アミロイド認知症研究・試験

BLOTS ON A FIELD? 烙印を押された? | アルツハイマー病論文の不正行為
神経科学の画像解析者が、アルツハイマー病の論文に捏造の痕跡を発見し、この病気に関する有力な理論を脅かした

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Matthew Schrag, in a dimly lit room, with green and yellow shapes projected onto his face and the wall behind him.
神経科学者で医師のMatthew シュラッグは、アルツハイマー病に関する数多くの論文の中から、ラットの認知機能低下に関連するタンパク質を測定したウェスタンブロット(緑で投影)など、疑わしい画像を発見したジョセフ・ロス
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2021年8月、ヴァンダービルト大学の神経科学者兼医師であるマシュー・シュラグは、科学的不正行為の可能性の渦中に彼を陥れることになる電話を受けた。同僚が、シムフィラムというアルツハイマー病の実験薬を調査している弁護士を紹介したいというのだ。この薬の開発元であるキャッサバ・サイエンス社は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドβ(Aβ)というタンパク質の脳内沈着をブロックするタンパク質を修復することによって、認知機能を改善すると主張していた。この弁護士のクライアントである著名な神経科学者2人は、同社の株価が下落した場合に利益を得る空売り人であり、後に彼らに代わって米国食品医薬品局(FDA)に提出した嘆願書によると、シムフィラムに関するいくつかの研究が「詐欺的」であった可能性があると考えたそうである

シュラッグは、物腰が柔らかく、平気でしわくちゃのジュニア教授だ。彼はすでに、抗Aβ薬アデュヘルム(一般名アデュカヌマブ)がFDAに承認されて物議をかもしたことを公に批判して、悪評を買っていた。キャッサバ社の主張には、彼自身の研究でも矛盾する部分があった。彼は、現在進行中のシムフィラムの臨床試験で、副作用の危険がありながら、効果が期待できないことを危惧していた。

そこで彼は、自分の技術的・医学的知識を応用して、この薬とその基礎となる科学に関する出版物の画像を調査し、弁護士から18,000ドルを受け取った。そして、数十の雑誌記事から、明らかに改ざんされた、あるいは複製された画像を突き止めたのである。弁護士はこの発見の多くをFDAの申請書に記載し、シュラッグはそのすべてを、この研究に数千万ドルを投じていた米国立衛生研究所(NIH)に送付した。(キャッサバ社は不正行為を否定している[下記サイドバー参照])

しかし、シュラッグは、不正行為の可能性がある別のエピソードを探り、今世紀最も引用されたアルツハイマー病の研究の一つや、関連する多くの実験を脅かす発見に至ったのである。

2006年に『Nature』に発表されたその影響力のある研究の筆頭著者は、登坂の神経科学者である。ミネソタ大学(UMN)ツインシティのシルヴァン・レスネ(Sylvain レスネ)である。この仮説では、脳組織内のプラークと呼ばれるAβの塊が、世界中で数千万人が苦しんでいるアルツハイマー病の主要な原因であるとされている。レスネたちは、この理論の決定的証拠となるような、また治療法の可能性につながるようなAβのサブタイプを発見し、それがラットの認知症を引き起こすことを証明した。シュラッグの疑念が正しければ、レスネの発見は手の込んだ蜃気楼であったことになる。

この記事を書くまで、内部告発者としての役割を公にしていなかったシュラッグは、レスネの仕事とCassava関連の研究を批判する際に「不正」という言葉を避け、不正行為を証明したとは言っていない。そのためには、オリジナルの完全な未発表の画像や、場合によっては生の数値データにアクセスする必要がある。「私は、公開された画像から見えるものに焦点を当て、最終的な結論ではなく、赤旗と表現している。」と彼は言う。「データはそれ自身を語るべきである。」

Science誌が6ヶ月間にわたって行った調査は、シュラッグの疑念を強く裏付けるものであり、レスネの研究に対する疑問を投げかけるものだった。テキサス大学サンアントニオ校のジョージ・ペリーとカリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)のジョン・フォーサイスを含む、独立した一流の画像分析家と数人の一流のアルツハイマー病研究者が、サイエンスの依頼でシュラッグの発見のほとんどを見直したのである。その結果、レスネの論文にある70枚以上の画像を含む何百枚もの画像に疑いの目を向けることになった。ケンタッキー大学のアルツハイマー病専門家であるドナ・ウィルコックによれば、いくつかの画像は「衝撃的なほどあからさまな」改ざんの例であるという。

分子生物学者であり、法医学画像コンサルタントとして知られるエリザベート・ビックは、「著者らは、異なる実験から得られた写真の一部をつなぎ合わせて図を構成したようだ」と述べている。「得られた実験結果は、望ましい結果ではなかったかもしれないし、そのデータは、…仮説にうまく合うように変更されたかもしれない。」

その結果、NIHの資金が浪費され、また、この結果を出発点として実験を行う人がいるため、現場での思考が浪費されるという、直接的かつ明白な損害が発生している。

-トーマス・スュードホフ スタンフォード大学

今年初め、シュラッグはNIHとNatureなどの雑誌に疑問を投げかけた先週Natureを含む2つの雑誌がレスネの論文に懸念を表明したのだ。シュラッグの研究は、バンダービルト大学とその医療センターとは無関係に行われたもので、この研究に何百万ドルもの連邦予算が使われた可能性を示唆しており、関連する取り組みにはもっと多くの予算が使われている。アルツハイマー病の専門家の中には、レスネの研究が16年間もアルツハイマー病の研究を間違った方向へ導いてきたのではないかと考える人もいる

ノーベル賞受賞者でアルツハイマー病とその関連疾患の専門家であるスタンフォード大学の神経科学者トーマス・スードホフは、「直接的で明白な損害は、NIHの資金の浪費と、人々がこれらの結果を自分自身の実験の出発点として使っているため、現場での思考の浪費だ」

レスネはコメントの要請に応じなかった。UMNの広報担当者は、大学は彼の仕事に関する苦情を検討していると述べている

シュラッグによれば、Aβ研究において論争となっている2つの糸は、アルツハイマー病を理解し治療するための闘いにおいて、科学的誠実さについて広範囲に及ぶ疑問を投げかけている。アミロイド仮説の信奉者の中には、それを支持するように見える研究に対してあまりにも無批判である者もいる、と彼は言う。「たとえ不正行為がまれであったとしても、科学的知識体系の重要な節目に誤った考えが挿入されれば、我々の理解をゆがめることになる」

冷蔵庫のそばの質素なオフィスには、アンティークの顕微鏡が飾られている。これは、医学の果てしない謎をベンチサイエンスで丹念に解明した先人たちへのオマージュである。机の上には「Everything is figureoutable(すべては解明可能)」と書かれた小さな看板が掲げられている

これまでのところ、アルツハイマー病は例外である。しかし、シュラッグは、この分野の矛盾に違和感を覚えないような生い立ちを持っている。シュラッグの父親は、平和主義で知られるメノナイトの家系だが、軍に入隊した。一家はアリゾナ、ドイツ、イギリスと移り住み、ワシントン州東部の小さな牛の町ダベンポートに落ち着く。空軍を退役後、シュラッグさんの父親は看護師となり、老人ホームで働いた。10代の頃、シュラッグさんはボランティアで老人ホームの認知症患者を訪ねた。「奇妙な行動が多く、不思議に思ったことを覚えている」と彼は言う。そのような不公平な症状と闘っている人たちを目の当たりにしたことが、形成された経験だったのである」

母親のもとで家庭教育を受けたシュラッグは、16歳でコミュニティ・カレッジに入学した。その中には、10代の頃の恋人で、後に妻となるサラも含まれている。現在、彼らはナッシュビル郊外の小さな牧場で、2人の子供とサラが育てた3頭の老いた馬と一緒に暮らしている

ノースダコタ大学で医学部進学の準備をしながら、シュラグは神経薬理学の研究室で長い時間を過ごし、科学の忍耐のリズムを吸収した。何度も何度も実験を繰り返し、技術を磨いた。例えば、ウェスタンブロットと呼ばれるタンパク質の同定法である。タンパク質の多い組織サンプルを電気で動かし、ふるいのかかったゲルを通して、分子の大きさごとに分ける。蛍光抗体で識別されたタンパク質は、積み重なったバンドとして現れる

2006年、シュラグは、ウサギに高コレステロール食を与えると、脳の一部にAβ斑と鉄の沈着が増加することを初めて報告した。その後まもなく、シュラッグがロマリンダ大学の医学博士課程に在籍していた頃、別の研究グループが、アルツハイマー病と鉄代謝の関連性を裏付ける結果を発表した。シュラッグは、この関連性を確かめるために、人体実験に力を注いだが、失敗に終わった。しかし、これは失敗に終わった。この経験によって、彼はアルツハイマー病の研究において不穏な要素を知ることになったのだ。この謎めいた複雑な病気では、誠意を持って慎重に行った実験でも再現性がなく、行き詰まりや予期せぬ挫折を味わうことがある

1906年、ドイツの病理学者アロイス・アルツハイマーが、亡くなった認知症患者の脳で初めて発見したプラークとタンパク質の沈着である。1984年、このプラークの主成分がAβであることが判明した。1991年には、家族性アルツハイマー病が、アミロイドの元となる前駆体タンパク質の遺伝子に変異があることが判明した。多くの科学者にとって、Aβの蓄積が神経細胞の損傷と機能不全の連鎖を引き起こし、認知症を引き起こすことは明らかであると思われた。そして、アミロイドの沈着を食い止めることが、最も妥当な治療戦略となったのである

しかし、アミロイドを標的とした何百もの臨床試験の結果、有望な結果はほとんど得られず、AduhelmだけがFDAの承認を得ている。しかし、Aβは依然として研究と医薬品開発の中心である。NIHは、今年度、アミロイドに関連するプロジェクトに約16億ドルを費やしたが、これはアルツハイマー病の研究費全体の約半分にあたる。免疫機能障害や炎症など、他のアルツハイマー病の原因として考えられるものを研究している科学者たちは、「アミロイド・マフィア」によって脇役にされてしまったと不満を漏らしている。フォーサイスによれば、アミロイド仮説は、太陽と惑星が地球の周りを回っているという「天動説の太陽系モデル」に相当する科学的なものになったということである

アロイス・アルツハイマーが発見されてから100年目の2006年には、懐疑論者が増え、この分野にはリセットが必要ではないかと声高に叫ばれるようになった。そんな時、『ネイチャー』誌の驚くべき論文が飛び込んできた

この研究は、カリフォルニア大学バークレー校の医師で神経科学者のカレン・アッシュの研究室から生まれたものである。アッシュは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研修医として、ノーベル賞受賞者スタンリー・プルシナーによる、稀な神経疾患の原因となる感染性タンパク質「プリオン」の先駆的な研究に貢献した。1990年代半ばには、ヒトAβを産生するトランスジェニックマウスを作製し、このマウスの脳内にプラークを形成させることに成功した。このマウスは、認知症のような症状も示す。このマウスは、アルツハイマー病のモデルとして好んで使われるようになった

2000年代初頭には、体液に溶けるAβのサブタイプである「毒性オリゴマー」が、不溶性のプラークよりも病原性が高いとして、アルツハイマー病の主要な原因である可能性が高まっていた。アミロイド・オリゴマーは、試験管内や動物実験において、神経細胞間のコミュニケーション障害に関連していた。また、アルツハイマー病患者の剖検では、認知能力の高い人よりもオリゴマーレベルが高いことが示されていた。しかし、数あるオリゴマーのうちのどれかが、認知機能の低下を直接引き起こすということは、これまで誰も証明できていなかった

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SYLVAIN レスネミネソタ大学ツインシティーズ校

N.DESAI/サイエンス

このオリゴマーは、他のオリゴマーに比べて分子量が大きいことから、「Aβ*56(アミロイド・ベータ・スター56)」と命名された。研究グループは、Aβ*56を分離し、若いラットに注射した。すると、迷路の中に隠されたプラットフォームの位置など、以前に学習した簡単な情報を思い出す能力が、ラットでは激減したのである。2006年の論文の筆頭著者で、Aβ*56の発見者としてクレジットされることもあるレスネは、アッシュがフランスのカーン・ノルマンディー大学で博士号を取得後、すぐに雇った若い科学者だった

アッシュは自身のウェブサイトで、Aβ*56を 「アルツハイマー病の研究で脳組織から同定された、記憶障害を引き起こすとされる初めての物質」と宣伝しているNature』誌の付随論説では、Aβ*56をアルツハイマー病の「スター容疑者」と呼んでいる。また、この分野のオンラインハブとして広く読まれているAlzforumは、「Aβスター誕生か?」というタイトルで記事を掲載した。この論文が発表されてから2週間も経たないうちに、アッシュは神経科学の分野で権威あるポタムキン賞を受賞した

Web of Scienceによると、このNature誌の論文は 2006年以降に発表された他の4つのアルツハイマー病の基礎研究報告を除くすべての論文よりも多く、約2300の学術論文に引用されている。それ以来、「アミロイド、オリゴマー、アルツハイマー病」と銘打った研究に対するNIHの年間支援額は、ほぼゼロから2021年には2億8700万ドルにまで増加することになった。レスネとアッシュは、この爆発的な増加の火付け役となった、と専門家は述べている

この論文は、アミロイドと毒性オリゴマーの仮説が疑問視されるようになったときに、「重要な後押し」をしたとSüdhofは言う。「この論文は、彼らが長い間提唱してきたことを独立した立場で検証しているように思えたので、提唱者はこの論文を気に入ったのである

「ウィルコックによれば、「あの発見は、この分野を根底から覆すような大きな発見だった。「この発見によって、多くの研究者が、これらのオリゴマー種を探すようになったのである

レッシュの星が輝きを増すにつれ、レスネの星も輝きを増していった。2009年、レスネはNIHの資金援助を受け、自身の研究室を持ってUMNに入社した。Aβ*56は、依然として主要な研究対象である。レスネの下でジュニアサイエンティストとして働き、現在はバイオサイエンス製品供給会社Bio-Techneでプロダクトマネージャーを務めるミーガン・ラーソンは、レスネを「情熱的で勤勉、そしてカリスマ的な人」と呼ぶ。ラーソンによれば、彼女と研究室の他のメンバーは、しばしば実験を行い、ウェスタンブロットを作成したが、一緒に論文を書くときは、レスネが出版用の画像をすべて用意したという

彼は2020年にUMNの神経科学大学院プログラムのリーダーになり、シュラッグがNIHに懸念を伝えた4カ月後の2022年5月、レスネはNIHから最長5年間の支援を受けられる、垂涎のR01助成金を獲得したのである。この助成金を担当したNIHのプログラムオフィサーであり 2006年のNature論文の共著者であるオースティン・ヤンは、コメントを拒否している

2021年12月、シュラッグはPubPeerというサイトにアクセスした。このサイトには、ウェスタンブロットからタンパク質を示すバンドを取り除いたり、本来存在しない場所に挿入したりしたことを示す痕跡を探し出す技術者たちが多数投稿している。このような操作によって、タンパク質が存在すると誤解されたり、検出されたタンパク質のレベルが変化したりすることがある。シュラッグは、キャッサバに関連する科学者に焦点を当てながら、自分自身の調査に役立つような例を探していた

PubPeerで「アルツハイマー」を検索すると、『The Journal of Neuroscience』の論文に関する投稿が目にとまった。マウスの脳組織でAβと類似のタンパク質を区別するために使われたブロットの信憑性に疑問が呈されたのである。いくつかのバンドが重複しているように見えたのだ。シュラッグはソフトウェアを使ってPubPeerのコメントを確認し、同じ論文の他のブロットにも同様の問題があることを見出した。彼はまた、不適切に複製されたと思われるいくつかのブロットバックグラウンドを発見した

改ざんの可能性がある画像を発見した方法

ヴァンダービルト大学の神経科学者マシュー・シュラグは、ミネソタ大学ツインシティーズの神経科学者シルヴァン・レスネがカレン・アッシュらと共著で2006年にネイチャー誌に発表した論文に、明らかに偽造された画像を発見した。この論文では、アミロイドβ(Aβ)タンパク質であるAβ*56がアルツハイマー型認知症に関連しているとされている

問題の画像

アッシュは、Nature誌に掲載されたウェスタンブロットに、Aβ*56やその他のタンパク質を示すバンド(アッシュが追加した黒枠)に不適切な改ざんを示唆するカットマークがあるとSchragに指摘され、PubPeerにこのウェスタンブロットをアップロードした。図では、Aβ*56のレベル(赤の破線枠)が、症状が現れるにつれて高齢のマウスで増加していることが示されている。しかし、Schragの解析によると、この画像には不適切に複製されたバンドが含まれていることが判明した。

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1 似たようなバンドを見分ける

いくつかのバンドは異常に似ており、場合によってはAβ*56が実際よりも多く見えるように操作されているように見える(図示していない)。赤枠は、表向きはAβ*56よりも寿命が遅いとされるタンパク質を示しているが、実際にはAβ*56の方が多い。

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2 コントラストを合わせる

シュラグは、2つの帯域のコントラストを一致させることで、同じように比較した。

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3 色付けと位置合わせ

シュラグは、背景を黒くしてバンドを見やすくした後、カラー化し、サイズと方向を正確に合わせました。

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4 マージ

カラー化されたバンドのセットをマージする。画像の同一部分は黄色で表示される。

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5 類似性を計算する

次にSchragは、結合されたバンド間の関係の強さを示す相関係数を計算した。同じ画像は相関が1であり、45度の角度の直線で表示される。このバンドは0.98の相関を示し、偶然の産物とは思えないほど高い相関を示している。

このヒートマップは、比較した画素のグループごとに1点ずつ表示している。赤はバンドの中心など元画像が密集している部分、紫は密集していない部分を示している。

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見分けがつかないほどの違い

この画像は、同じプロセスで異なるバンドを調べたものである。合成された画像では、緑や赤ではっきりとした違いが表示される。これは、自然に生成されたバンドを比較した場合に予想されることだ。ある程度の相関はあるが、重複しているバンドに比べるとはるかに低い。

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よりファジーな虫の羽のような形状は、元画像の密な部分と疎な部分の両方が異質な要素を持っていることを示している。

(GRAPHIC) C. BICKEL/SCIENCE; (DATA) S. lesne ET AL.,NATURE440, 352 (2006)。HTTPS://DOI.ORG/10.1038/NATURE04533


そのうちの3つの論文には、シュラッグが聞いたこともないレスネが筆頭著者またはシニアオーサーとして記載されていた。シュラッグはすぐに、レスネの別の論文もPubPeerで精査されていることを知り、PubPeerでフラグが立っていないレスネの論文に検索範囲を広げた。そして、PubPeerでフラグが立っていないレスネの論文にまで調査を広げ、「調査は有機的に展開した」と彼は言う。

「私たちの分野では再現性がないことが多いので、データの流れがどのような場合に信頼できないかを理解することは大きな利点だ」とシュラッグは言う。「ベンチでデータを再現することもあるだろう。しかし、画像解析のような、よりシンプルで高速な方法で再現できるのであれば、そうすべきである」。やがてシュラッグは、他の多くの論文の元となった『ネイチャー』誌の代表的な論文に出くわした。この論文にも、複数の加工された画像が含まれているようだった。

Science誌は、2人の独立した画像分析家、BikとJana Christopherに、レスネによるこの論文と他の論文に関するシュラッグの知見を再検討するよう依頼した。彼らは、画像処理中に不注意に発生するデジタルアーチファクトである可能性があると言い、シュラッグもその可能性を認めている。しかし、Bikは彼の結論に説得力があり、健全であると判断した。クリストファーも、シュラッグが指摘した多くの重複した画像や、西洋のブロットをカット&ペーストしたような跡について同意している。クリストファーも、シュラッグが見落とした怪しいブロットや背景を指摘した。

このブレイクスルー論文の後16年間、レスネとアッシュは単独または共同で、彼らの恒星オリゴマーに関する多くの論文を発表してきた。しかし、Aβ*56の検出を報告したグループは、まだほんの一握りである。

アッシュは、レスネの研究に対するUMNのレビューが進行中であることを理由に、電子メールによるインタビューや、彼女が「気が重い」と言ったScience誌が出した文書による質問に対する回答を拒否した。しかし、彼女は、「私はまだAβ*56を信じている」と書き、Aβオリゴマーの構造を研究している彼女の進行中の仕事に言及した。「私たちは有望な初期結果を得ている。私はこの研究に興奮し続け、アミロイド斑を標的とした最近の失敗にもかかわらず、なぜAβ治療がまだ効くかもしれないかを説明する可能性があると信じている」

しかし、シュラッグの調査以前から、Aβ*56がアルツハイマー病に関与しているという希薄な証拠は眉唾であった。ウィルコックは以前から、「精製」されたAβ*56を使ったとする研究に疑問を抱いていた。このようなオリゴマーは不安定で、自然に他のオリゴマーに変化してしまう。そのため、仮にAβ56が存在するとしても、認知機能への影響がAβ56だけによるものだとは言い切れないと彼女は指摘する。実際、ウィルコックらは、いくつかの研究室がAβ56の検出を試みて失敗しているが、その結果を発表しているところはほとんどない、と述べている。雑誌は否定的な結果には関心を示さないことが多いし、研究者は有名な研究者に反論するのを嫌がるものである。

例外は、ハーバード大学のデニス・セルコーで、彼はアミロイドと毒性オリゴマー仮説の主要な提唱者であり、少なくとも13回、このネイチャー誌の論文を引用している。2008年の2つの論文で、セルコーはヒトの体液や組織からAβ*56を見つけることができなかったと述べている。

セルコーはサイエンスの依頼でレスネの論文に関するシュラグの資料を調査し、信頼性が高く、十分な裏付けがあると述べている。彼は全ての疑わしい画像に細工をしたとは考えていないが、「少なくとも12か15の画像で、細工以外の説明がつかないと同意できるものがある」と述べている。そのうちの1つは、Nature誌に掲載された純化したAβ*56の画像で、改ざんの「非常に気になる」兆候が見られるとSelkoeは言う。この画像は、5年後にレスネとアッシュが共著で発表した別の論文に再び掲載された。レスネの論文に掲載された他の多くの画像も不適切である可能性があり、この研究成果を否定するには十分すぎるほどだと、セルコーは付け加えた。

レスネの論文の中には、脳細胞、細胞外の空間、細胞膜のAβオリゴマーを別々に測定するために彼が開発した技術について書かれているものがある。セルコーは、アッシュがこの技術を開発した「優秀な博士号取得者」について話していたのを思い出す。彼は、凍結処理した脳組織の可溶性物質の混合物から、オリゴマーを細胞内と細胞外に分けて分析できるというレスネの主張には懐疑的であった。「この話を聞いた私たちは皆、すぐに生化学的な意味がないことに気づいた。もし、そうであれば、我々は皆、そのような方法を使っていただろう」とセルコーは言う『Nature』誌の論文は、その手法に依存していた

セルコウ自身は、レスネとの共著で2006年にAnnals of Neurology』に論文を発表している。彼らは、Aβ*56ではないが、毒性のあるオリゴマーの影響を中和することを目指した。この論文には、シュラッグ、Bik、Christopherが同意した画像が含まれており、その後の2つのレスネの論文にあたかもオリジナルのように転載された。Selkoeはこれを 「非常にひどい」と言っている

これらの知見を踏まえると、Aβ*56の主張に対する独立した確認がほとんどないことがわかると、セルコーは言う。「科学では、いったんデータを発表すると、それが容易に再現されない場合、それが正しいか真実でないかが本当に心配される。Aβ*56が存在する、あるいは存在するとしてもアルツハイマー病の特徴と再現可能な形で相関するという明確な証拠は、動物モデルでさえほとんどないのである」

シュラッグとBIKは合計で20以上のレスネの疑いのある論文を特定し、そのうち10件はAβ*56に関するものだった。シュラッグは今年初めからいくつかの雑誌に連絡を取り、レスネと彼の共同研究者は最近、2つの訂正を発表した。そのうちの1つは、『Journal of Neuroscience』に掲載された2012年の論文で、シュラッグが問題ありと指摘したいくつかの画像を差し替え、以前のバージョンは「不適切に処理されていた」と書いている。しかし、シュラッグは、修正された画像でさえ、バンドの不適切な変更の兆候が多数見られ、1つのケースでは、ブロットが完全に置き換えられていると述べている

また、シュラッグが複数の画像にフラグを立てていた2013年のBrain論文も、5月に大幅に修正された。この研究の筆頭著者であるレスネ氏とアッシュは、小児や若年成人ではAβ*56が「ごくわずか」であり、40代になると増加し、その後は着実に増加することを示した。その結果、Aβ*56は「アルツハイマー病の発症のごく初期に病原的な役割を果たす可能性がある」と結論づけている。著者らは、この訂正は研究結果とは無関係であると述べている

シュラッグは納得していない。特に、ある修正されたブロットには、人為的に付け加えたり取り除いたりしたように見える複数のバンドが見られる、と彼は言う

特に 2006年の『Nature』論文におけるアッシュのプライドに照らし合わせると、この明らかに偽りの訂正は「ショッキング」であるとSelkoeは言う。特に 2006年の『ネイチャー』誌に掲載された論文を誇りにしているアッシュにとってはなおさらだ。「彼女が、その後Aβ*56に関連するあらゆることを過大評価しないとは思えない」と彼は言う

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KAREN アッシュミネソタ大学ツインシティーズ校

N.DESAI/サイエンス

Scienceがアッシュに連絡した後、彼女は別にPubPeerに、シュラッグがNatureの論文で異議を唱えたいくつかの画像の弁護を掲載した。この画像には、シュラッグが検出したようなデジタル切断痕は見当たらない。このことは、このマークが無害なデジタル・アーティファクトであることを示唆している。しかし、そのオリジナル画像から、シュラッグとSelkoeがさらに証拠能力が高いと判断したことが明らかになった。それは、明らかなカットマークがないにもかかわらず、複数のバンドが隣接するエリアからコピー&ペーストされた明白な証拠だ(上の図参照)。

シュラッグは、20年来の奇妙な現象の数々を、何の疑いもなく説明することができた。ウェスタンブロット、顕微鏡、その他の技術を駆使した実験に次ぐ実験でも、深刻な異常が浮かび上がった。しかし、彼は、オリジナルの高解像度の画像は調べていない、と言う。データ共有に関する最近の研究によれば、著者は同様の研究を行っている研究者と画像を共有することがあるが、通常、そのような要求は無視されるという。共有契約には、独立した不祥事調査官のためのアクセスは含まれていない。レスネとアッシュは、これらの画像に関するScience誌の要請に応えていない。

レスネの研究に対する疑問は新しいものではない。Caenの上級科学者である細胞生物学者Denis Vivienは、シュラッグやBikによってフラグが立てられた5つのレスネ論文の共著者であった。ヴィヴィアン氏は、これらの論文の有効性を擁護しているが、レスネを警戒する理由はあったという

ヴィヴィアンは、レスネのフランス滞在が終わる頃、『Nature Neuroscience』に掲載するAβに関する論文の執筆に協力したという。ヴィヴィアンは、最終校正の際に、レスネが提供した免疫染色画像(組織サンプル中のタンパク質を抗体で検出する画像)を見た。ヴィヴィアンの目には、その画像は怪しげに映り、他の学生たちに再現を依頼した。しかし、それは失敗に終わった。ヴィヴィアンはレスネに問いただすと、レスネは否定した。ヴィヴィアンは、不正行為の「反論の余地のない証拠」がなかったにもかかわらず、「自分の科学的誠実さを保つために」出版前に論文を撤回し、レスネとの接触を一切絶った、と言うのである。「私たちは、私たちをだまそうとする学生から決して安全ではなく、警戒し続けなければならない」

シュラッグは、ヴィヴィアンやアッシュの論文をレスネ抜きで抜き取り検査した。彼は、ヴィヴィアンとアッシュが不正をしていないことを示唆し、何の異常も発見しなかった

しかし、上級科学者は、弟子の独立性を高めるために不可欠な信頼と、慎重な検証のバランスを取らなければならないとウィルコック氏は言う。もし、あなたが何度も何度も画像にサインし、自分の手柄だと主張し、公の場で発言し、その仕事で賞を取るとしたら、アッシュのように、それが正しいことを確認しなければならない、と彼女は付け加えた

「アッシュは、厳しい質問をし、データの正確性を確認するという、非常に重大な義務を明らかに怠った」とフォーサイスは言う。「倫理的に大きな過ちでした」

シュラグは、レスネの研究についてNIHに内部告発した報告書の中で、その範囲と利害関係を明らかにしている。「(この)書類は、一般に公開されているデータを見直すと容易にわかる異常のほんの一部に過ぎない」と彼は書いている。疑惑のある研究は、「NIHの研究費に相当するものであるだけでなく、何千回も引用されており、研究分野全体を誤解させる可能性を持っている」

シュラッグがScience誌に寄せた当局の回答では、信頼できると判断された苦情は、米国保健社会福祉省の研究公正局(ORI)に送られ、審査されると指摘されている。このプロセスは何年もかかる可能性があり、公式な不正行為の認定がなされない限り機密事項として扱われる。NIHは、研究不正を真摯に受け止めていると述べているが、それ以外にはコメントを控えている

レスネ-アッシュの研究をめぐるファンファーレの中で、一部のアルツハイマー病専門家は、研究を掲載した雑誌を含め、懐疑的な見方が失われていることを指摘している。シュラッグがNatureScience Signaling、その他5つの雑誌にレスネの共著である13の論文について問い合わせたところ、編集者から受け取ったメールによれば、いくつかの論文が調査中であるとのことである

「非常に強い、正当な疑問がある」と、Science Signalingの編集者であるJohn Foleyは後にScience誌に語った。彼によると、同誌は2016年と2017年の2つの論文の著者と大学関係者に連絡を取り、回答を求めている。また、最近、論文に対する懸念の表明を行った

画像の完全性基準を公表しているネイチャーの広報担当者は、同誌は論文について提起された懸念を真摯に受け止めているが、それ以外はノーコメントであると述べているScience誌からの問い合わせの数日後、Nature誌はレスネの2006年の論文を調査し、その結果について注意を促しているとのメモを発表した

Journal of Neuroscience』誌は、レスネの疑いがある5本の論文で際立っている。同誌の広報担当者は、出版倫理委員会のガイドラインに従って懸念事項を評価しているが、それ以外はノーコメントであると述べた

「ジャーナルや助成機関は、画像操作にどう対処していいかわからない」とフォーサイスは言う。「そのようなツールが広く出回っているにもかかわらず、画像を高度な分析にかけることはない。これは魔法の技術ではない。門番をするのが彼らの仕事なのである」

病気を治すのにごまかしは効かない。生物学は気にしない

マシュー・シュラッグ ヴァンダービルト大学

サイエンス誌の編集長であるホールデン・ソープは、ジャーナルが画像をますます精査する対象にしてきたと述べ、「2017年は、このことにもっと注意が払われるようになった(我々だけでなく科学出版全体にとって)始まりに近かったはずだ」と付け加えた。彼は、データの透明性を向上させ、画像操作を排除するために、いくつかの出版社が共同で開発したMaterials Design Analysis Reportingのフレームワークを引用した

連邦政府機関、大学、学術誌がシュラッグの懸念を静かに調査する中、彼は自分の調査結果をサイエンス誌に提供し、そのプロセスを加速させようと考えたのだ。彼は、この行動が個人的な結果を招きかねないことを承知している。強力な機関、学術誌、科学者を呼び出すことで、彼の成功に不可欠な助成金や出版物を危険にさらすかもしれないのだ

しかし、彼は、現場を誤解させ、命を救うための競争を遅らせるかもしれない仕事について、公にする緊急の必要性を感じたと言う。「論文を書くために不正をすることはできる。学位を取るために不正をすることもできる。助成金を得るために不正をすることはできる。しかし、病気を治すために不正をすることはできない」と彼は言う。「生物学はそんなこと気にしない」

他の抗Aβ研究同様、毒性オリゴマー研究からも有効な治療法は生まれていない。「多くの企業が何百万ドル、何千万ドル、あるいは何十億ドルも投資して、可溶性Aβ(オリゴマー)を追及してきた」と、かつてNIHで神経学研究を指揮していたバイオサイエンス企業Synaptogenix社の社長ダニエル・アルコン(Daniel Alkon)氏は言う

シュラッグは、オリゴマーがアルツハイマー病において重要な役割を果たす可能性はまだあると述べているNature誌の論文に続いて、他の研究者たちもオリゴマーの組み合わせと動物における認知機能障害とを結びつけている。「シュラグは言う、「(オリゴマーの)広いストーリーは、この一つの問題を乗り越えていく可能性がある。しかし、この問題によって、あなたは一旦立ち止まって、この問題の根底を考え直さなければならなくなった」

セルコーは、アミロイド仮説はまだ有効であると付け加えている。「私は、Aβオリゴマーに関連する非常に悪質な不正の例を見て、人々が弱気にならないことを願っている」と彼は言う。しかし、もし、アミロイドオリゴマーを標的とした3つの薬剤の第3相臨床試験がすべて失敗に終われば、「Aβ仮説は非常に厳しい状況に追い込まれる」と彼は指摘する

セルコーがもっと心配しているのは、懐疑的な見方や攻撃が増える中で、レスネのエピソードが科学に対する一般の信頼をさらに損ねるのではないかということだという。しかし、科学者は、明らかに不正行為と思われるまれなケースを発見し、それを正すことができることを示さなければならない、と彼は言う。「このような事例を公表し、世界に警告する必要がある」

Meagan Weilandによる取材。この記事と関連するサイドバー(下)は、ScienceFund for Investigative Reportingの支援を受けている

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チャールズ・ピラー著

ヴァンダービルト大学の医師で神経科学者のマシュー・シュラッグが、アルツハイマー病の主要な理論の根底にある研究に初めて疑念を抱いたとき(本編、上)、彼は別の道をたどっていた。2021年8月、彼は食品医薬品局(FDA)への請願書に分析を提供し、Cassava Sciences社のアルツハイマー病治療薬Simufilamの2つの第3相臨床試験を一時停止するよう要請したのである。嘆願書は、薬の背景にある科学の一部が不正である可能性があり、予定されている1800人以上の試験参加者には何の効果も見られないかもしれないと主張していた

同月、シュラグはキャッサバに関連する科学者が発表した34の論文について、「研究不正の深刻な懸念がある」とする厳しい報告書を国立衛生研究所(NIH)に提出した。彼の発見は、科学的な画像や疑わしい数値データが操作された可能性を含み、数千万ドルのNIH資金で支援された研究に挑戦するものである。いくつかの研究は、シムフィラムがフィラミンAというタンパク質の形と機能を回復させることを示唆しており、キャッサバは、フィラミンAが誤って折り畳まれるとアルツハイマー病認知症の原因になると主張している(他の出版物はFDAの請願について報じているが、シュラッグの身元については報じていないウォールストリート・ジャーナル紙は、米国証券取引委員会もキャッサバ社を調査していると報じている。)

2月にFDAは、請願は介入する方法として間違っていると言って、試験の一時停止を拒否したが、最終的には行動を起こすかもしれないと言ったサイエンス社の依頼でシュラッグの研究結果を検討した独立した画像解析者やアルツハイマーの専門家は、概ね彼の意見に賛成している

シュラッグの調査は、Cassava社の上級副社長Lindsay Burns、ニューヨーク市立大学(CUNY)のHoau-Yan Wang、ハーバード大学の神経学者Steven Arnoldによる研究を示唆している。WangとArnoldはCassava社の顧問であり、Wangは15年間同社と共同研究をしていた

サイエンス社の質問には誰も応じなかった。キャッサバ社のCEOであるレミ・バルビエ氏も、質問には答えず、同社の現在の科学顧問の名前も明かさなかった。彼は電子メールで、シュラッグの書類は「我々の科学に関する以前の主張と概ね一致している。..そのような主張は虚偽である」と述べた。キャッサバ社は自社の研究を見直すために調査員を雇い、「10万ページ近い書類を外部の調査機関のアルファベットスープに」提供し、CUNYに調査を依頼したと、彼は付け加えた。その努力の結果、「研究不正の証拠はないという重要な発見が今日までなされている」。(CUNYは、不正行為の疑いは真剣に受け止めるとしているが、それ以外は調査中であるためコメントを控えている)

昨年、シュラッグは疑問のある論文を掲載した雑誌のほとんどに接触した。そのうち7誌は撤回され、そのうち5誌は4月にPLOS ONE誌から撤回された。他の3誌は懸念を表明し、いずれも編集者はCUNYの調査の完了を待っていると述べた。また、いくつかのケースでは、現在審査中であると編集者は語った

Cassavaは、2つの疑わしい論文の編集者が不正行為の懸念を退けたと述べている。昨年、Wang、Burnsらが共著した2005年のNeuroscience論文の編集者は、ウェスタンブロットには不適切な操作はなかったとしたが、編集ノートで、CUNYの調査らしい「組織的調査」からの懸念は見直すと述べた。また、シュラッグが今年になって提起した追加の調査結果には回答していない

シムフィラムの科学的根拠を証明したとされる別の論文(Wang、Burnsらによる)が 2012年にThe Journal of Neuroscienceに掲載された。2021年12月、編集者は1つの図を修正した。Barbierは声明で、「操作は見つからなかったと伝えた」と述べた。しかし、シュラッグらがさらなる疑念を示したため、1月に編集部はCUNYが調査を終えるまで判断を保留するとの懸念表明を行った

シュラッグは、FDA請願の背後にいる、Cassavaの価値が下がれば利益を得る空売り人の弁護士から18,000ドルを受け取った。シュラッグは、Vanderbilt社とは無関係に、請願書と独自の研究に何百時間も取り組み、この問題への取り組みや、ミネソタ大学ツインシティ校の神経科学者Sylvain レスネ氏が関わった同様の研究で、Cassava社の株を空売りしたり他の金銭を得たことはない、と述べている。(いずれの場合も、連邦当局が不正があったと判断し、助成金の返還を要求すれば、シュラグは資金の一部を受け取ることができるかもしれない)

キャッサバに関連する最も影響力のある論文は 2012年の『The Journal of Clinical Investigation』誌に掲載された。著者には、ワン、アーノルド、ラッシュ大学の脳組織バンクを率いるデビッド・ベネット、ラッシュ大学の同僚で神経科学者のゾエ・アルバニタキスが含まれ、インスリン抵抗性をアルツハイマー病とアミロイド斑の形成に関連づけたのである。キャッサバの科学者はシムフィラムがインスリン抵抗性を軽減すると言っている。彼らは、死んだ脳組織を10年間凍結し、その後部分的に解凍して切り刻むと、神経インパルスが伝達されると称する方法を利用したのである

シュラッグと他の研究者は、これは基本的な神経生物学と矛盾していると言う。シュラッグは、他の研究者がこの結果を再現したという証拠を見つけることができなかったと付け加えている。(この記事のためにインタビューに応じた著者はいなかった)

その論文はシムフィラムの科学的裏付けとなり、「脳の糖尿病」というアルツハイマー病の研究分野全体を生み出したとシュラグは言う。1500回以上も引用されている。シュラッグは、15枚以上の疑わしい画像の分析結果を同誌の編集者に送った。シュラッグがScienceに提供した電子メールの中で、編集者は、同誌が最初に投稿されたときに高解像度版の画像を確認し、シュラッグの発見を考慮することを拒否したと述べている

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