Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials
オンライン公開2023年10月9日
PMCID: PMC10631450
要旨
メチレンブルー（MB）とその化合物は、アルツハイマー病（AD）の管理におけるその潜在的な有用性について研究されている。ADは、認知能力が徐々に低下し、最終的には重度の認知症に至ることを特徴とする、広く見られる神経病理学的疾患である。高齢化により、ADの有病率が大幅に増加することが予想されている。病理組織学的に、ADは脳内の神経原線維組織の細胞内もつれ（NFT）と細胞外アミロイド斑の存在によって区別される。MBはチオフェナジン系色素で、FDAからいくつかの疾患の治療薬として認可されている。血液脳関門を通過しやすく、中枢神経系疾患における治療薬としての可能性があることから、AD治療への応用への関心が高まっている。文献レビューには、AD治療におけるMBの潜在的有用性を検討したランダム化臨床試験が含まれている。その結果、MBの投与により、認知機能の向上、βアミロイドを含むプラークの蓄積の減少、動物実験における記憶と認知機能の改善、脳内の酸化ストレスと炎症を緩和する抗酸化特性が示された。本総説では、AD治療へのMBの応用に関する最新の研究を評価する。
キーワード：原発性老人性変性認知症、アルツハイマー型認知症、アミロイドβ、白質、シナプス可塑性、メチレンブルー、海馬線維、海馬Ca1、軸索変性、アルツハイマー病
はじめにと背景
神経変性疾患の代表格であるアルツハイマー病（AD）は、認知能力の進行性の低下を特徴とし、最終的には重篤な認知症に至る[1]。アルツハイマー病患者の95%以上は人生の後半に発症し、高齢が最も重要な危険因子である。アポリポ蛋白E4対立遺伝子、慢性炎症状態、心血管疾患、外傷性脳損傷は他の危険因子である[2-5]。ADは65歳以上の高齢者の約10.7%に影響を及ぼし、この年齢層の9人に1人に相当する。米国では、ADと診断された女性の割合は約66%である。ADおよび他の痴呆の有病率は、白人高齢者集団に比べて黒人高齢者集団では約2倍高い。ヒスパニック系高齢者のADおよびその他の認知症の有病率は、白人系高齢者の約1.5倍である。2020年には、COVID-19の大流行と、ADやその他の認知症に関連する死亡率の17%上昇との間に顕著な関連が見られた[6]。米国では高齢者人口の増加が進んでおり、それに伴いADの新規および既存の発症率も増加すると予想されている。高齢者の約3人に1人が最終的にアルツハイマー型認知症やその他の認知症になると推定されている[7]。アルツハイマー型認知症に罹患している米国内の推定人口は約650万人であり、この有病率は年齢が進むにつれて増加する傾向にある。ADの予防、減速、治療を目的とした医学的進歩がなければ、前述の数字は2060年までに1,380万人にまで増加する可能性がある[8]。
病理組織学的には、ADの特徴は細胞内に神経原線維変化（NFT）が認められることである。これらのNFTは、リン酸化が進んだタウタンパク質で構成され、一対のらせん状フィラメント（PHF）または直線状フィラメント（SF）として組織化されている。さらに、アミロイド前駆体タンパク質（APP）に由来するペプチドフラグメントAが凝集した細胞外アミロイド斑が存在する[5]。進行したアルツハイマー病患者の脳は、細胞の著しい減少により劇的に縮小する。それにもかかわらず、最近の研究では、認知症状の発現に先立って、脳内のシナプス結合の消失や神経細胞の構造変化が起こる可能性があることが示されている。さらに、これらの変化は発症の20年も前から始まっている可能性がある[9,10]。タウ病を考慮すると、NFTの形成は予測可能な6段階の進展で複数の脳領域に及ぶ[11]。患者は通常、この最初の2つの段階を通じて認知機能障害はない。
一般にMBと呼ばれるメチレンブルーは、チオフェナジン染料として、細菌学、酸化還元分析、様々な病気の殺菌剤としての医療など、多くの分野で幅広く応用されている。この物質は、閉所恐怖症やマラリアなどの精神疾患を含む、いくつかの病気の治療薬としてFDAの認可を受けている[12–14]。MBは血液脳関門を通過しやすいため、中枢神経系に影響を及ぼす疾患に対する治療的使用に対する関心が高まっている[15-17]。複数の研究により、MBが神経変性疾患（AD、脳の虚血性損傷、てんかん重積状態、レーバー視神経症など）のリスクを軽減することが示されている[16,18–20]。MBは低分子染料であり、ADの治療管理に有益となる可能性のある特性を含んでいることが発見された[21]。最近、治療オプションとしての可能性への関心が高まっているため、実験室や臨床の場でその効果に関する数多くの研究が行われている。文献レビューの結果、加齢に伴う認知症を予防または治療するための様々な疾患修飾薬に関するシステマティックレビューが発表されていることが明らかになった。しかし、ADに対するMBの効果に特化した包括的なレビューは見つけることができなかった。本総説は、MBのAD治療への応用に関する最新の研究を評価することを目的としている。
レビュー
方法論
AD管理におけるMBの治療上の利点の可能性を研究する関連研究を特定するため、徹底的かつ広範な検索を行った。検索はPubMedとScopusという電子データベースを用いて行い、検索範囲は英語のみで発表された研究に限定した。このレビューでは、ChatGPTという最先端の自然言語処理モデルを用いて最初の原稿を作成した。ChatGPTは論文の全体的な構造を作るために利用された。
検索戦略
検索語と得られた結果を表11にまとめた。
表1 詳細な文献検索の検索語と得られた結果
| データベース | 検索日 | 検索用語 | 研究総数 |
| パブコメ | 08-06-2023 | 」(アルツハイマー型認知症) OR (アルツハイマー型認知症)) OR (認知症、アルツハイマー病))OR（アルツハイマー病）または（老人性認知症）または（アルツハイマー型認知症）。または（アルツハイマー型認知症（ATD）。OR (アルツハイマー型認知症（ATD）)OR (アルツハイマー型認知症（ATD）)OR (Alzheimer Type Senile Dementia)) OR (Primary Senile Degenerative Dementia)) OR (Alzheimer Sclerosis)) OR (Alzheimer Syndrome))OR（アルツハイマー病))OR (アルツハイマー病))OR（アルツハイマー病）OR（老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆))OR（急性錯乱型老人性痴呆） OR（痴呆、老年期） OR（アルツハイマー病、アルツハイマー型痴呆OR（アルツハイマー病、遅発性）。OR（アルツハイマー病、局所発症）。OR (家族性アルツハイマー病（FAD）)OR (家族性アルツハイマー病（FAD）)OR（早期発症アルツハイマー病）OR (早期発症アルツハイマー病))または（早発性アルツハイマー病）” | 213,139 |
| パブコメ | 08-06-2023 | 」（ブルー、メチレン） OR （塩化メチルチオニニウム）)OR（塩化メチルチオニン）OR (スイスブルー))OR（ベーシックブルー9）OR (メチレンブルーN))OR (クロモスモン))OR (ウロレンブルー)” | 25,843 |
| パブコメ | 08-06-2023 | 」（ブルー、メチレン） OR （塩化メチルチオニニウム）)OR（塩化メチルチオニン）OR (スイスブルー))OR（ベーシックブルー9）OR (メチレンブルーN))OR (クロモスモン))OR (ウロレンブルー)) AND (アルツハイマー型認知症) OR (アルツハイマー型認知症)) OR (アルツハイマー型認知症))OR (アルツハイマー病))または（老人性認知症）または（アルツハイマー型認知症）。または（アルツハイマー型認知症（ATD）。OR (アルツハイマー型認知症（ATD）)OR (アルツハイマー型認知症（ATD）)OR (Alzheimer Type Senile Dementia)) OR (Primary Senile Degenerative Dementia)) OR (Alzheimer Sclerosis)) OR (Alzheimer Syndrome))OR（アルツハイマー病))OR (アルツハイマー病))OR（アルツハイマー病）OR（老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆))OR（急性錯乱型老人性痴呆） OR（痴呆、老人性） OR（アルツハイマー病、アルツハイマー型痴呆OR（アルツハイマー病、遅発性）。OR（アルツハイマー病、局所発症）。OR (家族性アルツハイマー病（FAD）)OR (家族性アルツハイマー病（FAD）)OR（早期発症アルツハイマー病）OR (早期発症アルツハイマー病))または（早発性アルツハイマー病）” | 158 |
| Scopus | 08-06-2023 | 」Methylene Blue「OR」Methylthioninium Chloride「OR 『MB』 OR」Methylene Azure「AND」Alzheimer’s Disease「OR」Alzheimer Disease「OR 「AD」 | 1,126 |
選考基準
この文献レビューに含まれる研究論文は、AD治療におけるMBの潜在的有用性を検討したヒトを対象としたランダム化比較試験（RCT）で構成されている。詳細な組み入れ基準は以下の通り：(1)RCTのみ、(2)英語のみで書かれた研究、(3)60歳以上の高齢者を対象とした研究、(4)設定や国を問わずアルツハイマー型認知症患者を対象に行われた研究、(5)アルツハイマー型認知症治療の介入としてMBを用いた研究。
実験室研究、動物実験、総説、症例報告は除外された。さらに、英語以外の言語で書かれた論文や、異なる種類の認知症を含む研究など、余計な情報が含まれるものは除外した。研究の選択は、各研究のタイトル、要旨、全文を評価することによって行われた。この過程で、2人の独立した著者が、同定された論文の参考文献リストをスクリーニングした。重複を除去した後、タイトルと要旨を用いて論文をスクリーニングした。その後、包含基準に従って関連する研究を見つけるために、全文をレビューした。このプロセスにより、徹底的かつ正確なスクリーニングが行われ、選択された研究の信頼性が高まった。 この選択プロセスの結果、合計6件のRCTが本研究に組み入れられた。
品質評価
組み入れられた研究の質は、RCTにおけるバイアスのリスクを評価するコクラン法を用いて評価した。研究は、バイアスのリスクが高い、バイアスのリスクが低い、バイアスのリスクが不確実という3つのカテゴリーに分類された。バイアスリスクの要約とグラフは、Risk-of-bias Visualizationというウェブアプリケーションを用いて作成した。研究の要約は図1,1,,22に示す。
図1
バイアスのリスクの要約。
図2
バイアスのリスクグラフ。
結果
対象となった6つのRCTのうち5つで、MBが認知能力を高め、ADの特徴であるβアミロイドプラークの蓄積を減少させることが示された。研究結果によると、MBの投与により、ADと診断された人々の記憶および認知能力が向上した。ADの進行には、脳内の炎症や酸化によるダメージが関与していると考えられている。興味深いことに、MBの抗酸化作用が脳内の炎症や酸化によるダメージを軽減することが示されている。表22に含まれる研究結果のうち重要なものを簡潔に示す。
表2 評価の対象となった研究の主な特徴の概要
LMTM：ロイコ-メチルチオニニウムビス-ヒドロメタンスルホネート;MT：メチルチオニニウム;MTC：塩化メチルチオニニウム;ADAS-cog：ADAS-cog: Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; ADCS-ADL: Alzheimer’s Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living; ADCS-CGIC: Alzheimer’s Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living：Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression Change;WBV：全脳容積;LVV：側脳室容積;RCT：ランダム化比較試験。
| シニア | 著者紹介 | 出版年 | 年齢層 | 患者数 | 研究期間 | 研究タイプ | 介入群、薬剤名、投与量、投与方法 | 対照（プラセボ）群、薬剤名、投与量、投与方法 | 成果測定 | 結果 |
- 「MTの血漿中濃度が閾値以上の患者では、単剤療法と上乗せ療法のいずれにおいても、認知機能の低下と脳の萎縮に極めて有意な差が認められた。ヒドロメチルチオニンは、単剤療法または対症療法の補助療法として8mg/日で、脳の構造と機能に対する薬理学的効果を示した。高用量ではプラトーが観察され、高用量は第III相試験で観察された用量反応の欠如と一致する。治療効果は単剤療法として16mg/日で最大になると予想される。”
- ウィルコックら[23] 2018 <90年未満 795 18カ月 RCTs（臨床試験 経口で使用するLMTMの推奨用量は100mgで、1日2回服用する。 経口LMTMの投与量は4mgで、1日2回または1日1回である。 患者は13週間に1回受診し、78週目に治療の最終セッションを受け、治療を中止した82週目に最後の安全性チェックを受けた。利用された尺度は以下の通り：ADCS-CGIC、ADCS-ADLスケール、ADAS-cog、ADCS-cog。 LMTMを単剤で投与した患者では、コリンエステラーゼ阻害薬および/またはメマンチンに同用量を追加投与した患者よりも常に良好な結果が得られた。 LMTMは単剤療法として有益であり、1日2回4mgの投与はそれ以上の投与と同程度に有効である可能性がある。
- ゴーティエら[24]。 2016 <90年未満 891 15カ月 RCTs（臨床試験 LMTMの処方量は75mgを1日2回、125mgを1日2回であった。 LMTM4mgを1日2回経口投与 ADAS-Cog、ADCS-ADLスケール この試験の主要解析は否定的であり、軽度から中等度のアルツハイマー病患者に対する追加治療としてのLMTMの有益性は示唆されなかった。
- バデリーら[25] 2015 ___ 321 24カ月 RCTs（臨床試験 経口MTの投与量は69mg/日、138mg/日、228mg/日であった。 ___ ADAS-cog11、局所脳血流変化 最小用量の138mg MT/日では、24週後の中等度患者および50週後の軽度および中等度のアルツハイマー型認知症患者において、ADAS-cogスケールで有意な治療効果が示された。しかし、同じ時点において、228mg MT/日の効果は138mg MT/日よりも低かった。20週間の治療後、rCBFの低下という同様のプロファイルが軽度の人で観察された。その結果、いずれの結果においても、公称用量に対する用量反応は認められなかった。
- Wischikら[26]。 2015 該当なし 321 2年 RCTs（臨床試験 MT69,138,228mgを1日3回経口投与 該当なし ADAS-cog11、局所脳血流変化 「24週時点で、1日量138mgが使用された場合、2つの異なる集団において、ADAS-cogスケールと他の2つの臨床スケールにおいて、中等度の被験者に重要な治療効果が認められた。軽度および中等度のアルツハイマー型認知症の両方が、ADAS-cogスケールで測定されるように、継続治療の50週後に改善を示した。用量依存的な溶解と吸収の制限のため、最大用量の投与は妨げられた。安全で効果的なMTの1日最小用量は138mgであり、ADにおけるMTのさらなる研究が推奨されることが示された。
- Wischikら[27]。 2008 ___ 332 50週間以上 RCTs（臨床試験 MTC経口30,60,100mgを1日3回投与 プラセボ ADASコグ 60mg投与群では、MTCはプラセボ群に対して有意な改善を示した。プラセボ群では7.8単位低下したのに対し、MTCでは-6.8単位であった。MTCは軽度および中等度のADに大きな効果を示した。
考察
MBは複素環式フェノチアジンとして知られる化学物質で、着色料として応用されている。この物質はBBBを容易に通過する能力がある。1996年、実験室において、MBがタウタンパク質の凝集を防ぐことが判明した。MBはタウタンパク質同士の結合を阻止すると考えられている[28]。この化合物は、もつれた神経原線維の形成における重要な因子であるタウ凝集のプロセスを阻害する。細胞モデルや脳組織の薄切片（無傷の脳の元の細胞構造や細胞組織の一部を保存したもの）では、MBはオートファジーを誘導した。このことは、神経細胞組織内のタウ蛋白凝集を減少させるMBのメカニズムの可能性を示唆している[1,3,4,12,29]。
臨床試験において、MBがADに関連するいくつかの分子経路を標的とする能力を実証し、ポジティブな効果を示したことは興味深い[30]。ミトコンドリアの破壊と酸化ストレスは、細胞の老化と老化において重要な役割を果たしている。MBは、加齢に伴うミトコンドリア機能障害を遅らせ、ADにおける複合体IVを減少させる可能性がある。さらに、MBにはADの病態形成に関与する数多くの分子標的があることを示す研究が増えている[31]。
最近の研究によると、MBの改良版であるロイコ-メチルチオニニウム・ビス-ヒドロメタンスルホン酸塩（LMTM）を単独で投与した患者群では、対照群と比較して病気の進行の程度が有意に減少した[23]。MBはADや他のタウオパチーの進行を遅らせることが研究で示されている。しかし、MBは親水性であるため、脳内への取り込みは制限されている。MBを担持したナノ粒子（NPs）は、アルツハイマー病やその関連疾患に対して、より効果的な治療法を提供する可能性がある[32]。
別の研究では、マクロオートファジーは正常な細胞恒常性の維持を助ける細胞プロセスであり、神経変性疾患の進行を防ぐ上で重要な役割を果たすと述べられている。この研究では、MBがHT22海馬神経細胞においてマクロオートファジーを誘導することがわかった。血清欠乏からニューロンを保護するために、MBは5′-アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ経路を介してマクロオートファジーを誘導する[33]。
Leeらは、MBの光励起分子が試験管内試験でAβ42の凝集を阻害する能力を持つことを実証した。彼らは複数の光化学分析を行った。この生体内試験研究で用いられたショウジョウバエADモデルでも、光励起MBがシナプス毒性を減少させる強力な能力を持つことが実証された。その結果、神経系の神経筋接合部（NMJ）の損傷が減少し、運動機能が改善され、脳空胞の存在も減少した。観察された阻害は、MBの光励起中に生成された一重項酸素によって促進されたAβ42の酸化反応によるものであった。さらにこの研究では、光励起されたMBが既存のAβ42の塊を分解し、細胞毒性作用を弱める可能性も示された。これらの知見は、光線力学的療法が将来、ADの光線力学的療法におけるMBの有効性を改善する可能性を示唆している。MBの光感受性を考慮すると、光照射下でMBから発生する一重項酸素が、MBの有益性と毒性作用の両方に寄与している可能性がある。別の研究では、低用量のLMTMが単剤で有効である可能性が示された。この研究では、1回4mgを1日2回投与し、それ以上の量を投与すると脳の萎縮が減少する可能性があると結論している[23]。さらに、本研究では、LMTMの安全性の特徴は先行研究と同様であり、新たな安全性の懸念は認められなかったと報告している。本研究で見られた主な有害事象は胃腸疾患であり、その程度は軽度から中等度まで様々であった[23]。
最近の研究では、新規の疎水性NPを創製することにより、MBの脳内バイオアベイラビリティの改善を試みた。これらのNPの平均粒子径は136.5±4.4nmで、BBB伝染に適しており、初期バースト放出がなく、144時間まで薬物放出が持続することが示された。 SH-SY5Y神経芽腫細胞は、神経生物学の分野で有用な研究ツールである。SH-SY5Y細胞は、タウ蛋白質の基本的な内因性発現と関連している。興味深いことに、研究者らは、MB-NPによる処理が、SHSY-5Y細胞およびトランスフェクトHeLa細胞（タウ蛋白過剰発現）において、内因性および過剰発現のタウ蛋白質のレベルを有意に低下させることを見出した[32]。
別の論文によると、MARK4によるタウの試験管内試験リン酸化はMBによって阻害される。著者らは無細胞キナーゼアッセイ法を用いて、MBの存在下または非存在下でのMARK4によるタウのリン酸化を調べた。MBをリン酸化過程に直接導入すると、濃度依存的にタウのリン酸化が減少することが観察された。この観察結果は、MBがMARK4のキナーゼ活性に直接影響し、タウのリン酸化を低下させることを示唆している[31]。
別の研究では、MBが認知に影響を及ぼすメカニズムをトランスジェニック・マウス・モデルで説明した。その研究では、MBがシトクロムcオキシダーゼとミトコンドリアが関与するメカニズムによってADを予防することが示された。MBはまた、重要なミトコンドリアの生化学的経路を強化し、細胞の老化を遅らせることが示された。さらに、MBは、記憶の強化と神経細胞の保護に寄与する神経代謝系を有している。MBを投与すると、トランスジェニックマウスの社会的行動が強化され、空間記憶と非空間記憶の両領域における認知障害が改善され、海馬と大脳皮質におけるβアミロイド沈着が減少し、アラニンと乳酸レベルが正常化し、治療と予防の両面でプラスの効果が見られた[35]。
MBは広く認知された医薬品であり、その多用途性と副作用の発生が少ないことから、長期にわたって広く利用されてきた。MBはBBBを容易に通過する能力があるため、中枢神経系に影響を及ぼす病態に対する治療の選択肢として、生物医学でますます注目されるようになっている。これまでの研究では、MBは記憶増強と神経保護の両方に関与している。この結果は、MBが軽度認知障害、血管性痴呆、アルツハイマー病などの慢性的な脳低灌流状態に有効であることを示唆している。タウ凝集病態は、臨床的認知症の本質的な基質として、また治療標的として、ますます認識されつつある[9,19,36]。
ADでは、凝集したタウ蛋白質の形成と同時に臨床的悪化が起こることが観察されている。タウ蛋白の凝集を抑制することは、ADを改善するための有望な治療法である。MBの利用は、この神経変性疾患の治療と予防につながる可能性がある[10]。
Schelterらによる研究では、MBの誘導体であるヒドロメチルチオニンの効果を調べた。この研究の結果、ヒドロメチルチオニンは軽度から中等度のADにおいて、認知機能の低下と脳の萎縮に対して用量依存的な効果を示すことが示唆された。この研究では、ヒドロメチルチオニンは8mg/日の用量で、単剤療法あるいは対症療法への追加療法として、脳の構造と機能に対して薬理学的活性を有することが示された。治療効果は単剤療法として16mg/日で最大となる[22]。これらの知見は、AD治療薬としてのヒドロメチルチオニンの潜在的有効性に関する洞察を提供することにより、アルツハイマー病研究に貢献するものである。本研究はまた、ADの新薬開発における濃度依存的投与の重要性を強調している。ヒドロメチルチオニンの最適な投与戦略を決定するためには、さらなる研究が必要であることを示唆している。
逆に、Hashwehらによるレビュー研究では、これらの所見は支持されなかった。この試験と同様に、ヒドロメチルチオニンは1日150〜250mgの用量では、疾患の進行を遅らせるという点で、主要有効性評価項目を達成することができなかった。この用量範囲は、プラセボ用量の1日8mgと比較して、当初は治療効果が期待されていた。この所見から、これらの用量ではAD治療に有効でない可能性が示唆される。この研究では、Wilcockらによる第III相試験の結果には交絡バイアスがある可能性も指摘している。特に、LMT-X単剤療法とAD承認薬への上乗せ療法では、認知機能の結果において統計学的に有意な効果が認められた。Wilcockらの知見は、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンを投与されていた患者は、疾患の予後が悪く、実験薬の影響に関係なく、より早く低下した可能性があるという事実によって交絡される可能性が高い。臨床情報と画像情報を考慮したLMT血漿中濃度の最新の薬物動態学的研究では、ADに対するMBの治療効果に関するこの主張に反論していることに注意することが重要である。さらに、薬剤の製造元であるTauRx Therapeutics社（英国、アバディーン）は、ヒドロメチルチオニンを用いたすべての試験において、研究計画、実施、データ解析、報告書作成において重要な役割を果たした。この慣行は、資金（またはスポンサー）バイアスのために議論の余地があるかもしれない。したがって、ヒトにおけるヒドロメチルチオニン試験の用量やその他の側面を調査するためには、薬物の薬理学的活性をよりよく特徴づけることが極めて必要であることが示唆される。AD治療におけるMBの治療的役割をさらに追求するためには、適切な盲検化を維持したランダム化試験デザインが推奨される。とりわけ、客観性を保証する最良の方法は、資金源を、データを管理し研究を実施する研究者から離しておくことである。
制限事項
この文献評価にはいくつかの限界があることを認識しておくことが重要である。第一に、研究の選択過程が査読付き論文のみに限定されていたため、学術雑誌などに発表されていない関連研究が除外されていた可能性がある。第二に、このレビューに含まれた研究は、そのサンプルサイズ、方法論、母集団の点で大きく異なっており、認知障害に対するMBの有効性について確固とした結論を導き出すことを困難にしている。第3に、ここでレビューされた研究は、MBが認知機能改善薬としての可能性があることを示唆しているが、これらの研究の多くは小集団を対象に行われたものであり、より広範で多様な集団への一般化には限界があるかもしれない。さらに、出版バイアスや研究者間の潜在的な利益相反の問題もあった。したがって、より大規模で多様な集団、特に認知障害や認知症を患っている人々に対するMBの効果を理解するためには、さらなる研究が必要である。
結論
MBは神経疾患の治療薬として有望であるが、いくつかの限界と対処すべき課題がある。MBは、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷などの神経疾患に対する有望な治療薬である。動物実験や臨床試験では、認知機能を改善し、酸化ストレスを軽減し、神経変性を予防する可能性が示されている。しかし、いくつかの研究では、MBの副作用や安全性に関する懸念が見つかっている。既存の研究では、サンプル数が少ない、治療期間が短い、投与量や投与経路が異なるなどの限界がある。MBは神経疾患の治療薬として有望であるが、その安全性と有効性を明らかにするためにはさらなる研究が必要である。MBの有益な効果を確認し、最適な投与量と投与経路を決定するためには、十分にデザインされた大規模な臨床試験が必要である。また、MBの治療効果と潜在的な有害効果の根底にあるメカニズムを理解するためにも、さらなる研究が必要である。
謝辞
著者らは、この文献の執筆に、生成人工知能の一種であるビッグ・ランゲージ・モデルのChatGPTが使われたことを認めている。