認知症研究・試験

20年にわたるアルツハイマー病の研究は、数百万人の命を奪った意図的な不正行為に基づいている可能性がある
Two decades of Alzheimer's research may be based on deliberate fraud that has cost millions of lives

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在宅介護施設でアルツハイマー病患者をチェックする介護士。

昨年、食品医薬品局(FDA)はバイオジェン社の新薬アデュヘルム(一般名アデュカヌマブ)の使用を僅差で承認した。同社は非常に高い価格を設定しており、この薬を必要としない人たちまで含めて、アメリカのすべての人のメディケアの価格を押し上げると 予想される。アデュヘルムは、脳内に蓄積する「アミロイド斑」と闘う薬として、初めて承認された薬である。1回56,000ドルのこの薬の承認が物議を醸しているのは、プラークを減らすことはできても、実際にアルツハイマー病を遅らせることはできないからである。実際、この治療薬が「臨床的な利点がない」ことを示したため、臨床試験は2019年に中断された。(そのことは、バイオジェンがこの薬の承認を求めたり、天文学的な価格を設定したりすることを妨げなかった)。

過去20年間、アルツハイマー病の治療薬は、そのほとんどが ヒト試験で99%の確率で失敗していることが注目されてきた。試験管内や動物モデルで有効な薬剤が、ヒトに使用するとあまり効果がないことは珍しくないが、アルツハイマー病は、他の分野の打率を殿堂入りさせるような記録を持っている。

そして今、その理由がよくわかった。というのも、過去16年間のアルツハイマー研究の基礎としてアミロイドプラークモデルを確立した元の論文は、間違っているどころか、意図的な詐欺である可能性があるようなのだ。


アルツハイマー病の研究資金のほとんどを獲得しているモデル(昨年だけで16億ドル)に何か少なからず問題があるのではないかという疑惑は、シムフィラムという薬をめぐる争いから始まった。この薬は製造元のキャッサバ・サイエンス社によって臨床試験が推し進められていたが、シムフィラムに関する製薬会社の主張を検討した科学者のグループは、その可能性を誇張していると考えた。そこで彼らは、合理的な人なら誰でもするようなことをした。キャッサバ・サイエンス社の株を空売りし、FDAにこの薬の臨床試験を行う前に審査を行うよう求める書簡を提出し、その根拠となる調査官を雇った。

サイエンス 誌が報じているように、その研究者であるバンダービルト大学の神経科学者兼短 大教授の マシュー・シュラグは、キャッサバの薬が効かないだけではないことを発見し、リンゴ箱を全部ひっくり返した。この16年間、ほとんどの人がアルツハイマーの原因について間違った考えを持っていたことを示す良い証拠がある。詐欺のせいだ。

2006年、『ネイチャー 』誌に 「A specific amyloid-β protein assembly in brain impairs memory 」という論文が掲載された。この論文では、マウスを使った一連の研究により、「中年マウスの記憶障害 」は、「Aβ*56 」と呼ばれる可溶性物質の蓄積によって指示されて いると結論づけられた。そして、この論文は、脳の老化に影響を及ぼす他の 疾患とは別に、この状態を「アルツハイマー病に関連する認知障害 」に直接結びつけることに成功した。

この研究は突然始まったのではなく、その時点まで何年も前から流れていたアルツハイマー病に関するいくつかの仮説のうちの一つを裏付けるように思えただけだった。アルツハイマー病患者の脳には、時に脳の構造を著しく変化させるプラークが存在する。そのプラークにはアミロイドが含まれている。アミロイドは、記憶喪失や認知症の主な原因であると言っても過言ではない。アミロイドがプラークを作り、プラークがダメージを与え、そのダメージがアルツハイマーを引き起こす。QED

この2006年の論文は、主に神経科学のシルヴァン・レスネ教授が執筆し、さらに著名な神経科学者であるカレン・アッシュの名前によって、より重要なものとなった。この研究で使われたトランスジェニックマウスは、純粋にアルツハイマー病のような症状を呈し、その後、一世代の治療法のための好適な動物モデルとして使われるようになったもので、このマウスを作ったのはアッシュである。アッシュは自身のウェブサイトで、Aβ*56を「アルツハイマー病の研究において、脳組織の中で記憶障害を引き起こすことが確認された最初の物質」と呼んでいる。

この研究結果は、アミロイドからアルツハイマー病へのパイプラインを、一般読者にもわかるように明快に示しており、アルツハイマー病研究において最も影響力のある論文の1つとなった。この論文は何百回と引用されただけでなく、現在治験中の130種類のアルツハイマー病治療薬のうち、およそ100種類が、この論文で取り上げられたアミロイドを直接攻撃するように設計されている。アッシュとレスネの両氏は 2006年の論文をきっかけに、神経科学のロックスターとなり、その波を牽引する存在となった。

この代表的な研究に戻ってきたSchragが興味を持ったのは、その画像であった。論文の中で、記憶の問題とAβ*56の存在との関係を示すはずの画像は、改変されているように見えたのだ。 シュラグは 、この基礎的な論文を「詐欺だ」とまでは言わなかったが、「赤信号」を出したことは確かである。彼はその懸念を、最初は目立たないように、国立衛生研究所(NIH)に直接手紙を送って伝えた。しかし、NIHから返事が来なかったため、シュラッグはこの疑念を他の研究者に伝えた。

この度、サイエンス 社は、画像の専門家と相談しながら、6ヶ月間の検証を終えた。その結果、シュラッグの疑惑を裏付けるような結果が得られた。

その結果、レスネ氏の論文にある70枚以上の画像を含む数百枚の画像に疑いの目が向けられることになった。ケンタッキー大学のアルツハイマー病専門家であるドナ・ウィルコックによれば、「衝撃的なほどあからさまな」画像改ざんの例もあるとのことである。

画像を確認した分子生物学者のエリザベス・ビックは、この論文について、「得られた実験結果は望ましい結果ではなかったかもしれないし、そのデータは、…仮説によく合うように変更されたかもしれない 」と述べている。

この不正行為が一見してわかるほど大規模なものであれば、過去20年間の数百億ドルの資金と数百万時間の研究時間を誤った方向に導いたというだけでなく、その意味するところは大きい。2006年の発表以来、この特定のアミロイドの有無がアルツハイマー病の診断として 扱われることが多くなった。つまり、アルツハイマー病で死亡した患者が、他の病気であると誤診された可能性がある。光治療のようなエキゾチックなものであれ、クロスワードパズルをする修道女のような長期にわたるものであれ、あらゆる種類の研究が、最終的には誤った基準で測定された結果であったかもしれないのである。

シュラッグが発掘した不正の可能性を前にして、世界が一夜にして変わったとは言えない。

シュラッグがNIHに懸念を表明してから4ヵ月後、NIHは一転してレスネに5年間の研究助成金を与えたのである。その助成金を与えたのは、NIHの国立老化研究所のプログラム・ディレクターである オースティン・ヤンである。ヤンは 2006年の論文の共著者の一人でもある。

サイエンス 誌は、画像の解析で行われた作業を丁寧に説明している。ハーバード大学の2008年の論文を含む他の研究者は、Aβ*56は不安定であり、ヒトの組織にはこの物質の痕跡はないようで、標的化は文字通り無意味に等しいと指摘している。しかし、レスネは、 脳細胞内のAβ*56やその他のオリゴマーを測定する方法があると主張しており 、一連の追加論文の基礎となったが、現在ではすべて疑問視されている。

オリゴマーが 認知障害に 関与していることは間違い ないようだ。しかし、その 役割は 2006年の論文やその後の レスネの論文で示唆さ れたほど直接的ではなく、また重要でも ないかもしれない。Aβ*56という特定のオリゴマーは、アッシュのトランスジェニックマウス以外には存在しない可能性さえあるのだ。

そして、この16年間、アルツハイマー病に関するほとんどの研究、そして臨床試験に入るほとんどの新薬は、よく言えば、より結論が出たように見えるように研究結果を修正した論文、悪く言えば、全くの詐欺論文に基づいている可能性が高いと思われる。

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