβ斑の数はすべて、赤外線レーザー処理によって用量依存的に減少した。さらに、赤外レーザーによるATP生成は、神経細胞の保存を促進し、アミロイド斑の形成を抑制する可能性もある。
これらのデータを総合すると、赤外放射線は細胞生存能と成長因子の促進を誘導し、脳損傷や変性脳疾患に対する潜在的な治療効果を引き出す可能性がある。TBI、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中などの脳疾患は、赤外線によるATP合成、成長因子産生、抗炎症効果、抗アポトーシスによって恩恵を受ける可能性がある。[107].さらに最近の研究では、脂肪由来幹細胞の増殖と分化が、温度依存性カルシウムイオンチャンネルに影響を与えると提唱されている980nmの赤外線によって制御されること、一方810nmの赤外線は、CCOによる光子の吸収を介してATP産生を刺激することが示されている[108]。
810nmの赤外線はCCOに吸収されるだけでなく、水にも低レベルで吸収されることに注目すべきである。一方、980 nmの赤外線はCCOにあまり吸収されず、主に水に吸収される[25]。
表1は、細胞や組織との相互作用に赤外放射線を使用した報告をまとめたものである。また、赤外線放射の医療応用のいくつかを強調している。光源の波長は、CCOまたは水分子の吸収スペクトルと一致するように提案されている。
表1 さまざまな細胞や組織組織に対する赤外放射線のさまざまな医療応用。
| メディカル・アプリケーション | 著者、参考文献 | ターゲット | 光源または素材 | 波長 | 結果 |
|---|---|---|---|---|---|
| 創傷治癒 | 豊川ら[31] | ラットの皮膚創傷 | セラミック・コーティング・シート | 5.6～25μm（最大強度8～12μm） | 創傷治癒とTGF-β1の発現を促進した |
| 創傷治癒 | グプタら[109] | マウスの皮膚擦過傷 | ダイオードレーザー | 810 nm | コラーゲンの蓄積と治癒効果を高める |
| 創傷治癒 | サンタナ=ブランクら[110、111] | ラットの軟組織 | ダイオードレーザー | 904nm | 創傷治癒と排除帯（EZ）の成長を促進（1H-NMR 1/T2） |
| 創傷治癒 | サンタナ=ブランクら[111]。 ロドリゲス・サンタナら[112]。 |
ラットの軟組織 | ダイオードレーザー | 904nm | 創傷治癒を促進、膜効果は1H-NMR tau(c) 測定 |
| 神経刺激 | ウェルズら[55] | ラット坐骨神経 | 自由電子レーザー | 2.1,3.0,4.0,4.5,5.0,6.1μm | 坐骨神経の小筋膜に空間選択的な反応を起こす。 |
| 神経刺激 | ジェンキンスら[113] | 成ウサギの心臓 | ダイオードレーザー | 1.851μm | ウサギ成体心臓の誘導光ペーシング |
| 神経刺激 | イッツォら[56] | スナネズミの聴覚神経 | ホルミウム：YA Gレーザー | 2.12 μm | 光放射は蝸牛の反応振幅を刺激した。 |
| 神経刺激 | デュークら[60] | ラット坐骨神経 | ダイオードレーザー | 1.875μm | ハイブリッド電気光学刺激により、持続的な筋収縮が生じ、必要なレーザー出力が減少した。 |
| 神経刺激 | シャピロら[19] | HEK-293T細胞 | ダイオードレーザー | 1.889 μm | 光刺激中の膜電気容量が一過性に変化した。 |
| フォトエイジング | ダーヴィンら[76] | 人間の皮膚 | 浄水器付きラジエーター | 600 ~1500 nm | フリーラジカルを形成し、βカロテン抗酸化物質の含量を減少させた。 |
| フォトエイジング | シュローダーら[91] | ヒト皮膚線維芽細胞 | 水フィルター付き赤外線-A照射源 | 760~14 40 nm | 真皮におけるMMP-1の発現増加 |
| アンチタムまたはアクション | ツァイら[100] | HeLa子宮頸がん細胞 | 導波管サーマルエミッター | 3.6,4.1または5.0μm | ミトコンドリアの膜電位が低下し、酸化ストレスが増加した。 |
| アンチタムまたはアクション | チャンら[84] | 乳がん細胞と正常乳房上皮細胞。 | 3～5 μmフィルターを装備した黒体線源 | 3～5 μm | G2/Mガン細胞周期停止を誘導し、微小管ネットワークをリモデリングし、アクチンフィラメント形成を変化させた。 |
| アンチタムまたはアクション | 田中ら[83] | A549肺腺がん細胞 | 水フィルターを装備した近赤外線ラジエーター | 1.1~1.8 μm | DNA損傷応答経路を活性化 |
| アンチタムまたはアクション | 山下ら[96] | A431（外陰部）、A549（肺）、HSC3（舌）、MCF7（乳房）、Sa3（歯肉）がん細胞 | カーボン/シリカ/酸化アルミニウム/酸化チタンセラミックをコーティングした遠赤外線放射パネルインキュベーター | 4～20μm（7～12μmで最大um） | ATF3遺伝子の発現を促進することにより、がん細胞の増殖を抑制する。 |
| アンチタムまたはアクション | サンタナ=ブランクら[114]。 | 固形腫瘍臨床試験 | ダイオードレーザー | 904nm | 抗がん効果88%。10年間の追跡調査 |
| アンチタムまたはアクション | サンタナ=ブランクら[115]。 | 固形腫瘍細胞形態学 | ダイオードレーザー | 904nm | 癌患者の腫瘍組織における選択的アポトーシス、ネクローシス、アノイキス |
| アンチタムまたはアクション | サンタナ=ブランクら[116]。 | 固形腫瘍のT2wMRI-マイクロデシトメトリー | ダイオードレーザー | 904nm | がん患者における抗腫瘍効果の予測因子としての界面水排除領域（EZ）の証拠 |
| アンチタムまたはアクション | Santana-Blanketら[117]。 | 末梢白血球サブセットのサイトカインの固形腫瘍血清レベル | ダイオードレーザー | 904nm | がん患者におけるTNF-α sIL-2RとCD4+CD45 RA+およびCD25+活性化の免疫調節 |
| 脳神経の再生 | Naeserら[118]。 | 軽度外傷性脳損傷 | 近赤外ダイオード | 870 nm | 認知機能、睡眠、心的外傷後ストレス障害症状の改善 |
| 脳神経の再生 | ラプチャックら[101] | 塞栓ウサギにおける脳卒中 | レーザー光源 | 808 nm | 皮質ATP量の増加 |
| 脂肪再生 | Wang,Y.ら[108]。 | ヒト脂肪由来幹細胞 | ダイオードレーザー | 810 nm 980nm |
増殖と分化を刺激する |
4 考察
LLLTおよび/またはPBMは、近年、さまざまな医療適応症に幅広く使用されており、LLLTの細胞および分子作用機序は、過去数十年よりもよく理解されている。
ほとんどの研究では、PBM効果の原因となる発色団は、主にCCOなどのミトコンドリア発色団に分類されると提唱している。
これまでの研究で、赤色または近赤外波長を用いたPBMの発色団はミトコンドリアCCOであることが同定されている。CCOは、ミトコンドリア内膜で電子輸送を行う電子輸送鎖を構成する4つのタンパク質複合体（ユニットIV）の1つであり、最終的に最終酵素ATP合成酵素（ユニットV）がADP（アデノシン二リン酸）を変換してATPを生成するための電気化学的プロトン勾配を生成する[119,120]。LLLTは、電子輸送を促進し、ATP産生を増加させるために、CCO酵素活性を増加させることができる[121]。さらに、近赤外線領域における生物学的反応の作用スペクトルは、ミトコンドリアの発色団に起因する近赤外線におけるCCOの吸収スペクトルと一致することが判明している[63,122-124]。可視域および近赤外域におけるシトクロムcオキシダーゼの吸光度は、哺乳類細胞におけるDNA合成増加の作用スペクトルとよく一致する。CCOは2つの銅中心、CuAと CuB、そして2つのヘム中心、hemeAと hemeBを持つ。これらの金属中心はそれぞれ酸化状態または還元状態にあり、合計16の可能性がある。820nmのバンドはCCOのCuA発色団の酸化型に、760nmのバンドはCuBの還元型に、680nmのバンドは酸化型CuBに、620nmのバンドは還元型CuAに、それぞれ帰属している[13,63]。
一方、他のいくつかの研究では、特に遠赤外線および中赤外線波長におけるPBMの別の可能なメカニズムは、水分子による放射線の吸収であることが示されている。Pollackらは、放射エネルギーが、正しいタイプの親水性／疎水性バランスを有する水界面に排除帯（EZ）を生成できることを実証した[65,125]。EZ水は電荷を蓄えることができ、入力エネルギーの最大70%を放出することができる。
細胞膜は、疎水性表面上に形成される薄い（ナノメートル）水層の存在によって特徴づけられる[126]。非常に微量の非加熱赤外線は、ナノ構造の水層に比較的少量の振動エネルギーを与えることができ、バルクの加熱効果を引き起こすことなく（すなわち、測定可能な温度上昇を引き起こすことなく）、その構造や隣接する分子の構造を乱すことができる可能性がある[127]。ナノインデンテーションの技術によって、ミトコンドリア内の水の粘性勾配が同定されている。ATP合成は、非熱レベルの近赤外線によって引き起こされる活性酸素種レベルの変調に反応して、減少したり増加したりする。この「ミトコンドリア・ナノモーター」の制御メカニズムとして考えられるのは、近赤外線が界面水層の粘性を低下させることによって、ATPターンオーバーを増加させることである。最近、Santana-Blankらは、外部からの電磁（光）エネルギーが、水光相互作用に基づいて、酸素依存性および酸素非依存性の経路を活性化する可能性があると提唱した[129]。水の光相互作用とエネルギー移動メカニズムの結果として、赤外線は選択的充電式電解バイオ電池として界面EZ-水を生成する[130]。酸素依存経路における光エネルギーは、ATPやGTPを含むヌクレオチド-リン酸と呼ばれる高エネルギー分子を生成する。酸素非依存経路における水の光相互作用は、代謝、シグナル伝達、遺伝子転写を含む細胞反応にエネルギーを供給しうる、水の光誘起非線形振動につながる。
最近、Wangらは[108]、2つの異なる近赤外波長が、明らかに異なる作用機序によって脂肪由来幹細胞に影響を与えることを示した。810nmのレーザーはCCOを活性化し、ATP産生と活性酸素の短時間のバーストを引き起こすが、細胞内カルシウムには影響を与えないことが示唆された。対照的に、980nmレーザーもATPと活性酸素を増加させるが、はるかに低いフルエンス（10分の1から100分の1）で、細胞質カルシウムを増加させ、同時にミトコンドリアカルシウムを減少させた。980nmの近赤外線の作用は、810nmの近赤外線の作用とは異なり、TRPVのようなカルシウムイオンチャネルの阻害剤によって抑制された。細胞を加温または冷却すると、980nmの作用は消失したが、810nmの作用は消失しなかった。この研究から、980nmはTRPVイオンチャネルのナノ構造水層に影響を与えることで作用し、810nmはCCO酵素活性を直接活性化することが示唆された。図2は、赤外線の生物学的作用機序として提案されている2つの最も重要なものを図式化したものである。
図2 赤外線の分子・細胞レベルでの作用機序の提案。TRPV = transient receptor potential vanilloid; ROS = reactive oxygen species; ATP = adenosine triphosphate
遠赤外線/中赤外線波長と近赤外線波長を用いたLLLT/PBMの光生物学的メカニズムを理解することに加えて、図3に示すように、最適な医学的・生物学的効果を得るためには、臨床経験と望ましい治療目標を考慮して光パラメーターを設計することが重要である。臨床では、最適な臨床結果を得るために、二相性の用量反応効果が決定的に重要である[30]。もう1つの指針は、創傷が治癒するか疾患の寛解が観察されるまで、治療を毎日（またはそれ以上でもそれ以下でも）繰り返すことが、LLLTを1回だけ適用するよりも優れているということである。LLLTは、人体にとっての栄養食品に例えることができる。
図3 赤外線治療における決定因子と考慮すべき因子の概要
すべての物質は、最終的には素粒子、電子、陽子などの荷電粒子で構成されている。電磁波が物質に衝突すると、荷電粒子はエネルギーを吸収し、個々の光子のエネルギー（波長）に応じて振動する。可視光線は一般に分子軌道の電子に吸収され、赤外線エネルギーは一般に分子内の結合に吸収され、ねじれ、伸縮、屈曲などの振動モードが増加する。どちらの種類のエネルギーも、熱エネルギー（温度）の増加という形で、他の分子振動に変化・消滅する可能性がある。
組織構造の異なる要素（水、タンパク質、アミノ酸、脂質など）と相互作用する近赤外線と遠赤外線の吸収をどのように区別するのか。というのも、近赤外線と遠赤外線は非常に短時間のうちに組織の発色団によって吸収され、異なる電磁波として再放射される可能性があるからである。最終的な光生物学的結果は、元の入射光子の吸収、細胞構造分子から生じる異なる再放射電磁波、細胞内のエネルギー代謝に影響を与える電磁場の誘導など、様々なソースに由来する可能性がある。
組織光学は、異なる波長の光子が組織とどのように相互作用するかを解析するための数学的モデリングアプローチを説明する。光子は吸収または散乱（非弾性的または弾性的）される。巨視的スケールでは、モンテカルロシミュレーションツールが、LLLT中のヒト皮膚における光の伝染と吸収の研究に適用されている。Nasouriらは、1000～1900 nmのスペクトル範囲において、3層のヒト皮膚モデルを通過するレーザー伝搬をシミュレートした[131]。この種の解析は、皮膚の上層に熱的損傷を与える危険性なしに、組織への光の浸透深度を最大にするパラメーターを設計するために必要である。さらに、レーザースポットのビームプロファイル（均一またはガウス）は、局所的な体積線量を増加させることができ、LLLTにおける波長とレーザー出力を選択する際に重要である。
赤外線放射線の作用機構は、全体として表2に示す2つのグループに大別できる。医療および生化学の分野における赤外線放射線の作用機序を解明するためには、さらなる研究が必要であることは明らかである。
表2 赤外線放射のメカニズムに関する様々な側面
| エネルギー伝達メカニズム | シグナル経路メカニズム |
|---|---|
|
5 まとめ
赤外線は、他の電磁波（可視光線など）よりも汎用性が高く、神経刺激効果を誘発するだけでなく、細胞や組織において幅広い治療効果を促進することができる。近年、さまざまな形で赤外線を適用することで明確な臨床効果が得られるという新たな報告が増えており、赤外線のメカニズムも解明されつつある。さらに、人体の熱産生を利用して鉱物を含む材料から赤外線を放出させるだけで、外部電源のない装置でも治療レベルの赤外線を照射することができる。
本総説では、神経刺激（赤外線照射による神経組織の直接活性化）、光老化（赤外線が皮膚に二相性の効果をもたらすという新たな証拠）、抗腫瘍作用（赤外線はがん細胞の増殖を抑制し、化学療法の治療効果を増強することができる）、脳神経保護（脳卒中、TBI、神経変性疾患に対する新規の神経保護治療（アルツハイマー病およびパーキンソン病に対する赤外線照射療法[134]）など、赤外線照射の医療利用に関する最新の文献報告をまとめた。臨床的証拠から、赤外線はアポトーシス、ネクローシス、アノイキスによる細胞死を選択的に誘導できることが実証されている。並行して、増殖とは対照的な生理的反応として、細胞の分化も誘導する[135,136]。
赤外線を放射する素材で作られたドレッシングや衣服に関する研究では、血液循環を高め、サッカー選手の疲労を和らげることができることが示されている。したがって、この応用モードは、従来の赤外線光源やサウナに比べて、携帯可能でライフスタイルを向上させる応用（アウトドア活動、睡眠、ホームケアなど）や、病状を治療するためのより柔軟な方法となる可能性がある。
ハイライト
- 赤外線は波長750-100,00 nmの電磁波である。
- 短い赤外線は、ミトコンドリア内のシトクロムc酸化酵素によって吸収されると考えられている。
- 長赤外線は、熱ゲートイオンチャネルの水に吸収されると考えられている。
- 集光赤外レーザースポットによる神経刺激
- 赤外光源や赤外発光材料による赤外治療が可能である。
- がん治療や神経保護に有効である。
謝辞
MR Hamblinは米国NIH助成金R01AI050875およびR21AI121700の支援を受けた。
略語
| ATP | アデノシン三リン酸 |
| CCO | シトクロムc酸化酵素 |
| シーディーケー | サイクリン依存性キナーゼ |
| ERK | 細胞外シグナル制御キナーゼ |
| EZ | 立入禁止区域 |
| INS | 赤外線神経刺激 |
| MAPK | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ |
| MMP | マトリックスメタロプロテアーゼ |
| ロス | 活性酸素種 |
| TGF | トランスフォーミング成長因子 |
| TRPV | 一過性受容体電位バニロイド |
| TSP | トロンボスポンジン |
| VEGF | 血管内皮増殖因子 |