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The Potential Effects of Light Irradiance in Glaucoma and Photobiomodulation Therapy
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36829717/
オンライン公開 2023年2月7日 doi:10.3390/bioengineering10020223
PMCID: PMC9952036
PMID:36829717
Sang-Hyun Ahn,1,†Jung-Soo Suh,1,†Gah-Hyun Lim,1,2,3,*andTae-Jin Kim1,2,3,*.
AI要約
現代の生活習慣の変化により、スマートフォンやパソコンの使用が増えたことで、目の病気、特に緑内障の発症率が上がっている。緑内障は、視神経の損傷により視野が狭くなる病気で、適切な治療を行わないと失明につながる可能性がある。
緑内障の主な原因は、加齢、眼圧の上昇、眼球の構造的な問題などである。特に、青色光の過剰な曝露が、視神経の細胞にダメージを与えることがわかっていた。スマホやパソコンのディスプレイから発せられる青色光は、目の奥にある視神経の細胞に悪影響を及ぼし、活性酸素を増やすことで細胞を傷つけてしまう。
一方、赤色光は青色光とは逆の効果があることがわかっていた。赤色光を当てると、視神経の細胞のエネルギー産生が高まり、抗酸化作用が働いて細胞が守られる。この赤色光を使った治療法を光バイオモデュレーション（PBM）療法と呼ぶ。PBM療法の利点は、目の組織の奥深くまで届く赤色光を使うため、目を切開せずに視神経の細胞を直接治療できることである。また、点眼薬のような副作用の心配も少ないと考えられている。
しかし、現在の緑内障治療は主に点眼薬か手術に限られており、まだPBM療法は広く普及していない。とはいえ、青色光を避け、PBM療法などで赤色光を利用することが、緑内障の予防と治療に役立つ可能性が高いことがこの論文でわかる。
緑内障の進行を防ぐには、スマホやパソコンの使用時間を控えめにし、部屋の照明を明るくしすぎないことが大切である。サングラスをかけて外出することも有効である。そして、定期的に眼科検診を受けて、緑内障の早期発見・早期治療に努めよう。これからは、青色光の害から目を守り、赤色光を利用した新しい治療法の開発が進むことが期待される。PBM療法と従来の治療を組み合わせることで、緑内障の治療成績の向上が期待できるだろう。
要旨
人間の視覚は、中枢神経系で最も重要な組織の一つである網膜によって媒介されている。緑内障は複雑な網膜疾患であり、その発症には環境的、遺伝的、確率的要因が関与している。歴史的に緑内障は主に高齢者の疾患と考えられてきたが、現在では若年者の罹患率が増加し、問題となっている。近年、若い世代の緑内障増加の一因として、過剰な光曝露が指摘されている。青色光は網膜神経節細胞のミトコンドリアアポトーシスを誘導し、視神経障害を引き起こすが、赤色光は電子伝達系のシトクロムcオキシダーゼ活性を高め、炎症を抑え、抗酸化反応を高めて細胞の再生を促進する。結論として、青色光曝露の最小化と赤色光治療戦略の一般的な適用は、網膜疾患と緑内障に対する既存の治療法との相乗効果を示すと予想され、将来的に必要な展望と考えるべきである。本総説では、光曝露と緑内障発症の関係を支持する最近の研究を紹介し、光バイオモジュレーション治療などの新しい治療法について論じた。
キーワード：ブルーライト、緑内障、酸化ストレス、光バイオモジュレーション、網膜神経節細胞
1. はじめに
現代技術の発展や現代社会のライフスタイルの変化に伴い、電子ディスプレイへの依存が眼病罹患率上昇の主な原因として認識されている。特に、加齢に伴う疾患である緑内障は、若年層でも罹患率が上昇し続けており、深刻な問題となっている。緑内障は、視神経乳頭（ONH）と網膜神経線維層（RNFL）の進行性と機能低下を特徴とする神経変性疾患である[1]。光が網膜に到達すると、光受容体によって電気信号に変換され、視神経によって脳に伝達される[2]。緑内障は視神経細胞の減少により視野が狭くなり、悪化すると失明に至る。2013年までに、世界中で6430万人の緑内障患者が診断された。この数は2020年までに7,600万人に増加し、2040年には1億1,180万人に増加すると予測されている[3]。
緑内障の主な原因は、加齢、虚血、構造的要因の3つである。年齢が高くなると、細胞の老化や機能低下により緑内障の発症率が高くなる[4]。また、虚血の代表的な症状である低血圧により眼球灌流圧が低下したり、高血圧や糖尿病により虚血が生じると、視神経に酸素や栄養が円滑に供給されなくなり、視神経に障害が生じることがある。構造的な要因の代表的なものは、眼圧の上昇である。眼圧とは、排出される房水と毛様体で産生される房水の比率で定義される[4,5]。最終的に、海綿体網膜や虹彩の損傷によって眼内水の排出が抑制されると、眼圧は上昇する。原因（海綿状網膜か虹彩か）によって、原発開放隅角緑内障（POAG）または原発閉塞隅角緑内障（PACG）と呼ばれる。しかし、眼圧が統計的に正常範囲（10～21mmHg）であっても緑内障が起こることがあり、正常眼圧緑内障（NTG）と分類されます。NTGは、続発性緑内障[5]によって引き起こされることがあり、この続発性緑内障は、新生血管やぶどう膜炎などの他の眼疾患によって引き起こされたり、眼圧に対する感受性の個人差によって引き起こされたりする。特に、高度近視の患者における緑内障の発症率は、眼球の構造的な異常により、近視でない患者よりもはるかに高いことが報告されている[6,7]。強度近視は、眼球の軸長が過度に伸び、網膜の手前で結像する病気である。強度近視の人は、そうでない人に比べて構造的に緑内障になりやすい。このことは、現代の生活習慣により老若男女を問わず高度近視患者が増加すると、緑内障の発症率が増加するとするいくつかの疫学調査の結果を裏付けている[6,9]。
緑内障は罹患率が増加しているだけでなく、発症年齢も低下している。韓国健康保険審査評価院の調査によると、10～29歳の緑内障患者数は2013～2018年の間に増加し続けている。緑内障は、生活の質を脅かす主な眼疾患の1つとして浮上している[9]。若年層における緑内障の有病率の増加にはいくつかの原因がある。具体的には、現代社会における食習慣の変化による若年者のメタボリックシンドロームの増加が、緑内障の発症率に影響を与えている[10,11]。メタボリックシンドロームとは、高血圧、糖尿病、高血中コレステロールなど3つ以上の代謝異常のある人を指す。また、ある種の変性性視力低下を予防するのに有効な運動不足も、緑内障患者の増加に寄与している[12,13]。さらに、デジタルメディア（コンピューター、携帯電話など）の過剰使用は、睡眠障害や不眠症を増加させ、誤った姿勢やコルチゾール産生障害により眼圧を上昇させ、睡眠時無呼吸による酸素欠乏は視神経を直接傷つけ、緑内障を引き起こす[14]。デジタルメディアの消費量が多い世代は、毎日ドライアイ症候群に悩まされており、眼圧上昇に大きく影響している。また、ドライアイ症候群による眼球の摩擦や血管新生は、眼球に直接ダメージを与え、緑内障を引き起こす[15,16,17]。なかでも、電子ディスプレイに依存した現代のライフスタイルの影響である強度近視患者の増加やブルーライトへの曝露の増加が、主な原因として注目されている[18,19,20,21,22]。そこで、本総説では、緑内障の原因としての光曝露に着目し、緑内障と光放射照度に関する研究動向や関連内容をまとめた。また、近年注目されている光バイオモデュレーション（PBM）治療の臨床効果を紹介し、光の波長に応じた緑内障の病態メカニズムの包括的な理解と緑内障治療戦略の確立に不可欠なデータを提供する。
2. 人間の目の解剖学と生理学
正常なヒトの眼球は直径24mmの球体であり、独特の解剖学的・生理的機能を有している[23]。眼球には、他の内部内容物とは別に、外層、中層、内層の3層の膜がある[24]（図1A）。外層は角膜と強膜、中層は脈絡膜、毛様体膜、虹彩、内層は網膜、水晶体、硝子体、房水を構成する。網膜は眼球の内面を覆う組織である。神経網膜の細胞は、いくつかの平行な層から構成されている[25,26,27]。網膜には、視細胞、アストロサイト、ミュラー細胞、網膜神経節細胞、グリア細胞、アマクリン細胞、双極細胞、水平細胞、網膜色素上皮（RPE）細胞など、いくつかの種類の細胞が存在する（図1B）。光受容体の核は外核層に位置し、外節はRPE細胞に近い核から近位に位置する。ミュラー細胞、双極細胞、アマクリン細胞の核は網膜の内核層に位置する。双極細胞と水平細胞は光受容体と連結し、双極細胞とアマクリン細胞は神経節細胞とシナプスする。網膜神経節細胞の核は神経節層にあり、その軸索は神経線維層にある。ミュラー細胞も神経細胞の樹状突起や神経線維層の軸索とシナプスを形成する。中枢神経系の一部である網膜は、光エネルギーを電気信号に変換し、視神経を介して脳に伝達する。さらに網膜は、ミュラー細胞と接触している網膜血管と脈絡膜毛細血管を通して、酸素と栄養を受け取っている。RPE細胞は、光受容体と脈絡膜の最内層に隣接する毛細血管の層の間にある上皮細胞単層である[26]。RPE細胞はおよそ350万個の上皮細胞からなり、六角形状に配列し、網膜全体に比較的均等に分布している。RPE細胞の細胞質には多数の色素（メラニンおよびリポフスチン）が存在する。RPE細胞の重要な機能には、視細胞機能の維持、網膜への接着、周辺組織に必要な成長因子の産生、傷害時の創傷治癒などがある[26,28,29,30,31]。さらに、血液網膜バリア機能や代謝産物の排泄にも重要な役割を果たしている[32]。緑内障は、加齢、虚血、または構造的要因によって発症する。これらは、網膜神経線維層（視神経層）の損傷という特異的な現象である視神経円板陥凹を引き起こす。視神経乳頭陥凹は、視神経乳頭と視神経乳頭の比率の増加により神経網膜縁が縮小し、篩骨層が変形する現象である。篩骨篩層の変形の結果、網膜神経節細胞の軸索と細胞体に徐々に損傷が生じる。したがって、視神経の生化学的変化によって血流が減少し、酸化ストレスが増加すると、興奮性毒性、オートファジー、アポトーシス、ネクロプトーシスに関連したシグナル伝達過程が起こる。これが網膜神経節細胞を損傷し、視力低下を引き起こす。WeinrebとKhaw(2004)の研究では、光干渉断層計によって近赤外線を使って網膜の断層像を3次元的に観察できることが示された。この研究では、正常眼と緑内障眼で網膜神経線維層と神経節細胞内叢様層（GCIPL）を調べた。GCIPLの比較は網膜神経節細胞の死滅を確認するために行われた[1]。
図1 眼球と網膜の構造(A）眼球の構造は、角膜、水晶体、虹彩、黄斑部、網膜、網膜から脳に視覚情報を伝達する視神経からなる。(B）網膜層の細胞単位。この図はPowerPoint & BioRenderを用いて作成した（Available online:biorender.com (accessed on 9 April 2020)）。
3. ブルーライトが目に与える影響
光は、網膜にとって必ずしも有益ではないにせよ、網膜が光エネルギーを電気信号に変換し、視神経を介して脳に伝達するために必要なものである。網膜にある網膜神経節細胞のランビエ節にはミトコンドリアがいくつも存在し、かなりのエネルギーを消費している。Osborneら(2006)は、ブルーライトが網膜神経節細胞のミトコンドリアに悪影響を及ぼすことを確認した。さらに、ミトコンドリアの電子輸送連鎖関連酵素であるフラビンとシトクロムCオキシダーゼ（CCO）が青色光によって損傷を受け、光化学作用と活性酸素種（ROS）が発生するという証拠もある（図2）[33]。活性酸素は通常、抗酸化物質によって制御されているが、虚血や近視によって変形した眼では、青色光によって活性酸素が過剰に産生され、ミトコンドリアDNAが損傷する。最終的には、細胞死に至る事象のカスケードにより、視野が失われることになる[22]。以前の研究では、虚血状態で青色光を照射すると、網膜は比較的低レベルのATPを産生し、網膜神経節細胞が損傷し、ミトコンドリアのエネルギー代謝が阻害されることが示されている[34]。
図2 ブルーライトが緑内障を引き起こすとされるメカニズムの模式図。この図はPowerPoint & BioRenderを用いて作成された（Available online:biorender.com(accessed on 9 April 2020)）
目視による評価には限界があるが、細胞の老化の進行に伴って蓄積するガラクトシダーゼの量を測定し、細胞内の活性酸素を検出することで、細胞の老化の程度を判定することは可能である。Kerntら(2012)は、β-ガラクトシダーゼ活性を検出するために染色したヒト網膜上皮細胞を用いた実験で、青色光によって細胞の老化が誘導され、青色光をろ過すると細胞内の活性酸素の程度が低下することを示した[19]。別の研究では、3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)アッセイを用いて、青色光に曝露された網膜上皮細胞の生存率が暗闇に曝露された細胞の生存率よりも低いことが確認され、青色光がミトコンドリア活性の低下とエネルギーレベルの低下を誘導し、その結果アポトーシスが誘導されることが示唆された[18]。プログラムされた細胞死が誘導されるメカニズムには、一般的にアポトーシスとネクロプトーシスの2つがある。アポトーシスは、網膜上皮細胞のミトコンドリア膜の隙間に存在するアポトーシス誘導因子（AIF）が2つの分子に分裂して活性化され、細胞の核に入ることで誘導される。一方、ネクロプトーシスは細胞内でプログラムされた壊死であり、受容体相互作用プロテインキナーゼ1（RIP1）と受容体相互作用プロテインキナーゼ3（RIP3）が複合体を形成し、それぞれの機能を発揮する[35]。網膜細胞におけるAIFの活性化に加えて、青色光は網膜神経節細胞におけるRIP1とRIP3の活性化も刺激する[36]。Osborneら(2017)は、暗黒条件下で培養した網膜細胞ではAIFがそのまま発現していたのに対し、青色光条件下では2つの断片として発現していることを示した。さらに、青色光に曝露された網膜神経節細胞は、暗所照明に曝露された網膜神経節細胞よりも低い生存率を示したと報告されており、RIP1とRIP3タンパク質の発現を低分子干渉RNA（siRNA）技術によって阻害すると、生存率は有意に上昇した[34]。青色光が網膜細胞のアポトーシスとアポトーシス性壊死の両方を活性化し、緑内障の発症や悪化に寄与している可能性があることは明らかである。
4. レッドライトとPBM療法
PBMは、最も単純な形で、光の光子の生体調節に用いられる。様々な光の波長域の中でも、赤色光は積極的な治療効果を示すことが観察されている[37,38,39]。過去には、赤色光を走査する手段としてレーザーが注目されたが、波長620nmの光を連続的に走査すると、目に損傷を与える可能性があった[39]。しかし、近年ではLEDがこれらの欠点を完全に補い、波長約780～940nmの近赤外線も利用できるようになった[38]。PBM療法は当初、レーザーやLEDを用いた生物学的治療である低レベルレーザー（光）療法（LLLT）という名称であったが、低レベルの基準があいまいであったためPBMに変更された[37]。Calabreseら(2013)[40]によると、赤色光強度が低い場合には生物学的変化は誘発されず、ある強度以上で「ホルミシス効果」が観察される[41]。また、光強度が上記のレベルを超えると、プラスの効果が減少し、組織の損傷が起こることが報告されている[42]。
別の研究では、適切な強度の赤色光による治療が、生体内の酸化ストレスと炎症を軽減し、細胞の再生と組織の迅速な回復に役立つことが確認された[43,44]。PBM療法の影響に関する活発な研究では、末梢神経組織の修復にプラスの効果があることが示されている[45,46,47,48,49,50]。末梢神経病変は、回復のための効果的な治療法がないために、個人の日常生活に重大な障害を引き起こしている。細胞レベルでは、PBM療法は、栄養状態を改善し、炎症を抑え、神経因子の分泌を促進することにより、効率的な神経再生と関連している[51,52]。さらに、TNF-α、Il-1β、GAP-43レベルの変化から、神経損傷におけるPBM療法は、炎症性サイトカインの減少と神経再生の促進に関連することが示唆される[53,54]。虚血臓器における創傷治癒の改善も、抗アポトーシス因子の分泌増加により確認された[55,56]。したがって、神経学的PBM療法は、再生する末梢神経の形態学的治癒をより迅速かつ高品質に回復させ、炎症と痛覚過敏を軽減する[57,58]。この総説は、こうした神経細胞に対するPBM療法のポジティブな効果に触発され、光による障害、特に視神経の破壊に直接関係する緑内障に対する効果を調べたものである。
5. PBM療法による眼の回復メカニズム
赤色光の治療効果は、ミトコンドリア電子輸送系を構成する複合体の一つであるCCOの活性の増加によるものと考えられている[59,60]。CCOは、シトクロムCの酸化反応を触媒し、酸素分子を水に還元する酵素である。シトクロムαとシトクロムα3という2つのヘム構造と、CuAとCuBという2つの中心銅構造からなる[59]。Masonらによる以前の研究[61]によると、CCOを介して1つずつ移動した合計4個の電子は、還元されたシトクロムC、CuA、シトクロムαを介して、二核銅中心（シトクロムα3/CuB）を持つ触媒部位（ヘム鉄）に送られる。触媒部位で酸素1分子が還元されて水2分子になり、プロトン勾配によってATP合成が活性化されることが報告されている[42,62]。CCOの活性化は、一酸化窒素（nitric oxide：酸素よりもCCOとの親和性が強く、酸素と構造的に類似した気体）の活性化よりも大きく、酸素が濃縮されるとCCOの競合的な内因性メディエーターとして機能する。これは CCO への結合力を高めることで誘導される[63,64]。しかし、Cleeterら(1994)は、緑内障の可能性がある状態のシトクロムCオキシダーゼは酸素濃度が低いため、活性が低下し、エネルギー産生が阻害されることを確認した[65]。一方、BrownとCooper[66]は、赤色光がシトクロムCオキシダーゼから一酸化窒素を光解離させることにより、CCOの活性を高める役割を果たすことを発見した。損傷した細胞や組織は健康な細胞よりも一酸化窒素を多く含むため、PBM治療はより効果的である[42]。また、赤色光がCCOの活性を高めると、ATP産生が向上するためエネルギーレベルが上昇し、ビタミンCやEなどの抗酸化物質の産生が刺激され、その結果、活性酸素レベルが長期間低下することも報告されている。
眼圧の上昇は、眼を二次的障害を受けやすい状態へと変化させる[67]。緑内障を予防・治療するためには、眼圧上昇と加齢という2つの根本的な原因を抑制しなければならない。その結果、PBM療法は網膜神経節細胞のミトコンドリア機能を高める有効な手段として浮上している[43,44]。Osborneら(2017)は、ラットを用いた実験で眼圧を人工的に上昇させた。対照群は暗黒条件下で飼育し、実験群は赤色光（16.5ワット/m、3000ルクス、625～635nm）下で1週間飼育した。その結果、赤色光を照射したラットの網膜上皮細胞は、対照群のラットに比べて眼圧によるダメージがはるかに少ないことが確認された。青色光と赤色光の効果を比較分析した別の研究では、最適なエネルギー値の光（470nmの青色光、12.08W/m2,630nmの赤色光、6.5W/m2）がそれぞれ存在する場合、赤色光にさらされた細胞の生存率は青色光にさらされた細胞の生存率よりも高かったと報告している。この研究結果は、赤色光がミトコンドリアの機能を高め、ATP合成を増加させることを示している[20]。さらなる研究では、青色光が活性酸素を増加させるのに対し、赤色光は活性酸素を調節することでミトコンドリア機能を高めることも証明された。さらに、赤色光は虚血によるダメージを緩和し、ストレス反応に関連するグリア線維酸性タンパク質（GFAP）を減少させる。したがって、青色光は網膜細胞にダメージを与えるが、赤色光は有益である[20]。
6. PBM療法の利点
緑内障の最も一般的な治療は点眼薬の処方である。眼圧下降薬に加え、局所的・全身的に薬剤を注入して眼圧を下げる最新の機器も使用されている。しかし、患者のコンプライアンスが低く、服薬アドヒアランスが不安定であることが点眼療法の大きな欠点である。手術に関しては、伝統的なトラベクレクトミーが依然として標準的な治療法であるが、最近の傾向として、低侵襲緑内障手術のリスク／ベネフィット比の改善に焦点が当てられている。というのも、PBMは標準的な手術よりも安全で効率的な眼圧下降術だからである。PBM療法に使用される赤色光（630～1000nm）は、他の波長に比べて厚い組織を通過できる長波長光である（図3）。したがって、赤色光の治療効果により、眼球を切開することなく、非外科的に網膜神経節細胞を治療できるようになることが期待される。また、薬物療法は眼球に直接投与されるため、副作用のリスクが高かった。しかし、赤色光は網膜を通過する際に吸収されて治療効果を引き起こすため、副作用の可能性は比較的低い。
図3 赤色光が緑内障に有益な効果をもたらすと考えられるメカニズムを示す図。この図はPowerPoint & BioRenderを用いて作成された（Available online:biorender.com(accessed on 9 April 2020)）
7. 結論
眼は、常に外部環境にさらされている数少ない主要な器官のひとつである。外部環境から様々な波長の光が絶えず網膜に入り込み、最終的には眼の健康に影響を及ぼす。これまでの研究結果から、緑内障の発症率の上昇と発症年齢の低下は、近視と青色光の関係に起因している可能性があり、細胞の再生を促進し活性酸素を減少させる赤色光の使用は、この疾患に対する有効な治療戦略となり得ると結論づけることができる。波長の短い可視光線である青色光は、網膜神経節細胞におけるミトコンドリアの抗酸化プロセスと活性酸素産生プロセスのバランスを崩すことによってアポトーシスを誘導する。眼球の変形により、近視眼はブルーライトによる二次障害を特に受けやすい。このような眼障害を防ぐための最も基本的かつ効果的な対策は、ブルーライトへの過度の暴露を避けることである。基本的に、緑内障は眼圧の上昇または視神経の損傷によって引き起こされるため、屋外ではサングラスをかけて強い光が眼球に入るのを防ぎ、デジタル画面の明るさを適切に調整する必要がある[69,70,71]。これらの習慣は、緑内障手術後も維持することが推奨される基本的かつ日常的な方法である[72]。しかし、緑内障発症後の治療はまだ限られている。
一方、緑内障の新たな治療法として台頭しつつあるPBM療法は、電子伝達系における一酸化窒素の抑制を誘導し、CCOの活性上昇を促し、眼内の酸化ストレスや炎症反応を抑え、細胞内のエネルギー産生を増加させる（図3）。さらに、赤色光は組織への浸透率が高く、非外科的治療であるため、副作用が少なく、網膜への負担も少ない。しかし、現在の緑内障治療の選択肢は、薬剤を点眼薬として眼内に直接注入するか、レーザーで海綿体網膜を切除して眼圧を下げるかに限られている。眼疾患に対する光の有害性と治療効果の両方について、疫学的および臨床的な研究をさらに進める必要がある。現在、赤色光の増強効果を利用した眼科治療技術や装置の開発[73]、紫外線を緑色光や赤色光に変換する特殊レンズの開発[74]などの研究が進められている。視神経の回復力を高めるPBM療法と既存の治療法の併用による相乗効果によって、多くの好影響が期待されている。網膜疾患や緑内障に対するPBM治療戦略の一般的な応用は、将来的に必要な展望と考えるべきである。
資金調達
本研究は、PNU-RENovation（2021-2022）の支援を受けた。本研究はまた、韓国政府（MSIT）が資金提供する韓国国立研究財団（NRF）助成金[2022R1A4A5031503および2022M3E5F2017929]の支援も受けた。
利益相反
著者らは競合する利害関係はないと宣言している。著者らは光変調療法に金銭的関係はない。