www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1169499/full
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37213538/
Safety and efficacy of lecanemab for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials
2023年5月
4.考察
このメタ解析では、報告されたすべてのRCTのデータが含まれ、散発性ADの認知機能低下に対するレカネマブとプラセボの有効性が比較された。この研究は、軽度から中等度のAD患者におけるこのモノクローナル抗体の安全性と有効性を検討したもので、われわれの知る限り初めてのものである。
アミロイドの認知機能低下への影響と、さまざまなモノクローナル抗体のリスク・ベネフィット・プロファイルについて研究した以前のメタ分析とシステマティック・レビューには、第I相および第IIb相臨床研究しか含まれていなかった。
この研究と比較して、我々は2つの最新の研究を追加し、結果の信頼性を高めるためにメタ解析とlecanemabに関する感度分析を行った（Lacorte et al.、2022）。対象となったすべての研究（2,262人）の信頼できるデータは、早期ADの認知機能結果（CDR-SB、ADCOMS、ADAS-Cogなど）が統計学的に改善したことを示している。
このメタアナリシスで明らかになったモノクローナル抗体の統計学的に有意な認知機能改善効果は、オリジナル研究の大部分がADAS-Cogで有意差に達しなかったことを考慮すると、特に注目すべきものである。PETによるアミロイド負荷の感度解析は、異質性の原因はまだ不明であったが、予備的解析と通常一致していた。さらに、アミロイドPETのSUVrの安定性を評価するために感度分析を行ったが、異質性の原因は主に非盲検延長試験に由来するものであった。
他の結果と一致して、アミロイドPET SUVrの値はlecanemab群で減少が観察された。Swansonらは、レカネマブ治療が早期AD患者において臨床的低下と脳アミロイド負荷の一貫した用量依存的減少をもたらすことを見出した。
本試験では、2週間ごとに10mg/kgのlecanemabを静脈内注射する用量が、第3相臨床試験におけるAβクリアランス率、臨床的有効性、安全性を試験するのに最適な用量であると考えられた。
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APOE遺伝子型はADの危険因子であり、APOE-ε 4対立遺伝子は後期発症アルツハイマー病の最も強い遺伝的修飾因子と考えられている（Corderら、1993；Neuら、2017）。レカネマブはARIAの高リスク因子であることが証明されたため、研究者らはホモ接合体およびヘテロ接合体のAPOE 4キャリアへの高用量レカネマブの投与を中止し、2022年に複雑な結果説明がなされた（Van Dyckら、2023年）。
これらの研究によると、レカネマブ群の効果は過大評価されており、これはMMSEスコアが高い人ほど進行が遅いためである。
APOE-e 4の患者、特にホモ接合体の患者では、薬物治療効果は限定的であり、ARIAがかなり多い。さらに、最近の研究では、アミロイドを除去すると脳の萎縮の程度が増加することが示されており、これはアミロイドのPET SUVr値の減少と関連している可能性がある（Klunkら、2004；Pereiraら、2021）。
アミロイドカスケード仮説では、アミロイド前駆体タンパク質が分解されてAβが形成され、その結果、脳の様々な部位にアミロイドβ斑が異常蓄積すると仮定している。Aβ単量体の形成が細胞外線維の沈着を引き起こし、神経細胞死や老人斑の形成につながる可能性があるため、この仮説は非常に重要である（Hardy and Higgins, 1992;Multhaup et al., 2015;Fulop et al., 2018）。
実際、脳内のPETアミロイドレベル、あるいは死後の脳内アミロイドの推定値と認知機能との間には相関がないことから、アミロイドβ自体はADの病理学的徴候であって、ADの経過の原因でもなければ、ADの認知機能障害の原因でもないことが示されている（Morrisら、2009；Adlardら、2014）。また、主にAβモノマー（ソラネズマブ、クレネズマブ）やモノマーとプラークの混合物（バピネズマブ）を結合させることを目的とした研究が臨床効果を示せなかったため、薬剤開発の進展は満足のいくものではない（Cummings et al., 2018;Honig et al.）
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臨床研究においては、介入の有効性と同様に、安全性と耐性も重要である。いくつかの論文では、アミロイドβが、脳の免疫介在性組織損傷を防ぐユニークなシーラントを持つバリアタンパク質として、抗病原性機能性の主要な責任を担っていることが提唱されている。したがって、アミロイドβの不足は、下流出血や浮腫などの一連の合併症を引き起こす危険性があり、注意を払う必要がある（Atwood and Perry, 2023）。
今回のメタ解析では、プラセボ群と比較して、レカネマブはARIA-EおよびARIA-Hのリスクを有意に増加させた。症候性ARIAを含むARIAの発生率は、類似の臨床試験よりも数値的には低かったとしても、使用薬剤や試験デザインの違いを直接比較することはできない。
また、有害事象（何らかのTEAEを呈した被験者）の有意な異質性は主に201試験に由来するものであり、これはSwansonらによるものと推察された。アルツハイマー病の初期段階において、2つのスキームから3用量のlecanemabがプラセボと比較されたが、結果のすべての有害事象をカウントした。発表されたメタアナリシスから他のモノクローナル抗体と比較すると、レカネマブはAβアミロイドを減少させることと認知機能低下を遅らせることの間に、有効性と方向性の一貫性の強いシグナルが期待できることを示している。
また、標的としているAβ種のため、ARIAが少ない可能性も示している（Abushoukら、2017；Luら、2020）。これらの副作用の中には、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、めまい、抑うつ、頭痛などの消化器系や神経系の副作用も認められている。これらの事象を詳細に報告していない研究もあるため、AE の発生率を個別に比較することはしなかった。
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われわれの研究は、初めてエビデンスに基づいた最新かつ最大の解析結果を報告するものであり、レカネマブ治療を受けた初期のアルツハイマー病被験者を評価するものである。われわれの研究におけるすべてのランダム化比較試験は質が高いと考えられる。しかしながら、現時点ではいくつかの限界を認めざるを得ない。
第一に、我々の結果の一般化は、利用可能な試験数が少なく、提供された患者数が比較的少ないことによって制限される可能性がある。3つのRCTはエーザイ株式会社から資金提供を受けており、ポジティブな臨床効果について選択的なデータが報告され、出版バイアスが生じる可能性がある。
第二に、臨床結果では主に認知機能の変化を比較している。レカネマブの有益性を検証するために使用された測定尺度のほとんどは、MMSEを含む古いものであり、MMSEは、特に中等度認知症の前では、時間経過との非線形関係を考慮すると信頼性の低い検査であることが示されている（Fotuhiら、2009；Thomasら、2016）。
さらに、CDR-SBで観察される変化は、時間的変化やランダム効果の可能性との関連で正しく分析されたことがないため、その真の意味は疑わしい（Morris, 1993;O’Bryant et al., 2008）。
残念ながら、レカネマブや他の抗アミロイド薬も満足のいく評価はされていない。それぞれの研究変数が主要なバイオマーカーにおいて異なるため、比較することは不可能である。
最後に、メタアナリシスのデータは公表された科学文献からしか得られず、否定的な結果や非統計的なデータは公表されにくい。したがって、出版バイアスが存在する。
我々は、すべての研究が意図的治療によってデータを分析しているため、このことが結果に影響する可能性は低いと考えている。一般的に、これらの結果は、レカネマブが早期AD患者の認知能力の低下を遅らせることができることを示しているが、重度AD患者の機能的、行動的、全身的変化などの症状に対する治癒効果には疑問がある。実際、非認知的転帰を操作するツールが未熟なため、今日、いくつかの転帰を評価することは困難である（Cotta Ramusinoら、2021年）。われわれの結果は、プラセボ効果の増加やADにおける精神神経症状の経時的不均一性など、抗認知症薬の臨床試験のための可能な視点を提供するかもしれない。
我々はAβに対するモノクローナル抗体にのみ注目しており、遺伝子治療、免疫療法、ペプチド模倣薬、金属キレート剤、プロバイオティクスなど、アルツハイマー病治療のためのより多くの方向性を今後検討する必要がある。
既存の研究におけるレカネマブのメタアナリシスによれば、レカネマブはAD治療において臨床的有用性を有するが、本当に臨床に普及させる価値があるのかどうかについては、さらなる議論が必要である。
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上記の解析は、プラセボと比較したレカネマブの有効性を評価するために行われた。すべてのステップをCochrane handbook of systematic reviewsに従って厳密に行い、preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis (PRISMA) statement guidelinesに従って報告した。
5.結論
われわれの解析は、AD治療におけるこの最新薬レカネマブの有効性と安全性を評価するために、入手可能な直接的または間接的エビデンスを組み合わせた初めての試みである。その結果、レカネマブは認知、機能、行動、全体的な変化に対して有意なプラスの効果を示した。しかし、既存のランダム化比較試験は軽度または初期のAD患者を対象としてのみ実施された。lecanemabが進行したAD患者に対する潜在的な疾患修飾治療薬として利用できるかどうかを評価するためには、世界的な集団を対象とした、サンプルサイズが大きく、期間が延長されたさらなる試験の実施が必要である。