プレシジョン・メディシンとしての光バイオモジュレーション療法の光物理学的メカニズム

PBMT LLLT /光生物調節

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Photophysical Mechanisms of Photobiomodulation Therapy as Precision Medicine

投稿受理受理:2023年1月1日 /改訂:2023年1月11日/ 掲載:2023年1月17日2023年1月12日 /発行:2023年1月17日

要旨

光バイオモジュレーション(PBM)の基礎となる光化学的・光電気的メカニズムに大きな注目が集まっているにもかかわらず、その複雑な機能はまだ完全には解明されていない。これまでのところ、PBMの光物理学的側面への注目は限られている。

光バイオモジュレーションの1つの効果は、非視覚的な光伝達経路に関連しており、この経路には、メカノトランスダクションと細胞骨格構造への変調、バイオフォトニックシグナル伝達、微小振動細胞相互作用が関与している。

ここでは、チトクロームc酸化酵素に依存しないPBMのメカニズムをいくつか提案する。これらには、PBMの光物理学的側面、バイオフォトンやメカノトランスダクション過程との相互作用が含まれる。

これらの仮説は、イオンチャネルや細胞骨格に対する光の影響、バイオフォトンの生成、光と生体分子の特性に依存している。具体的には、共鳴認識モデル(RRM)によってサポートされている。この先行研究では、タンパク質の微小振動が、光の共鳴波長によって活性化される機能のシグネチャーとして働くことが実証された。

我々は、タンパク質と光の局所的な振動的相互作用を探求することによって、この研究を拡張する。なぜなら、タンパク質と光の局所的な振動的相互作用は、グローバルな身体回路に影響を及ぼす可能性があり、神経-皮質脳波(EEG)振動に対するPBMの観察された効果を説明できるからである。

特に、リズム異常のガンマ振動は、神経変性疾患や、前兆のある片頭痛や線維筋痛症などの疼痛症候群と関連していることから、経頭蓋PBMは、神経振動の障害や異常な脳波パターンに罹患している患者を対象とすべきであることを示唆している。

本総説はまた、例えばクリグラー・ナジャール症候群や細胞骨格の調節不全を伴う疾患など、肝臓など他の組織におけるタンパク質活性を模倣することにより、正確な波長の光で治療可能な可能性のある疾患の例も取り上げている。

このように、新規治療法としてのPBMは、様々な神経疾患やその他の病的疾患の治療における「精密医療」として機能する可能性がある。本明細書で提示された観点は、PBMの光物理学的効果に関する新たな理解を提供するものであり、疾患の治療や健康アウトカムとパフォーマンスの最適化を含む臨床応用におけるPBM治療(PBMt)の関連性を検討する際に重要である。

キーワード

光バイオモジュレーション光物理学振動共鳴認識モデルメカノトランスダクション精密医療

AI解説

この論文では、神経変性疾患に対する光バイオモデュレーション療法(PBMt)のメカニズムについて、以下のように考察されています。

  • 1. PBMtは神経振動ネットワークの障害を調節する可能性がある。ガンマ振動の障害はパーキンソン病や他の神経変性疾患と関連しており、PBMtはガンマ振動を調節できることが示されている。
  • 2. PBMtは共鳴認識モデル(RRM)に基づき、特定のタンパク質と相互作用する可能性がある。例えば、クリグラー・ナジャール症候群の治療に用いられる青色光は、UDPタンパク質と同等の共鳴周波数を共有している。同様に、PBMtは神経変性疾患に関連するタンパク質と相互作用する可能性がある。
  • 3. PBMtは微小管の電気振動を含む神経栄養学的シグナル伝達や高速軸索流、タンパク質-振動伝達に影響を与える可能性がある。これらのメカニズムはパーキンソン病などの神経変性疾患に関与している。
  • 4. PBMtは、細胞機能と代謝経路の調節因子として作用し、健康と疾患における宿主と微生物叢の相互作用に影響を及ぼす可能性がある。
  • 5. PBMtは、内因性のバイオフォトンと相互作用し、タンパク質のコンフォメーション変化などの細胞プロセスを誘発する可能性がある。

以上のように、この論文では、PBMtが神経振動、タンパク質共鳴、細胞内シグナル伝達、バイオフォトンなどの光物理学的メカニズムを介して、神経変性疾患の病態生理に関与する可能性があると考察されています。

はじめに

光バイオモジュレーション療法(PBMt)は、以前は「低レベルレーザー」または「光療法」として知られていたが、組織の修復を促進し、痛みを軽減するために非熱的な光を使用するものである[1,2,3] 。様々な形態の光治療の歴史は古く、フローレンス・ナイチンゲールによる自然照明の提唱や、20世紀初頭のニールス・フィンセンによる様々な皮膚疾患の治療などが挙げられるが、現代のPBMtは、1967年にエンドレ・メスターがレーザー光を使用して、偶然にも皮膚疾患を治癒させ、マウスのがんモデルで毛髪を再生させたことから始まった[4]。低レベルレーザー治療(LLLT)という用語は、PBMtへと発展し、発光ダイオード(LED)装置も含まれるようになった。現在では、疼痛、組織修復、炎症、神経障害など、多くの症状に対する治療法として用いられている。数十年にわたり、PBMtは受け入れられつつあるが、PBMtの完全なメカニズムはまだ完全には解明されていない[3]。シトクロムcオキシダーゼに対する光子の作用は、PBMtの基礎となるメカニズムの主要な構成要素として広く受け入れられている[3]。しかし、赤色波長で観察される細胞効果は、主にチトクロームcオキシダーゼが関与していると考えられていたが[5]、新たな証拠により、660nmのPBMtはチトクロームcオキシダーゼの調節なしに細胞増殖を促進することが明らかになった[6]。この発見は、光バイオモジュレーション(PBM)のメカニズムや光と細胞の相互作用に関する新たな視点の探求を促し、体内でのグローバルな効果を説明する可能性がある。特に、生体電磁放射とタンパク質振動に支えられたPBMtの非視覚的光物理学的メカニズムを再検討する必要がある。これにより、シトクロムc酸化酵素とは無関係の新規介入ターゲットが明らかになり、PBMtを用いた精密医療の可能性が高まるかもしれない。

アデノシン三リン酸(ATP)の増加や一酸化窒素(NO)のチトクロームc酸化酵素からの解離[7]など、チトクロームc酸化酵素のメカニズム以外のPBMのメカニズムが提案され、研究されている[3]。これらには、低出力レーザー照射に反応する一過性受容体電位チャネルのような光感受性イオンチャネル[8]、細胞内ATPの直接合成の増加[9]、核転写因子を活性化するミトコンドリアおよび細胞膜誘導活性酸素種(ROS)の調節[6,10,11,1213]、酸化ストレスに対する直接的・間接的変化[3]、逆行性ミトコンドリア・シグナル伝達[14]、電子輸送連鎖酵素とミトコンドリア複合体の調節(複合体IVのアップレギュレーション、複合体IIIの負の調節、複合体IIの調節なし[15]を含む)、遺伝子発現に対する他の効果[16]。

本稿の目的は、チトクロームc酸化酵素が関与するメカニズムでは説明できないPBMtの直接的・間接的な全身作用のいくつかを調べ、これらの光物理学的メカニズムを標的とすることが、精密医療としての光バイオモデュレーション療法を追求する上でいかに重要であるかを明らかにすることである。著者らの思考の指針となった主要論文を1に示す。光物理学的メカニズムは、バイオフォトニック効果、メカノトランスダクション、細胞骨格や他のタンパク質の振動が関与する光物理学的効果にやや任意に分けることができる。ここで提示された観点は、PBMtにおける光物理効果についての新たな理解を提供する可能性がある。これは、病気の治療や健康上の成果やパフォーマンスの最適化のための臨床応用におけるPBMtの関連性を考慮する際に重要である。これらのメカニズムは、皮質のコヒーレンスや脳波パターン(アルファ波、ガンマ波、シータ波など)の乱れを伴う神経原性疾患(皮質拡延性抑制を伴う片頭痛[17]、線維筋痛症[18]、パーキンソン病(PD)[19]、アルツハイマー病(AD)[20]などの中枢性疼痛症候群など)にとって特に重要である。さらに、PBMtは、自律神経失調症を伴う心疾患や様々な不整脈を含む、チャネル異常症として知られるイオンチャネルの障害が関与する疾患に対する治療の可能性を持っている[21]。注目すべきことに、PBMtに使用される波長の中には、治療効果がないことが示されているものもある[22]。ここでは、光の光物理学的効果を考慮することで、PBMtのメカニズムに対するさらなる洞察が得られるかもしれないことを提案する。

表1.光線療法を取り巻く環境の変化に関する重要な研究
著者紹介 タイトル 貢献
グルヴィッチュ 1932[23] 突然変異誘発性放出 バイオフォトンの放出
ポップ他、1984年[24]。 バイオフォトン放出。コヒーレンスとDNAを発生源とする新たな証拠 バイオフォトンの放出
カート&ローズ 1989[25] 低レベルレーザー治療 PBMの臨床応用
アルブレヒト・ビューラー 1992[26] 細胞の “視覚 “の初歩的な形 バイオフォトンの放出
Laaksoら、1993[27]. 光の質-効果的な光生体刺激にレーザーは必要か? PBMの一貫性
天野他、1995年[28] 移植膀胱癌の超微弱バイオフォトンイメージング 診断のためのバイオフォトン
コシック 2001[29] 生体分子間相互作用の共鳴認識モデル:電磁気的共鳴の可能性 共振振動理論
ヴォエイコフら、2003[30]. 血液中のバイオフォトン研究が明らかにしたホリスティックな特性 バイオフォトンの放出
アマットら、2006[31]. 光によって誘導される電場は、電磁エネルギーに対する細胞の反応を説明できる:メカニズムの仮説 PBMの一貫性
チャウら、2007[32]. 830nmレーザー照射は、小・中径ラット後根神経節において静脈瘤形成を誘導し、ミトコンドリア膜電位を低下させ、高速軸索流を遮断する:830nmレーザーの鎮痛効果への示唆。 PBMによる細胞骨格の調節
Mathew et al, 2010[33]. 軸索成長に対する近赤外パルスレーザーのシグナル効果 バイオフォトン・シグナル
サンら、2010[34] バイオフォトン・オートグラフィーを用いた神経伝達シグナルとしてのバイオフォトン。 バイオフォトンによるコミュニケーション
ボッコン他、2010年[35] 単一物体画像の視覚認識に関与するバイオフォトン数の推定:バイオフォトン強度は、細胞内部では外部よりもかなり高くなる可能性がある 末梢から脳へのバイオフォトンによるコミュニケーション
ミンケ 2010[36] ショウジョウバエTRPチャネルの歴史:新しいチャネルスーパーファミリーの誕生 ニューロンイオンチャネルの光活性化
ラヴィ他、2012年[11]。 可視光線と組織の相互作用に関与する細胞膜 PBM膜相互作用
Hanczyc et al, 2013[37]. アミロイド蛋白質線維における多光子吸収 診断のための光子
リーベールら、2014年[38]。 光子によるタンパク質の構造変調:レーザー治療効果のメカニズム PBMのためのバイオフォトン理論
ニグリ 2014[39] バイオフォトン:超微弱な光インパルスが老化の生命プロセスを制御する 診断のためのバイオフォトン
タン&ダイ 2014[40] 神経回路におけるグルタミン酸誘発生体光活動と伝達の時空間イメージング 脳内バイオフォトン・コミュニケーション
ブダゴフスキーら、2015年[41] コヒーレンスの異なる準単色光に対する細胞の反応 振動理論
シーら、2016[42] 脳組織を介した光子のもつれ 量子もつれ理論
コシック&コシック 2016[43] 青色光によるCrigler-Najjar症候群の治療:共鳴認識モデルによる説明 共鳴理論の臨床応用
ポズナンスキーら、2017年[44] 分極した微細構造を持つ神経細胞小枝における電位信号のソリトン伝導 ソリトンと神経理論
カンテロら、2018年[45] 脳微小管の束が電気振動を発生させる 神経細胞における微小管の光修飾
ジョンソン&ウィンロー 2018[46] ソリトンと活動電位-感覚を支える主要要素 ソリトンと神経理論
フェクラザド 2018[47] 細胞通信のための光子のハーモニー バイオフォトンとPBM
サンタナ-ブランク&ロドリゲス-サンタナ[48] 光による生物調節 私たちの体内時計の内なる働き PBMと概日振動
ファッキンら、2019年[49] 損傷した組織を救う物理的エネルギー バイオフォトンとPBM
ゾモロディら、2019年[50] パルス近赤外経頭蓋および経鼻光バイオモジュレーションは神経振動を有意に調節する:試験的探索研究 PBMと神経振動
ワンら、2019[51]. 1064nmレーザーによる経頭蓋光バイオモジュレーションが脳脳波リズムを変調する PBMと神経振動
リマら、2019年[6] 波長660nmにおける光バイオモジュレーションによる細胞増殖の促進はチトクロームc酸化酵素を必要としない PBMの光物理メカニズム
ポープら、2020年[52] 細胞内一酸化窒素濃度の波長・照度依存的変化 PBMの光物理メカニズム
Esmaeilpourら、2020[53]. 成体マウス神経幹細胞からの超微弱光子放出の実験的研究 診断のためのバイオフォトン
ソルディージョ&ソルディージョ2020[54] 化学療法脳の謎:キヌレニン、チューブリン、バイオフォトン放出 バイオフォトンの臨床応用
マフブら、2020[55]. 自動蛍光マルチスペクトルイメージング技術を用いた活性酸素種の非侵襲的リアルタイムイメージング:酸化還元生物学のための新しいツール 自家蛍光
ザンガリら、2021年[56] 写真技術によって活動神経で検出された光子 バイオフォトンと神経理論
Staelens et al, 2022[57]. 生細胞、チューブリン、微小管の近赤外光バイオモジュレーション 神経細胞における微小管の光修飾
コルネフら、2022年[58] ランダウ-ギンズブルグ-ウィルソン法によるα-シヌクレインの構造的柔軟性と安定性の探索 ソリトン
モロら、2022年[59] 光のコード:神経細胞は光を発生させてコミュニケーションと修復を行うのか? バイオフォトン・コミュニケーション
モロら、2022年[60] 覚醒時と睡眠時の脳に対する光バイオモジュレーションの影響 バイオフォトンと概日リズム

2.バイオフォトンとPBM

体内における電磁(EM)放射の一形態として、生体システムから放出される光の光子を指すバイオフォトン放出が知られている[23,24,26,30,61]。バイオフォトンは、しばしば超微弱光子放出(UPEs)と呼ばれ、いくつかの手法で検出・測定することができる[62,63]。これらの発光は、細胞内で活性酸素が形成される際に発生し[64]、神経細胞では、カリウムチャネル活性に影響を与え、膜脱分極の副産物として形成される可能性がある[65]。バイオフォトンはまた、ミトコンドリアや細胞膜、特に中枢神経系や末梢神経系のニューロンにおいて、内因性の活性酸素メカニズムに従って放出されることもある。

内因性バイオフォトンの興味深い発生源は、好中球バーストイベント[66,67]中に検出されるもので、酸化ストレスの発生は、生物学的リードアウトとして検出されるUPEs[66]によって定量化できるようである。このことは、リアルタイムで観察できる非侵襲的な検出法の基礎となる可能性を示している[55]。実際、血流中の循環好中球は、酸化ストレスの測定を通じて、バイオフォトン検出の標的となる能力を有している可能性がある[30]。このことは、好中球の活性酸素産生の指標として、PBMt刺激による好中球の酸化バーストが、殺菌能力の上昇につながる機能的プロファイルを増加させるという研究結果が示されていることから、注目に値する[68]。細胞系におけるPBMtの重要な作用のひとつが活性酸素の調節であることが理解されているため、酸化ストレス、特に好中球の活性に由来する酸化ストレスの操作は興味深い概念である[3,10,69]。

最近の研究では、ミエリン導波路を介した光子の光伝搬など、軸索伝導のEM的側面の可能性に焦点が当てられている[70]。軸索活動は、体内の他の細胞や生物学的プロセスと同じように、エネルギーの生成と交換を利用している。神経細胞機能に関する初期の研究では、活動電位の間に神経間で熱と赤外線の伝達が検出された[71,72]。さらに最近では、様々な組織や神経細胞において、赤外線や可視光線の波長が存在することが示されている[34,73,74]。さらに、光子放出がEM放射の伝播を通じて細胞情報を伝えることができるという考え方も提唱されている[70]。もしそうであれば、診断や治療への応用が期待される。

バイオフォトン・シグナル伝達の潜在的重要性の一例は、ニューロンの軸索と樹状突起にある。これは神経コードとコミュニケーションの一形態を構成する可能性があり[59]、中枢神経系と末梢神経系において、睡眠時と覚醒時に明らかになることがある[60]。これは、システム生物学的アプローチの重要な部分として注目されている[38]。ランビエ神経節におけるこの現象の説明において、新たな証拠が明るみに出た[75]。

ヒトの神経細胞において、赤外光や可視光照射の存在下での軸索反応が研究により報告されている[76]。また、検出可能な細胞電磁場が内因的に生成されていることを示す証拠も増えてきており、広範な波長スペクトルに起因する複数の生物学的効果に関する調査も行われている[77]。さらに、発光強度は、特にストレス下での生理的活動の増加や変化と正の相関があることが観察されている。例えば、活性酸素種の存在はUPEのアップレギュレーションと関連している[66,74,77,78]。

2009年当時、バイオフォトンが植物やバクテリアに存在することはよく知られていたが、ニューロンにおける細胞内コミュニケーション・コンポーネントとしてのその存在と潜在的役割は未確定であった。しかし現在では、バイオフォトンが体内で情報を伝達していることを示す強力な証拠がある[79]。活動電位と同様に、バイオフォトンは下流の細胞プロセスを促進するための細胞間コミュニケーションに関与している可能性がある[70,80]。赤外または可視スペクトルの電磁波が内因性バイオフォトンの発現に及ぼす潜在的な影響は、神経の興奮とシグナル伝達の間に仮定されており、神経コミュニケーションの潜在的なEM理論に結実している[59,75]。具体的には、ある画期的な研究では、脊髄の運動神経根や感覚神経根を光で刺激すると、神経根の末端でバイオフォトンの放出が増加することが示された[34]。しかし、神経伝導抑制剤を投与すると、これらの効果はブロックされた。この結果は、バイオフォトンが電気的シグナル伝達と同じように軸索によって伝達されることを示唆しており、したがってシグナル伝達の一形態である可能性が高い[34]。

その後、我々のグループは、外部からの光子が照射されるとタンパク質間の相互作用が起こりうるという仮説を立て、PBMtの効果のいくつかを説明するためにタンパク質のコンフォメーションのメカニズムを提案した。 バイオフォトン放出メカニズムは、活性酸素の形成によって刺激されるこれらの相互作用によって促進されるという仮説が立てられた[38]。この仮説に従って、神経細胞軸索のEM特性と光子の放出[75]、特にランビエの節と呼ばれる軸索ミエリン鞘の隙間に見られる光感受性構造[81,82,83]を強調する潜在的な光物理学的経路が現れ始めた(図1)。

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図1ランビエ神経節の詳細図。

これらの結節間で伝搬される電気信号の移動は、無髄の軸索における信号伝導に比べて著しく速く、「塩類伝導」と呼ばれるプロセスを用いる[84] 。近年、ランビエ結節の生理・機能に関連するEM特性を調べる研究が、心臓組織と神経細胞の両方で実施されており[75,85]、EMによる変化は、さまざまな生理的経路に影響を与えるようである。例えば、EM放射に関する最近の研究では、ランビエ結節に集積したイオンチャンネルが、1600nm以下の波長で放射するナノアンテナの配列のように振る舞うことがわかった[56,75]。この赤外放射は、有髄軸索に沿って節から節へと伝播すると考えられ、神経細胞のコミュニケーションにおいて重要な役割を担っている可能性がある。これらの電磁波放射は、シナプス間隙での神経伝達物質の放出の引き金になるなど、生物学的プロセスを引き起こす可能性があり、神経伝達において密接な役割を果たしている可能性がある[75]。

PBMtの投与などの外部からの追加照射は、これらのイオンチャネルのEM特性を変調させ、神経伝達に直接的な影響を及ぼす生物学的反応を引き起こすと考えられる。実際、Chowらは、低レベルのレーザー照射をin-vitroで神経細胞に適用すると、薬理学的麻酔薬と同じように軸索の瘤が誘発され、その結果、神経伝達が遮断され、鎮痛効果が得られることを示している[32,86,87]。興味深いことに、最近の研究では、神経細胞スフェロイドがアルツハイマー病の病態に関与している可能性が示唆されている[88] 。Zangariら[75]によって提案されたモデルからすると、PBMtの塗布がランビエの結節に直接作用し、その結果、イオンチャネルなど、結節内に集まったタンパク質のシグナル伝達特性を調節する可能性がある。このメカニズムは、同様の光応答性イオンチャネルを持つ他の細胞種にも存在する可能性があり、チャネル異常が関与する疾患の臨床的意義がある可能性がある[89]。

PBMとバイオフォトン放出との関連に関心が高まっている[67]。バイオフォトンの生成とPBMtの間の仮説的な関係を図2に示す。介入、生物学的標的、および結果として生じる下流の代謝物を一緒に配置することで、食細胞からのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)由来の活性酸素の産生から生じる適応免疫や炎症メカニズムなど、健康における活性酸素の制御と調節に関する新たな仮説が得られる可能性がある[90]。このモデルでは、貪食細胞の活性酸素産生が不足すると、免疫反応中に免疫不全や自己炎症が起こる可能性がある。一方、活性酸素の過剰産生は、累積的な酸化ストレスによる組織損傷や疾患状態を引き起こす可能性がある[90]。バイオフォトンが加齢[39]や心血管疾患[91]、感染症[92]などの代謝性疾患状態に影響を及ぼすという報告は、内因性バイオフォトンが生理的状態に存在するだけでなく、酸化ストレスの発生など病態生理に関連する生理的事象を定量的に検出するために使用できることを示唆している。したがって、バイオフォトンは、下流の影響を調節するための潜在的な標的としても機能しうる。まとめると、好中球バーストによるバイオフォトンの産生に対するPBMtの神経免疫調節作用は、バイオフォトンを正確に測定する技術がこれまで信頼できなかったため、これまで十分に研究されてこなかったPBMtメカニズムの重要な側面である可能性がある。

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図2.バイオフォトンと光バイオモジュレーションが細胞間コミュニケーションと神経振動の変調にどのように寄与するかについての概念図。

3.PBMtとメカノトランスダクション

脳震盪やその他の外傷性脳損傷による急性外傷、認知症などの変性疾患、心的外傷後ストレス障害などの行動・精神疾患などの関連疾患に対するPBMtの治療効果は、細胞の生物物理学的変化の概念を用いて説明することができる。これには、細胞骨格の変化、細胞膜のCa2+貯蔵、細胞タンパク質の振動などが含まれる(図3参照)。PBMによって誘発される神経細胞のパターンや振動の変化[50,93,94]は、細胞骨格の直接的な変化[45,95]に起因している可能性がある(図4および図5参照)。これらは、神経電場、関連する脳波パターンの変化、その後の症状の改善、あるいはミトコンドリアやCa2+の振動を変化させる可能性がある[96]。Canteroら[45]は、ニューロン内の微小管は電気振動を発生させ、イオンチャネルを調節し、細胞骨格に制御された電気活動を発生させることができると仮定している(図5)。このことは、記憶や意識といった高次の脳機能に関係している可能性がある。例えば、経頭蓋PBMtによる治療を受けたPD患者では、運動能力、バランス能力、微細運動能力、認知能力の向上が観察されている[97]。ここで、微小管の脱重合、ドーパミン作動性神経細胞質におけるドーパミンと活性酸素の蓄積により、微小管と細胞骨格の動態が乱れ、その結果、ミトコンドリアの機能障害が起こり、PDのリスクが高まるという仮説が立てられている[98] 。PD患者に経頭蓋PBMtを適用すると、ドーパミン作動性神経細胞の微小管束が増強され、細胞骨格機能が強化されるため、微小管の解重合、活性酸素、ドーパミンサイトゾルの蓄積が抑制される可能性がある。これにより、ミトコンドリアの機能障害が軽減される可能性がある。

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図3.細胞レベルでのメカノトランスダクションの影響。

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図4光バイオモデュレーションのメカノトランスダクション効果に関する概念的枠組み[38,44,50,99,100,101,102,103]。

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図5.細胞骨格がグローバル脳波振動に影響するメカニズムの提案(Facchin et al, 2019[49]からの引用)。

3.1.PBMtによる細胞骨格の調節

細胞の細胞骨格は、マイクロフィラメント、中間フィラメント、微小管で構成されている。これらの細胞骨格は、生物学的機能に加えて、電気信号、力学的作用、電磁場と相互作用する能力を持っており、これらの特性の相互作用を可能にしている。細胞におけるメカノトランスダクション(機械的刺激を生物学的シグナルに変換すること)は、微小管ネットワークがテラヘルツ周波数の電磁場に曝されると開始される[95]。このことは、PBMtで使用されている光もまた、この系におけるメカノトランスダクションを調節できることを意味している。実際、このメカニズムは、ATP合成[104]、幹細胞産生[104,105]、イオンチャネル(例えば、一過性受容体電位(TRP)チャネル[106,107]や一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーV(TRPV)[108])の活性化、AD[111]やPD[112]などの神経病理[109,110]の逆転など、細胞プロセスにおけるPBMtの報告された効果に関与している可能性がある。

この仮説を発展させると、PBMは神経細胞構造に観察可能な変化を引き起こし、細胞骨格に力学伝達特性を誘導することが実証されており、これは細胞骨格の変調の直接的な結果であると思われる。マウス後根神経節(DRG)ニューロンおよび培養新生児ラットDRGニューロンに対して、830nm. 20mWの連続波レーザーを5分間で6J、または15分間で15Jの線量で照射すると、LEDではなくレーザー照射によって、末梢神経系のニューロンの長さに沿って「ビーディング」または静脈瘤が形成された[32]。さらに、共焦点顕微鏡を用いたライブイメージングでは、細胞骨格に沿ったミトコンドリアの移動が停止し、これらの静脈瘤に集積することが示された。これらの瘤の形成は、微小管および細胞骨格構造の崩壊を反映している。これはミトコンドリア内のATP枯渇を反映するミトコンドリア膜電位(MMP)のエネルギー状態の低下と一致する。重要なことは、これらの静脈瘤はPBM刺激の停止後24時間で元に戻るということである[32]。同様の変化は中枢神経系でも観察されており、PBMによってシナプス可塑性が改善され、樹状突起を含む細胞骨格が変化した[95,113,114]。

ニューロンの細胞骨格構造の物理的・機能的変化については、PBMの非光伝達メカニズムに関連するいくつかの説明が可能である。微小管の重合と脱重合はエネルギー集約的なプロセスであり、約10分間隔で起こる。利用可能なATPが減少すると重合が停止し、細胞骨格の完全性が破壊されるため、シグナル伝達分子やATPを必要とする機能の輸送が阻害される。このようなタンパク質の立体構造の変化は、光エネルギーの吸収後にも見られる[115]。例えば、810nmのPBMをインビトロで微小管に直接作用させると、段階的な構造崩壊が起こり、その結果、チューブリン重合速度と総量が減少する[38]。チューブリン含量が増加すると、PBM照射によってチューブリンの重合速度と総ポリマー量も増加するため、これらの効果はチューブリン全体の濃度に依存するようである[57]。レーザー照射は、過酸化水素(H2O2)に反応してDRGニューロンに瘤が形成されることで実証されたように、細胞骨格の破壊につながるNOや一重項酸素を含む活性酸素を生成することも注目に値する[116]。このことは、おそらく直接的・間接的なメカニズムの両方をもたらし、結果として神経細胞の細胞骨格を変化させるのであろう。

3.2.PBMtによるイオンチャネルの調節

また、PBMtは光感受性イオンチャネルやシグナル伝達タンパク質を直接標的にして調節し、微小管機能を直接制御できることも知られている。注目すべき例としては、第一に、前兆のある片頭痛を含む羞明において重要な弱内方整流Kチャネル(TWIK)関連脊髄カリウムチャネル(TRESK)[86]、第二に、発色団ニューロプシンである。両者とも神経可塑性と記憶において重要な役割を持ち、微小管関連タンパク質2(MAP2)も制御している[117]。さらに最近では、細胞骨格におけるアクチンと微小管の活性を調節することができるα-シヌクレインが、軸索輸送と短小微小管サブタイプの形成に関与し、神経機能において重要であることが明らかにされている[118,119]実際、PBMはPDの動物モデルにおいてα-シヌクレインの過剰発現を抑制することが示されており[121]、これは神経可塑性の調節をもたらす関連する光感受性イオンチャネルを標的とした微小管機能の調節の結果として起こる可能性がある。Buendiaらによる最近の研究 [95] では、神経可塑性の改善に関する証拠が報告されている。[95]は、ADモデルマウスにおけるシナプス可塑性の改善の証拠を報告しており、経頭蓋PBMtの適用により、CA3錐体ニューロン領域とCA1錐体ニューロン領域の間のシグナル伝達経路に関与するシャファー側副線維の長期増強が有意に上昇した[122]、これは、a-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサンゾールポピオン酸(AMPA)受容体および小伝導性Ca2+活性化K+チャネル(SK2)チャネルの可塑性の変化を示唆している可能性があり、活動依存的な減少が長期増強の変化に寄与する場合、シナプスの変化に関与することが示されている[95] 。

3.3.PBMtによるマイクロバイオームの調節

微生物由来の代謝産物が、有益な結果をもたらすアクチン細胞骨格の再配列を誘導できることを示す証拠もある。酪酸やプロピオン酸のような短鎖脂肪酸の形をした一般的な微生物代謝産物は、タイトジャンクションの発現を増加させ、リポ多糖誘導性のタイトジャンクションのミスローカライゼーションから保護することで、フィラメント性アクチンの方向性に観察可能な変化を引き起こした[123]。血液脳関門の完全性も、ミトコンドリアネットワークダイナミクスの調節によって改善された[123]。PBMと腸内細菌叢との相互作用について理解されていること[124] に基づけば、PBMによって誘発される微生物叢の変化が、微生物由来の代謝産物の循環濃度に結果として影響を及ぼし、その結果アクチン細胞骨格の再編成が起こりうることはもっともである。

3.4.PBMtとリンパ管クリアランス

細胞が相転移を起こし、共鳴がシフトするという概念(図4と後述の第4節を参照)は、α-シヌクレインのような細胞性タンパク質にも適用できる可能性があり、PDの病態生理の進行に重要な意味を持つかもしれない[125] 。α-シヌクレインは、その機能の一部として抗菌ペプチド特性を持ち、免疫系の恒常的代謝機能に重要である[126] 。α-シヌクレインのプリオン化は、PD患者の皮膚サンプルで明らかであり[127]、このメカニズムにより、α-シヌクレインのモノマーがミスセンスしてオリゴマーとして凝集し、その結果、細胞機能が失われる[128]。α-シヌクレインタンパク質は脳脊髄液(CSF)[129] と赤血球[130] に存在し、リンパ管内の生理的機能を持ち、リンパ液の効果的な排出とCSF内の組織の制御に重要である。後者については、A53T PDのマウスにおいて、α-シヌクレインの血管周囲での凝集と、その結果としてのアクアポリン(AQP)4の分極障害が示されている[131]。ここで、頸部リンパ管結紮はマウスに重度の機能障害を引き起こし、ミスフォールドしたα-シヌクレインの蓄積、グリアの活性化、炎症、ドーパミン作動性の低下、運動障害を伴う。これらの観察から、脳リンパ系の機能障害は、脈絡叢や脈絡膜外からの髄液産生の増加を含め、神経血管疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患の発生率の増加をもたらす可能性が高い、動脈壁の拍動性、AQP4チャネルを介した脳実質への髄液の侵入、脳梁周囲腔内への髄液の蓄積、髄膜および頸部リンパ管の機能障害などである[132] 。

PDモデルに対するPBMt治療[133] のポジティブな効果の根底にあるレーザーメカニズムは、リンパ球系に関連する光物理学的側面を持っている可能性があるという仮説が立てられている[132] 。PBMtは、AQP4の発現を低下させることにより、AQP4を含むAQP機能に影響を与えることができる可能性がある[134,135]。AQP4は、概日制御下にあるCSFの分布を支えていることから、リンパ節における排液の概日差を減少させる上で重要な標的である[60,136]。その延長として、PBMtはAQP4の発現を標的にしている可能性がある。AQP4が減少すると、リンパ節へのリンパ液の流入と排出の日中と夜間のレベルの差が減少するため、このことは重要であり、この点からPBMの適用には時間的な考慮が必要であることが示唆される。

脳内のリンパ液排出機能に対するPBMの効果の証拠は、CSFの流出異常が存在する疾患を制御するために、頭蓋内および頭蓋外のリンパ管にPBMを新規に適用することを支持する最近の数多くの動物実験を明らかにしている[137] 。例えば、PBMを適用すると、小さなプラークの密度が減少し、脳からのアミロイドβクリアランスが改善することが示された[138]。これは、低フルエンスでのPBM適用が、腸間膜リンパ管の弛緩と収縮期および拡張期の収縮振幅の減少を引き起こし、血管の血管拡張をもたらすという観察結果から、リンパ管のポンプ作用と収縮性に対するPBMトリガーによる直接的な制御によるものであると仮定された。このリンパ管内皮透過性の増加により、リンパ管を介したより大きな分子の輸送が増加する興味深いことに、同じ研究では、PBMをより高いフルエンスで適用すると、血管の収縮性が完全に遮断されることが報告されており[139]、適用中にPBMのパラメーターを調節することによって、必要に応じてリンパ管ドレナージを細かく制御できる可能性がある。

別の研究では、PBMが、三半規管から深部頸部リンパ節への実験的トレーサーの蓄積を伴うクリアリング機能を刺激したことが報告されている。さらに、PBMによって誘発された腸間膜リンパ管の拡張も観察され、リンパ流に対する抵抗の減少と関連していた[140]。さらに、マクロファージなどの免疫細胞にPBMを照射すると、リンパ管透過性の亢進とともに、リンパ管から周辺組織への遊走がアップレギュレートされることも示された。これは、経内皮電気抵抗の完全性の低下と、血管内皮(VE)-カドヘリンなどの接合タンパク質の全体的発現の低下によって起こると考えられている[140]。

PBMを投与したADマウスモデルは、深部頸部リンパ節におけるアミロイドβ蛋白レベルの蓄積が増加したことから、PBMによる脳からのアミロイドβクリアランスの刺激効率が向上した可能性がある[141] 。このクリアランスの増加は、血液中の酸素飽和度が改善された結果である可能性があり、ミトコンドリアのATP産生が改善され、髄膜リンパ系内の排出およびクリアランス活動の増加を促進するためにリンパ管の収縮力を刺激できる可能性がある[132]。同じグループによるさらなる実験では、血液脳関門透過性の変化とおそらく経内皮の完全性の結果として、これらの動物における神経行動学的状態のPBMによる増強が報告された[140]。赤血球のような他のタイプの細胞のリンパ管クリアランスを調査した別の研究では、脳室内出血後の経頭蓋PBM適用により、脳室からの細胞の排出が改善され、症状の転帰が改善されることが判明した[142]。この研究では、赤血球は非照射動物よりも速やかに脳室から深部頸部リンパ節に輸送され、PBM介入後の赤血球除去率はより高いことが判明した[142]。さらに、これらの動物はPBM介入後、脳室内出血からの回復も早く、非投与動物と比較して死亡率が有意に減少し、ストレスも減少したようであった[142]。

リンパ管のクリアランスおよびドレナージシステムにおける透過性および内皮機能の変化は、部分的には、循環NOの増加による可能性があることは注目に値する。実際、PBMはシトクロムcオキシダーゼからNOの解離を引き起こすという命題に基づいて、ヒトと動物の両方で血流を増加させることが示されている[143,144]以前の研究では、PBMの照射は、血管の血管拡張をもたらす内皮NO合成酵素の活性化から神経細胞NOを増加させることが示されている[144]。

4.PBMtと光物理学的メカニズム

4.1.細胞間振動

興味深いことに、細胞内のいくつかのタンパク質やネットワークは、互いに、また他のEMフィールドと相互作用する振動システムに匹敵し、それゆえEMエネルギーを機械的な力や他の生物学的プロセスに伝達する[49]。言い換えれば、光はエネルギー包絡体に作用し、これらの振動は細胞プロセスに伝達され、その結果、生理学的機能の強化に寄与するエネルギーが増強される。これ自体、振動システムとして説明されている[49]。

DNA顕微鏡[103]を使うと、細胞の相転移の変化を可視化することができ る。これは、異なる機能や摂動を可能にするタンパク質構造の変化を 反映しているのかもしれない。相転移は化学的機能とは関係なく、細胞の構造内の力とエネルギーパラメーターに関係し、他のいくつかの熱力学的特性も含まれる。タンパク質の芳香環構造は、特定の対電子と非対電子の分布によって示され、共鳴周波数を決定する。

PBMtの神経メカニズムに関する研究では、一般的に細胞活 動の変化を探求している[145]。この文脈では、ニューロンの活動電位によって生成される電気エネルギーが特に重要である[146]。しかし、一般的にEEG[147] によって測定される非正弦波の「大域的」神経振動は、見落とされがちな脳内電気活動のもう一つの形態である。これらの脳波は、ネットワーク内の個々のニューロンの同期活動によって形成され、単一ニューロンの活動電位よりも低い周波数で、シンフォニックウェーブタイプの電気振動を生み出す[148]。高分子は、脳波の遅い振動に比べて高い周波数で共鳴する。現在、PBMtが周囲の光と同じように皮質のコネクトームを変化させるという証拠がある[149,150,151]。特にガンマ振動(25-140 Hz)については、よく研究されている[154]。

ある研究では、異なる波長のPBMtは、特にガンマ域の神経振動に影響を与えることができ、ガンマ振動を増加させ、課題に関連した活動中のコヒーレンスを改善した[93]。興味深いことに、PBMt照射後の安静時には振動は変化しなかったが、その後の研究で、安静時にも振動の変調が可能であることが示された[50]。さらに、波長810nm、周波数40Hzの近赤外(NIR)光による経頭蓋PBMtは、デフォルトモードネットワークを変化させ、α、β、γの高次振動周波数のパワーを増加させた[50]。後帯状皮質と楔前野のグルタミン酸濃度が高いと、神経脱活性が低下すると報告されていることから、このデフォルトモードネットワークの変調は、グルタミン酸とガンマアミノ酪酸(GABA)の神経化学的濃度に影響されていると考えられる[155]。興味深いことに、グルタミン酸と細胞外K+濃度の上昇を特徴とする皮質拡延性抑制は、皮質の異常なコヒーレンスを特徴とするもう1つの病態である前兆を伴う片頭痛[156] の原因の1つである[157] 。さらに、前兆のない片頭痛は、デフォルトモードのネットワーク結合の破綻と関連している[17] 。

異なる波長を、特定の順番で、あるいは同時に照射することで、ニュー ロンの発振活動を大きく変化させることができる[133]。これらの変化は、メラノコルチン作動性系とドーパミン作動性系の相互作用による神経変調の結果であると考えられ[158]、その結果、前頭前野の錐体ニューロンにおける膜活動電位波形に依存する[159,160]。これらの調節は、神経振動ネットワークに障害が現れる病態の治療のために、神経振動を調節するためにPBMtを使用する方法について、直接的な意味を持つ可能性がある。これには、神経振動変動のタイプの理解も含まれる。

4.2.波長特異性とタンパク質相互作用-光物理共鳴

レーザー光とタンパク質の共通点は、相互の振動特性にある。実際、等しい固有振動数で振動する2つの実体は、相互に作用し合い、活性化することができる。これはいわゆる共鳴現象の一部である。具体的には、このモデルでは、タンパク質間の相互作用は、共鳴EMエネルギー伝達を介して起こるものとして描かれている[29]。この実験的に検証された仮説[161]は、EMの共鳴が赤外線と可視光の範囲内にあるため、PBMtにとって重要な意味を持つ[29]。タンパク質のスペクトル分析と空間分析により、特定の官能基に対して特定の周波数を持つ自由エネルギー電子の分布を決定することができる[162,163]。

これらの原理は、精密医療において、特定のタンパク質をターゲットとしたレーザー介入を可能にする。タンパク質固有の共振特性は、レーザーによって生成されるコヒーレント光と共通している。EMの共鳴エネルギー移動は、タンパク質間の活性化に不可欠であるため、PBMtに使用されるレーザー波長は、同じ周波数で共鳴する同じタンパク質と相互作用できると予想される。実際、この仮説は、治療において有益な結果を得るための波長の重要性を説明するものである。特に、シグナル伝達蛋白質は赤外域で自家蛍光特性を示すことから[161]、PBMtの赤外および近赤外波長が神経学的パフォーマンス[164]、全般性不安障害[165]、PD[166]の治療に最も有効であることが説明できるかもしれない。

4.3.蛍光/自動蛍光タンパク質

内因性分子や細胞の光物理学的共鳴にとどまらず、ある種の蛍光分子や自動蛍光分子も、既存の振動やPBMtによって変調される振動に、相互作用はしないまでも影響を与えるだろう。 この文脈では、Surre et al.[167]は、フラビン、NAD、芳香族アミノ酸、リポフスチン、高度糖化最終産物、コラーゲンなどの一般的な例を含む、蛍光性細胞構造や代謝産物に由来する内在性天然蛍光の産生を意味する[167,168,169]。

実際、DNA分子は、光を吸収も発光もしない「暗黒状態」を一時的に抜けると、自然に蛍光を発することが示されている非自己蛍光性タンパク質も、適切な励起波長を受けると光を吸収し、下流のプロセスを開始する可能性がある。さらに、蛍光タンパク質が特異的な方向性を持つ光吸収・発光体であることの意味するところは、生理学的反応を惹起するために、あるいは生物学的活性を検出するために光を利用する介入もまた、タンパク質の方向特性によって決定されたり調節されたりする可能性があることを示唆している。実際、代謝活性の測定やその他の診断的調査のために細胞の自家蛍光を標的にすることは以前から示されており、自家蛍光を発することができる組織や細胞の種類は増えつつある。

最後に、内因性共鳴と蛍光の関係は、がん細胞を識別する新しい方法を研究した2つの別々の研究を結びつけることで明らかになった。最初の研究では、バイオフォトニック分析を用いて、ストレスを受けたがん細胞は、近赤外域の光子を発する非がん細胞に比べて、より短い波長の光を発することを実証した[161]。これは、細胞のEM的性質がその健康状態によって変化することを示している。同様に重要なことは、約1.6テラヘルツのがんDNAの共鳴指紋が同定されたことであり、これはおそらく異常なメチル化に起因する特異的シグナルである[176]。これらの研究を総合すると、内因性共鳴とバイオフォトン放出との相互作用的関係の可能性が浮き彫りになる。共振の極性と方向も現在、発光角度の重要性を決定するために研究されており[177]、LEDと比較して、コヒーレント光を用いたレーザーPBMtを用いた結果の違いをさらに示している。

5.現在の臨床応用

光物理学的経路の臨床応用は、健康および疾患におけるPBMtの効果の根底にある光伝達メカニズムと密接に関係している。光による振動変調に反応する光感受性タンパク質が関与し、大域的な振動相互作用を誘導できるような病態であれば、治療の選択肢としてPBMtの適用が可能であると考えられる。

5.1. 共振

光治療とタンパク質スケールでの共鳴理論との相互作用の臨床例は、クリグラー・ナジャール症候群の治療である。このまれな症候群は、肝臓における非抱合ビリルビンのグルクロン酸抱合を担う5′-ジホスホグルクロン酸転移酵素1-A1(UDP)活性の欠如を特徴とする[178](図6参照)。現在までのところ、乳幼児におけるこの症候群の最も効果的な治療は、患者に青色光線療法を行うことである[43]。

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図6肝臓における非抱合ビリルビンの機能的グルクロン酸と機能不全グルクロン酸の比較図。機能不全グルクロン酸抱合はCrigler-Najjar症候群に特徴的である。

Crigler-Najjar症候群に対する青色光線療法の有効性は、細胞タンパク質のEM変調によるものと考えられる。実験的に、ビリルビン代謝におけるヒトタンパク質UDPの機能が、共鳴認識モデル(RRM)を用いて解析され、青色光スペクトルと関連する特性周波数が示された[43]。これは、UDPタンパク質の特性周波数と青色光の波長との間の生物物理学的関係を示している。したがって、青色光は、UDPに典型的に存在する共鳴活性の「模倣者」として機能する可能性が提案されている[43]。

クリグラー・ナジャー以外にも、神経振動活動の異常を特徴とする疾患(特に微小管や細胞骨格ネットワークの変化について)や、中枢神経系や末梢神経系に病態を持つ疾患、例えばPD、AD、慢性疼痛や炎症、自閉症、片頭痛など、同様の方法で管理できる疾患があるかもしれない[18,157,179,180,181,182,183,184,185,186]。

5.2. 好中球

好中球のプロセスを調節する実用的な応用は、炎症性肺疾患やその他の炎症性疾患の治療において重要である[187]。メカノトランスダクションは好中球の活性化と不活性化において重要な役割を果たしている[188]。好中球におけるメカノトランスダクション活性化の光物理学的側面の理解は、神経変性疾患や心疾患などの運動機能障害を伴う疾患に対する精密医療において極めて重要であろう。

PBMtは好中球の機能、特に好中球の貪食効率を増加させ、免疫反応中、特に肺で産生される好中球の濃度を調節する上で、かなりの影響を及ぼす[68,187]。このことは、加齢に伴う好中球の減少[189]、心疾患[190,191]、PD[192,193,194,195]における好中球の障害、および現在のCOVID-19パンデミック[196]を含むウイルス負荷の後遺症における好中球の増加において重要である可能性がある。最近の総説では、好中球の流入を調節し、マクロファージ炎症性タンパク質-2を阻害して肺水腫を軽減することにより、肺炎の補助的治療として、また他の罹患臓器のリハビリテーションとしてPBMtが支持されている[197]。

好中球膜は光産生の主要な供給源であることから、光産生を含む視 覚以外の光伝達過程の機能障害は、心臓を含む好中球が関与する疾患過程も反映 している可能性がある[198,199]。このことは、慢性疼痛[200,201]や癌[202,203,204]などのDNA異常メチル化に関する疾患において特に重要である。さらに、好中球の異常な活性化[205,206,207]を伴ういくつかの疾患があり、例えば、大気汚染に見られるような空気中の毒素に対する異常な肺応答が好中球の機能不全活性化を引き起こす[208,209]が、これはPBMtによって調節される可能性がある。 過剰な好中球応答を減少させ、好中球バーストをより効果的にすることによって、PBMtが好中球活性化を調節できるという証拠がある[197,210]。また、生理学的プロセスには、病態生理学的プロセスのシグネチャーとは異なる生体光発光シグネチャー[53] があるという証拠も増えている[161,211,212]。

5.3. チャネル病

メカノトランスダクションは心筋の力学的・電気生理学的機能において重要な役割を果たしている。メカノトランスダクションには、機械的あるいは電気的負荷の感知と伝達を仲介するタンパク質複合体の集合が関与している。これらのタンパク質は、主に心筋細胞骨格のサルコメア、間板、サルコレマ内に存在し、カスケード的な細胞内・細胞間プロセスを引き起こし、おそらく解剖学的、生理学的、あるいは病態生理学的な変化を引き起こす[213] 。

メカノトランスダクションの細胞内プロセスにおける遺伝子変異は、突然死や心不全を含む不整脈などのチャネル異常症や心筋症の原因となっている[214,215] 。重要なことに、メカノトランスダクション経路の障害は、アテローム形成、高血圧、心房細動など、他の心血管系疾患の発症や進行にも重要な役割を果たすことが示されている[216,217]。

PBMtは、心臓のメカノトランスダクション異常に関する新規の治療応用を提供する可能性がある。PBMtは最近、心房細動[218] やオプトジェネティクスのアプローチを利用した心臓ペーシング[219] を解決することが実験モデルで示されている。さらに、最近の研究では、実験動物モデルにおいて、黒質のドーパミン作動性ニューロンを活性化するために光遺伝学的アプローチが使用できることが明らかにされた[220]。これは、チロシン水酸化酵素の回復によってレボドパ(L-DOPA)産生をアップレギュレートすることによって達成されたもので、PBMtへの示唆がある。

5.4.鎮痛と麻酔効果

神経障害性疼痛[87] 、化学療法[222] 、頚部痛[223]、腰痛[224]、神経や脊髄損傷後の疼痛[225]などの持続性疼痛[221]の予防や発症において、先制的なPBMtの投与が可能であることを示唆する豊富なデータが、PBMtの鎮痛特性を裏付けている。仮説ではあるが、可逆的な細胞骨格の破壊は、樹状突起の瘤の出現によって明らかなように、細胞骨格や微小管構造を破壊してATPの伝達を物理的に遮断し、神経細胞の脱分極をブロックして後角への求心性シグナル伝達を制限し、高速軸索流を破壊して炎症性サイトカインの輸送を制限することによって、疼痛を調節する可能性がある。

最近の総説では、薬理学的麻酔の効果を増強するアジュバントとしての経頭蓋PBMの潜在的役割が評価され、この効果を表す用語として「Optianesthesia」という造語が用いられている[226]。この関連で、808nmまたは810nmの波長の経頭蓋PBMは、健康なラットの大脳皮質と海馬に対して抑制効果を示し[227]、薬理学的に誘発された発作の減弱が報告されるなど、治療効果の可能性が示された[228,229,230]。このような観察結果は、同じモデルで経頭蓋PBMをバルプロ酸と併用した場合にも報告されている[231]。さらに、経頭蓋PBMの適用は、異常放電抑制の証拠を示し、抗けいれん効果を引き出すことが示されている。これらの報告に基づくと、経頭蓋的に投与されるPBMは、小児の難治性てんかん重積状態および超難治性てんかん重積状態を治療するために全身麻酔と併用する有望な補助療法または上乗せ療法となる可能性があり、その結果、麻酔薬投与後に経験される副作用のいくつかを軽減できる可能性があると推測される[226]。これを達成するために、一般的な麻酔薬が微小管に結合して影響を及ぼし、意識に影響を与えることができるのと同様に、PBMが、一般的な麻酔薬の標的となることが知られている脳領域で特異的に神経細胞微小管の量子イオンチャネルに作用するなどして、意識の根底にある微小管の量子過程に対する修飾を介して可逆的に意識を変化させている可能性がある[232,233,234[57,232,235,236]。また、経頭蓋PBMが薬理学的全身麻酔薬の分布に役立つ可能性も示唆されている。覚醒時にPBMを適用すると、ミトコンドリア活性や遺伝子発現の増加などの神経細胞機能を刺激し、アルファ波、ベータ波、ガンマ波に影響を与え、苦痛や神経変性疾患に対する神経細胞の保護と生存を高めることができるという、覚醒依存的な効果があることを示唆する証拠がある[60]。睡眠中にPBMを適用すると、脳脊髄液のクリアランスが増加する可能性があるが、これはアストロサイトにおけるAQP4の透過性が増加するためかもしれない[60]。これらの機序は、静脈麻酔薬や吸入麻酔薬の使用によって誘発される維持期を考慮する場合に関連する可能性があり、全身麻酔薬投与と同時にPBMによって誘発される脳脊髄液流量の増加が、それらの送達速度および最終的な体内分布において相乗効果をもたらす可能性がある。

5.5. 傷と老化

ヒストンアセチル化やDNAメチル化の変化を含む、PBMt適用後の下流のエピジェネティックな変化の証拠が報告される研究が増えており、その結果、機能的な細胞の成熟に影響を及ぼしている[237]。例えば、上皮の創傷治癒のためのPBMtは、ヒストンアセチル化レベルの上昇、サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質(CBP)p300および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の発現とともに、上皮の遊走および色調緩和の促進を示している[238]。PBMはまた、上皮幹細胞およびスフィアの数の減少とともに、転写抑制関連タンパク質であるメチルCpG結合ドメインタンパク質(MBD2)のレベルを減少させることが示された[238]。同様に、経頭蓋PBMは、細胞増殖と細胞生存の両方に関連するシグナル伝達タンパク質を増加させることが報告されている[239] 。同様の変化は、PBMtを用いた口腔潰瘍修復の根底でも報告されており、口腔潰瘍の修復を促進し、ヒストン3アセチル化とNF-kB陽性細胞の両方を増加させた[240]。興味深いことに、PBMを長時間塗布すると、ヒストン3アセチル化およびNF-kB細胞の減少がみられたことから、PBMtは、上皮創傷治癒の初期段階においてケラチノサイトの遊走を刺激し、次いで最終段階においてケラチノサイトの分化を刺激することが示唆された[240]。シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子3(STAT3)、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ(ERK)、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)、p70リボソームタンパク質S6キナーゼ(p70S6K)およびプロテインキナーゼB(PJB)はすべて、ラットモデルにおいてPBM適用後に調節されることが示された。PBMは、大脳皮質においてSTAT3、ERKおよびJNKシグナル伝達タンパク質を活性化することが示され、一方、海馬においては、p70S6KおよびSTAT3の発現増加とAktの活性化が観察された。PBMはまた、老化ラット脳モデルにおいて、細胞の生存、記憶、グルコース代謝に関連する細胞内シグナル伝達経路を改善することが示された[239]。

6. PBMtと神経振動ネットワーク:臨床的意義

神経振動ネットワークの障害を調節する能力は、特にPD[183,186]に関連しており、この疾患では神経ガンマ振動が障害されている。ガンマ振動は、運動制御を司る大脳皮質-基底核ループにおいて重要であり[19]、したがってその機能障害は、安静時振戦などの典型的なパーキンソニズム症状を引き起こす。現在、経頭蓋PBMt[50] によりガンマ振動を調節できることが示されており、臨床医はPDの症状をよりよく管理できるようになるかもしれない。PD患者を対象とした現在進行中の研究で、LEDを並べた頭蓋の「バケツ」を使用した初期の結果[241] では、参加者の半数以上で症状が全体的に改善したことが示唆されているが、より多くの参加者を対象とした質の高い試験が必要である。

片頭痛は、皮質コヒーレンスの異常[179,182] によって部分的に特徴付けられ、また、イオンチャネルとその受容体の障害[243] であるチャネル異常[242] として定義され、てんかん[244] と共通の病因を持つ。遺伝的なチャネル異常は、外傷やむち打ち症などの後天的なチャネル異常と同様に、慢性疼痛に関与していると仮定されている[245,246] 。片頭痛は、神経振動の不規則性を標的とすることで、妥当な治療が可能となる神経学的疾患の一つである。片頭痛患者は、視床皮質ネットワークにおける低周波振動(LFO)の振幅が異常に増大している[157]。デルタ振動として特徴づけられるこれらのLFOの振幅の増加は、頭痛の頻度の増加と正の相関がある。したがって、片頭痛患者の視床皮質脳波活動の欠陥は、片頭痛患者が頭痛を繰り返す素因となる可能性があり[157] 、その後の片頭痛を抑制する治療標的となりうる。経頭蓋PBMtはデルタ振動のパワーを減少させることが示されており[50]、視床へのリズミカルな皮質フィードバックは視床の振動行動に影響を及ぼす[157]。このように、頭皮を透過して大脳皮質に到達する光は、皮質下構造の低周波振動を変調する可能性がある。視床下部の視交叉上核のような構造は、時計遺伝子の発現が導入される前の胎児期に組織レベルのリズムを示すことが知られているので[247]、PBM照射のような外的トリガーが、生得的振動に影響を与える環境因子からの反応を引き出す可能性があると仮定するのはもっともである。

ガンマ振動は、線維筋痛症[18]、統合失調症、認知障害、ADを含む神経変性疾患[180,181,185]などの広範囲に中枢性の疼痛を有する患者においても障害されている。自閉症もまた、皮質コヒーレンスの障害を伴うことが示されており[184]、PBMt[248]による治療の新規ターゲットとなる可能性がある。興味深いことに、ADは、アミロイドβの線維化という特徴的な病態を持つことから、特に関連性が高い。実際、アミロイドは通常光吸収特性を持つが、線維化した状態ではこの特性がない[37]。他の研究では、経頭蓋PBMtの肯定的な副作用としてしばしば報告されている睡眠増強[249] に対するPBMtの効果が実証されている[165,250,251] 。アミロイドβのオリゴマー長が睡眠を双方向に修飾するという事実[252] は、アミロイドβの光吸収特性[37] と相まって、アミロイドβが患者の睡眠に直接影響している可能性を提示しており、PBMtを受けている患者の標的となっている。 さらに、神経振動は睡眠の質と関連しており、睡眠の深い段階(急速眼球運動(REM)睡眠)の達成に不可欠である[253] ことから、観察された効果は神経振動調節メカニズムによって説明できる可能性が示唆される。

経頭蓋PBMtが大脳皮質の振動挙動を調節するという明確な証拠があるが、そのメカニズムについては議論がある。伝播する生体光信号と電気信号が同期して、脳を含む体内の徐波を変化させるのではないかと提唱されている。ニューロン群が活動電位を同期して「発火」させると、脳内でより大きな徐波を形成することができる[148]。したがって、DNAの高周波振動が、他の細胞からの近接したDNAと「局所的な」スケールで相互作用し、結合して、脳や体内で大域的な低速振動を生み出す可能性がある。PBMtがグローバルな回路に影響を与えるもう一つの可能なメカニズムは、カルシウム、ミトコンドリア、アストロサイトの振動など、他の新しい振動との相互作用である[254,255,256]。

7. 臨床治療に応用される光物理学的PBMtメカニズムの将来的意義

片頭痛、PD、自閉症、ADなど、異常な神経振動を特徴とする疾患の治療法の開発や管理を考えるとき、この光物理学的仮説の持つ意味は大きくなる。神経振動は経頭蓋PBMt[50,93,257,258]によって調節できるので、この介入はこれらの病態に対する効果的な治療応用となりうる。健常者における調節メカニズムの証拠は有望であるが[93,94,259] 、症状に対するPBMt治療の効果を評価するためにはさらなる研究が必要である。

RRMは、皮膚癌の治療における新規抗菌ペプチド[260]や、神経発生における機能不全を伴う病態[261,262]の形成設計に用いることができる。RRMを用いて設計されたプロモーターや阻害剤は、二光子放出の量を調節し、放出を促進したり阻害したりすることができる。ある研究では、健康な細胞が主に赤外域のバイオフォトンを放出するのに比べ、悪性細胞は青色波長の光を放出することが示されている[161]。さらに最近の研究では、バイオフォトン分析が前がん細胞の識別に有用であることが報告されている[161]。この非侵襲的方法は、細胞培養に波長排除フィルターを利用し、バイオフォトン放出の波長と量を決定する。さらに、放出されるバイオフォトンの波長が細胞の健康状態を示すと考えられることから、この方法は疾病の早期発見に重要な意味を持つ可能性がある。要約すると、ストレスを受けた細胞は、その細胞が発する光の波長に影響を与える位相変化を受ける可能性がある。

8. PBMtとプレシジョン・メディシン

ここで述べた光物理学的メカニズムは、既知の生物学的現象と生物物理学的現象を組み合わせて、新規の細胞シグナル伝達とそれに関連する下流効果を説明するものである[263]。ここで提示された仮説は、学際的であり、チトクロームcオキシダーゼの活性化を超えたメカニズムから構成されており、PBMtの光物理学的効果に関する新たな視点と、健康アウトカムとパフォーマンスの最適化におけるその関連性を提供している。

バイオフォトン[47]を利用した細胞間コミュニケーションにおいて採用される潜在的なシグナル伝達経路は、PBMtを介して外部から加えられた光がこれらの経路を調節し、PBMt処理細胞におけるタンパク質のコンフォメーション変化などの細胞プロセスを誘発する可能性を提示している[38]。RRMの概念[162]は、局所的な振動タンパク質シグネチャーを支えており、PBMtの光によるタンパク質との相互作用またはATPによる活性化のいずれかに続いて観察される微小振動の類似性に関する、我々の提案する観点の基礎を形成している。内因性細胞のバイオフォトンの影響を受けてタンパク質が振動する波長は、精密医療に役立つだろう。レーザーPBMの場合、光はコヒーレントであり、波長に応じて特定の周波数で振動するため、(RRMに従って)同等の周波数で共振するタンパク質と相互作用することができる。このことは、クリグラー・ナジャール症候群の青色光治療を通して臨床的に示されている。光の波長は、UDPタンパク質と同等の共鳴周波数を共有している。

このような局所的共振相互作用は、経頭蓋PBMt[50]による神経振動変調の最近の証拠を説明するものでもあり、線維筋痛症の疼痛[18]、統合失調症、認知障害、自閉症[184]、片頭痛、PDやADなどの神経変性疾患[180,181,185]など、神経振動の障害に関連する病態の治療に重要である可能性がある。電気的シグナル伝達以外にも、神経栄養学的シグナル伝達や高速軸索流、タンパク質-振動伝達、微小管の電気振動が存在する[264,265,266]。この後者のメカニズムは、ニューロンの興奮性の制御に微小管ダイナミクスが関与している可能性があり、TRESKのようなカリウムチャネルを含むイオンチャネルの存在が関与している[45]。臨床的には、この変異が関与する前兆を伴う片頭痛や関連疾患、PDや心疾患などの他の自律神経失調症関連疾患において重要である。

PBMtに関する今後の実験および臨床研究では、特定の疾患プロセスに有効な正確な波長を決定すべきである。経頭蓋PBMt中に脳のバイオフォトニック分析を行い、バイオフォトン放出が増加するかどうか、どの波長が放出されているかを調べる必要がある。

9. 結論

PBMは幅広い生物学的・病理学的プロセスに影響を及ぼす。本論文は、細胞機能と代謝経路の調節因子としてのPBMの複雑な作用機序に関する既存の文献に、健康と疾患における宿主と微生物叢の相互作用を紹介する新たな情報を加えるものである。光物理学的メカニズムの知識は、PBMtの実験的および臨床的研究の将来的な設計の指針として有益であろう。 これには、PBMtの相乗的な経頭蓋および全身への応用が含まれる可能性がある。 したがって、光物理学的メカニズム、特に振動および共鳴変調メカニズムの知識は、PBMtのさまざまな精密応用による治療結果の同定や、組織および分子レベルでのさまざまな生体光活性の将来的な分析研究を促進するために利用される可能性がある。相互作用する振動成分を持つシステムとして身体全体を考えることで、光は生理学的プロセスをより良い機能へと向かわせるエネルギーの強化を可能にする。このことは、振動する身体システム全体と、加齢によるこの振動の喪失に影響を与えるかもしれない。ここで紹介したチトクロームcオキシダーゼ以外のPBMの潜在的なメカニズムは、その作用機序において重なり合い、相乗的あるいは補完的な結果をもたらすかもしれない。

ここで提示された観点は、PBMtにおけるグローバルな光物理効果に関する新たな知見を提供し、将来の研究を推進する可能性もある。これは、健康上のアウトカムやパフォーマンスの最適化に焦点を当てた、疾患、特に様々な神経疾患や代謝性疾患の炎症性疾患の治療を含む臨床応用におけるPBMtの関連性を検討する際に重要な意味を持つかもしれない。

非侵襲的でリスクの少ない治療法としてのPBMtは、様々な疾患に対して精密医療を提供することができる。光治療の治療レジメンと照射方法は、最も効果的なメカニズム経路を利用して、特定の疾患プロセスをターゲットに個別化することができる。

資金調達

この研究は外部資金援助を受けていない。

新しいデータの作成はなかった。

利益相反

著者らは、利益相反は存在しないと述べている。

略語

西暦 アルツハイマー病
AQP アクアポリン
ATP アデノシン三リン酸
PBMt 光バイオモジュレーション療法
CASP-9 カスパーゼ-9
CSF 脳脊髄液
レコード間隔 後根神経節
EM 電磁
GABA γアミノ酪酸
過酸化水素 過酸化水素
JAK-STAT ヤヌスキナーゼ-転写シグナル伝達・活性化タンパク質
KHz キロヘルツ
L-DOPA レボドパ
LED 発光ダイオード
LFO 低周波振動
MAP2 微小管関連タンパク質2
MMP ミトコンドリア膜電位
近赤外 近赤外線
NO 一酸化窒素
物理的配達 パーキンソン病
REM 急速な眼球運動
ロス 活性酸素種
アールアールエム 共振認識モデル
SPD スペクトルパワー密度
テラヘルツ テラヘルツ
トレスク TWIK関連脊髄カリウムチャネル
トリップ 一過性受容体電位
トウィック 弱内向き整流Kチャネル
UDP 5′-ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ1-A1
ユーピーイー 超微弱フォトン放出
ブイ 血管内皮

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