アミロイド仮説：真実であるには都合の良すぎる仮説
The amyloid hypothesis is too good to be true

概要

アミロイド仮説によれば、アルツハイマー型認知症は、Aβペプチドの蓄積とアミロイドの形成によって脳で始まるとされている。この25年間、アミロイド仮説はアルツハイマー病の研究と臨床試験を支配していた。

しかし、どの試験も、1つ1つ、何度も何度も、アルツハイマー病の患者を救うことはできなかった。さらに悪いことに、多くの臨床試験はアルツハイマー病患者に害を与えてさえいる。

私は、何が間違っていたのかを理解するために、これらの臨床試験のいくつかを再検討し、アルツハイマー病を発症するリスクの高い、あるいは遺伝的に決定された無症状の人々に対する現在進行中の予防臨床試験を見直す。

私は、2020年まで続くかもしれないこれらの試験も、脳のAβアミロイドがアルツハイマーの原因ではないので、失敗すると主張し、説明する。

老人は二度目の子供である。

– アリストファネス

はじめに

アルツハイマー型認知症 [OMIM 104300] は、まずゆっくりと進行する不可逆的な記憶と心の問題によって発見され、その後、著しい行動と人格の変化が起こり、最後には自己喪失に至る[1-3]。アルツハイマー病になるとしたら、問題は、いつ、どのように、あるいはなぜかである。認知症の家族歴、高度または高齢、はアルツハイマーの唯一の主要な危険因子である。これらは、私たちがどうすることもできないリスクである。その他のリスクとしては、糖尿病、頭部外傷、肥満、精神症状、脳卒中、APOE4遺伝子がある。アルツハイマーの1%は、APP、PS1またはPS2遺伝子の遺伝的変異によって引き起こされる[4-6]。アルツハイマーは3.7秒ごとに診断される。現在、5,000万人がアルツハイマー病を患っており、明日はもっと多くの人がアルツハイマー病を患うことになる[7]。

1900年、アメリカでは100歳以上の高齢者は1万人だった。2050年には1,000,000人になる。2015年、アルツハイマー病の研究に6億4千万ドル、2016年には10億ドルを費やしている。2017年は14億ドル、2018年は18億ドルを費やしている。家庭や老人ホームで540万人のアルツハイマーの方々のお世話を毎日10億ドルかけて行っている。2015年から2050年にかけて、アルツハイマー病ケアには20兆円の費用がかかると言われている[8,9]。

アルツハイマー

アロイス’アルツハイマーは、ドイツ・フランクフルト出身の精神科医、神経病理学者であり、偉大な科学者であった[10]。アルツハイマーは1912年からブレスラウ大学の精神医学教授を務めていたシレジア州ブレスラウ（現在のポーランド・ヴロツワフ）で1915年12月19日に51歳で死去した。アルツハイマーは、1907年と1911年に、2人の予後不良患者の脳剖検から「アミロイド斑と神経原線維変化」を報告する2つの論文を発表した。[11,12]。

アルツハイマーは、プラークとタングルが認知症の原因であるとは決して言っていない。実際、彼は1911年にこのように書いている。「So scheint wirklich kein stichhaltiger Grind vorhanden, diese Fälle als durch einenbesonderen Krankheitzprozeβ verursacht zu betrachten” [12].そして、これらの症例を特定の疾患プロセスによって引き起こされたと考える十分な理由はない」 [13]。

アミロイド仮説

アミロイド前駆体タンパク質（APP）は、1つの膜貫通ドメインを持つ膜タンパク質である。αセクレターゼとβセクレターゼと呼ばれるプロテイナーゼは、膜外のAPPを切断し、細胞外の可溶性APPドメインを遊離させる。γセクレターゼは膜貫通ドメインの中央でAPPを切断する。γセクレターゼは4つのタンパク質からなり、プレセニリン-1または2（PS1またはPS2）がジアスパルチルプロテアーゼユニットとして働いている。βセクレターゼとγセクレターゼによるAPPのタンパク質分解により、Aβペプチド、最も多いのがAβ40ペプチド、次にAβ42ペプチドが生成される[14-16]。Aβペプチドは細胞内、γセクレターゼ活性の大部分が存在する小胞体（ER）で作られる[17]。

1991-1992年以来、アミロイド仮説[18,19]は、アルツハイマー型認知症は、水溶性形態のAβペプチドと不溶性のβシート線維性形態のアミロイドの細胞外蓄積と凝集によって脳内で始まると述べてきた。今日、アミロイド仮説は、APP、PS1またはPS2遺伝子の優性突然変異によって引き起こされるアルツハイマーの遺伝型の分子データおよび遺伝学によって強く支持されている[20-23]。

アミロイド仮説は25年間、アルツハイマー病の研究と臨床試験を支配してきた。その理由は、最も単純で、Aβペプチドと脳アミロイドを治療薬の介入や疾患修飾治療の魅力的なターゲットとするためであろう。アルツハイマー病遺伝子であるAPP、PS1、PS2の変異が、Aβペプチドの産生や凝集、Aβ42/40比、脳内アミロイド形成を増加させることが判明したとき、アルツハイマー病の予防、遅延、停止は、Aβペプチドを作らせないという非常にシンプルなものであった。では、なぜアミロイド仮説は、2011年にルディ・カステラーニとマーク・スミスが言ったように、「大きすぎて失敗する」ようなものかもしれない。私は5つの理由を思いつく。

1. Aβペプチドと脳内アミロイドのデータは、アルツハイマーと診断された後のものである。このデータは相関に関するものであり、相関は原因と結果についてではない。同じデータで、アルツハイマー型認知症が脳内アミロイドの形成を引き起こすという仮説を支持することも可能である。これは、BishopとRobinson [25]も15年前に示唆したことである。そして、これは1988年にDaviesら[26]が書いたことである。「したがって、循環的な定義が生じている。臨床的なAD（アルツハイマー型認知症）は病理組織学的な基準によって、病理学的に定義されたADは臨床所見によって決まるのである」
2. アルツハイマー病の進行において、脳のアミロイド形成の程度と記憶や心の問題の自然経過は相関もなく、したがって一方的な原因とはなりえない[27,28]。
3. 精神的に正常な老人の脳内AβアミロイドのPET画像は、しばしばアルツハイマー病患者と同じように見える[29]。
4. そして、これは議論の余地のない事実である。慎重な剖検検査により、アルツハイマー病でない人の30%が典型的な脳の「アミロイド病理」を持っていることが示されている[30,31]。
5. 過去、アルツハイマーの実験はすべて失敗している。仮説の間違いを証明するのに何度も実験をする必要はないはずだ。

トライアル ＆ エラー

創薬と臨床開発は、製薬企業特有の商業活動であり、製薬企業は、利害関係者や投資家のために医薬品を提供するという物理的な体格と財政的な必要性の両方を備えている[32]。この論文では、The New York Timesやその他の新聞を何度か引用しているが、それは彼らがアルツハイマーの臨床試験を最初に報道したからだ。科学雑誌の査読付き論文は、印刷物やオンラインに掲載されるまでに非常に長い時間がかかる。

2006年から2008年にかけて、ボストン大学医学部のRobert Greenらは、tarenflurbilを用いたγセクレターゼを標的とした最初のアルツハイマー病の薬物試験を実施した（clinical trials.govの識別子NCT0010554）。タレンフルビル（R-flurbiprofenとも呼ばれ、Myriad社製）は非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、選択的γセクレターゼ阻害剤（モジュレーター）、すなわち他のAβペプチドよりもAβ42ペプチド生成を減少させる作用がある。アルツハイマー病のトランスジェニックTg2576マウスを用いた前臨床試験において、タレンフルビルは血中のAβペプチド、脳内のアミロイドを減少させ、Tg2576マウスのモリス水迷路試験における空間学習を改善したことが示されている[33]。

2009年、Greenら[34]が、Tarenflurbilは軽度から中等度のアルツハイマー型認知症と診断された人々の精神衰退を遅らせず、日常動作の進行性喪失を防止しないと報告したことは、ニュースにならないほどであった。この第3相試験は18カ月間行われ、米国内の133施設で1,649名が参加した。この試験に志願したアルツハイマー病患者の多くは、めまい、上気道感染、便秘など、臨床試験でいうところの「有害事象」を経験した。タレンフルビルの血液から脳脊髄液（CSF）への入り込みがわずか1%とわかっていても、グリーン氏らも、試験を承認した米国食品医薬品局（FDA）も、タレンフルビル試験を進めることを妨げはしなかったのだ。

2008年、Eli Lilly and Co.は（以下Lilly社）、セマガセスタットという別のγセクレターゼ阻害剤を用いた大規模なアルツハイマー病の治験を開始した（Lilly社）。2010年8月に試験が中止されたとき、Lilly社には31カ国で2,600人が登録されていた[35]。セマガセスタットが役に立たず、アルツハイマー患者の記憶や心のタスク、日常生活を悪化させるだけだったため、試験は早期に中止されなければならなかった。その他の有害事象として、感染症や皮膚癌があった。

Lilly社のアルツハイマー病チームのメディカルディレクターであるEric Siemersは、「全く予想外の結果だ」と述べ、この試験の失敗は、Aβペプチド産生の減少が認知機能に害を及ぼしすぎたことを示しているかもしれないと示唆した[35]。Lilly社の試験では、セマガセスタットが脳に入りγセクレターゼを阻害したかどうか、あるいは脳のアミロイドが減少したかどうかさえ示されなかったので、これはよくて推測、悪くても同語反復である。

当時リリーのコンサルタントをしていたバージニア大学医学部のSteven DeKoskyは、リリーの失敗は、脳のアミロイドを減らすことはアルツハイマーの患者には役立たないが、病気の予防には役立つ可能性があると示唆し、「薬が失敗しても、アミロイドが病気を引き起こすという仮説が間違っているとは言えない」[35]と述べている。

薬物の脳内侵入は、アルツハイマー病の創薬と臨床開発における大きな問題である[36]。Anna Seelig (pers.com)によれば、セマガセスタットは「計算上のLogPが0.39とやや親水性で、1つの-OHと2つの2級アミドを持ち、これらはすべて受動拡散の速度を強く低下させる。さらに、P糖タンパク質と相互作用する1つの3級アミドと2つのカルボニル基を有している。したがって、この分子は血液脳関門をあまり通過しない可能性が高い。”P糖タンパク質はMDR1（多剤耐性-1）とも呼ばれ、ATPを動力源とする膜貫通タンパク質で、がん化学療法における大きな問題である細胞への薬物侵入を「反転」させる[37]。

なぜなら、何年も前に発表されたマウスのいくつかの研究で、γセクレターゼ阻害は学習と記憶を損ない、さらに悪いことには感染症や皮膚がんのリスクを高めることがすでに示されていたからだ。

2001年、Xiら[38]は、トランスジェニックマウスのPS1遺伝子欠損によるγセクレターゼ活性阻害がβカテニンシグナルを増加させ、皮膚腫瘍を引き起こすことを示した。2004年、Sauraら[39]は、トランスジェニックマウスの出生後の前脳でPS1およびPS2遺伝子を欠損させると、学習・記憶障害、シナプス障害、老齢依存性のニューロン細胞死が生じ、NMDA受容体シグナルおよび学習・記憶に重要なc-fosなどのCREB標的遺伝子の発現が阻害されることを示している。2004年の別の論文[40]では、学習・記憶障害や進行性の神経変性は脳アミロイドが原因ではなく、免疫炎症バイオマーカーのレベル上昇と関連していることが示されていた。

リリーのセマガセスタット試験（NCT00594568）の結果は、2013年にThe New England Journal of Medicineに掲載されるまでに3年かかった[41]。この3年の遅れは、試験中に発見された有害事象がその後も続くかどうかを確認するための追跡調査のためだったのだろうか。リリーの著者らはその論文の中で、「セマガセスタットは認知状態を改善せず、高用量を投与された患者は機能的能力を著しく悪化させた。セマガセスタットは皮膚がんや感染症など、より多くの有害事象と関連していた」と書いている。

なぜなら、γセクレターゼは、幹細胞の分化、胚の成長および発生に必要な膜貫通型シグナル伝達タンパク質であるNotchなど、（APP以外の）約100種類のタンパク質を切断するからである[42,43]。APPのγセクレターゼ活性のみを調節・阻害する薬剤を見つけることは、どの医薬品化学者もやりたがらないゼロサムゲームである。

セマガセスタットを使う代わりに、グリベック（ノバルティス社）がγセクレターゼを阻害する薬剤としてもう少し優れていただろう。グリベックはAβペプチドの産生を抑えるが、ノッチ蛋白分解は阻害しない[44]からだ。グリベックは受容体チロシンキナーゼ阻害剤で 2001年から慢性骨髄性白血病（CML）治療薬としてFDAに承認されている。興味深いことに、Sutcliffeら[45]は、トランスジェニックR1.40ADマウスにおいて、グリベックの投与が有効であることを観察している。40ADマウスにおいて、グリベックは肝臓でのAβペプチド産生を阻害し、血中のAβペプチド濃度を低下させ、脳内のアミロイド形成を減少させることが観察された[45]。グリベックは脳内には入らない。

Nature Medicine誌の編集者が、リリー社のセマガセスタット試験の失敗について、また「アルツハイマー病研究者はどのように前進すべきか」について専門家に意見を求めたところ[46]、次のような答えが返ってきたという。

Kaj BlennowとHenrik Zetterberg。「初期の臨床段階における主要なバイオマーカーの研究は、ヒトにおけるAβの代謝またはクリアランスを標的とする化合物のみを、大規模で費用のかかる第2相または第3相臨床試験に進める決定を導くために不可欠である」と述べている。

Christian Haas：「セマガセスタット試験で観察された有害事象は予測可能だったのだろうか、そして回避できたのだろうか？その答えは残念ながら、少なくとも部分的にはイエスである。私たちは、γセクレターゼがNotchシグナル伝達に絶対必要であることだけでなく、動物モデルでγセクレターゼ活性を低下させると、皮膚腫瘍だけでなく、リンパ球形成や腸細胞の分化に変化をもたらすことを知っていた」この症状は、セマガセスタットで治療したアルツハイマー病患者に見られる症状と密接に関連している。

トーマス・フィヌケイン「焦げた家具や水害が住宅火災に関係するように、AβプラークはADに関係するかもしれない」

これに対して、Bart De Strooper [47]はCell誌に次のようにはっきりと書いている。「このような第III相試験は、アミロイド仮説を検証するものではなさそうだ」と。

最近、Doodyら[48]はAlzheimer’s Research & Therapyに書いていた。「軽度から中等度のアルツハイマー病におけるセマガセスタットの有効性を検証した否定的な試験」【はじめに】、「認知機能の低下は脳室の拡大（つまり脳の腫れ）およびptauの減少と相関する」【結果】、最後に「これらの発見は、Aβ生成に関与するセクレターゼを標的とする薬剤の将来の研究に役立つかもしれない」【結論】と述べている。

アバゲセスタット（Bristol-Myers Squibb）はもう一つのγセクレターゼモジュレーターで、ノッチタンパク質分解よりもAPPを阻害する効果が193倍もある。ラットとイヌの研究では、アバジェセスタットはノッチに関連した有害事象を伴わずに脳内アミロイド形成を減少させることが示された[49]。

2012年、Coricら[50]は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者209人を対象に、24週間の第2相試験として実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、5群、固定用量、並行群間試験で、アバジセタットの最初の試験について報告した（NCT00810147）。2012年12月4日、ブリストル・マイヤーズスクイブ社がアバジェセスタットの更なる臨床研究および開発を中止したため、第3相試験は実施されなかった[51]。

LY2886721（Lilly社）は、βセクレターゼ活性阻害剤である。軽度認知障害（MCI）または軽度アルツハイマーの6,000人を対象としたLY2886721の第2相試験（NCT01561430）は、2013年6月に肝毒性のため中止された[52]。LY2886721を投与したマウスは肝毒性を示さず、βセクレターゼを持たないトランスジェニックマウスは肝臓に問題がなかったためか、肝毒性はLillyにとって驚きであった。したがって、Lilly社は、ヒトで観察された肝毒性はLY2886721の抗βセクレターゼ活性によるものではないことを示唆した[52]。ブリストル大学のPeter Robertsによれば、βセクレターゼを持たないマウスは非常に複雑な神経学的異常を示すため、βセクレターゼは「いい選択的標的」ではないとのことである[53]。

現在、Lilly社は、Astra Zeneca社と50%のパートナーシップを結び、別のβセクレターゼ阻害剤であるLY33114814/AZD3293を、55歳から85歳の軽度アルツハイマー患者を対象に、AMARANTH (NCT02245737) およびDAYBREAK-ALZ (NCT02783573)というFDA承認の「ファーストトラック」第3相試験で実験中である。これらの試験は2020年まで続く可能性がある[54]。

AN1792（エラン社）は、ヒトAβ42ペプチドの未知なる線維性製剤であった。1999年、エラン社のSchenkら[55]は、PDAPPアルツハイマーマウスのAN1792ワクチン接種により、脳アミロイド形成が減少することを示した。翌年、Janusら[56]とMorganら[57]は、Aβ42ペプチド免疫化（ワクチン接種）が、PDAPPアルツハイマーマウスの記憶喪失を防ぎ、行動を改善することを示した。

2005年、Bayerら[58]は、軽度から中等度のアルツハイマー病の50～85歳の人々に対するAN1792ワクチン接種の最初で唯一のヒト試験について報告した（NCT00021723）。この試験は、「AN1792の安全性、忍容性、免疫原性、および有効性の探索的証拠を評価する」ために計画されたものであった。「72週間後に試験を中止したところ、AN1792に対する抗体ができたのは接種者のわずか20%（59/300）であり、それでも記憶・思考タスクや日常生活指標においてプラセボ接種対照者と何ら変わりはなかった。」AN1792を接種したアルツハイマー病患者の6%が髄膜脳炎や死亡などの重大な健康障害を発症したため、試験は早期に中止された。

その3年前の2002年3月2日、The Washington Post紙がヒトAN1792試験中止のニュースを初めて掲載し[59]、その2カ月後にはSmithら[60]がLancet誌に次のように書いている。[60]は、Lancet誌に次のように書いている。「アミロイドβタンパク質前駆体の大量過剰発現のために正常なマウスの脳でタンパク質の不適切な沈着が機能を変更し、その除去がその後機能を回復できることは驚くことではないが、アミロイドβの沈着を除去または変更するために設計された介入がアルツハイマー病患者に有益であるという証拠はない、あるいはこれまでなかった」と。

2004年、Robinsonら[61]は、マウスと人間を使ったAN1792試験を詳細に検討し、「Aβワクチンのヒトでの臨床試験を行う正当性が、トランスジェニックマウスから得られたデータのみに基づいているのは異常だ」とし、「AD治療の新しい戦略は、マウス以外の種で広範囲に試験するまではヒトで試みるべきではない」と記した。

Bapineuzumab（Johnson& Johnson社およびファイザー社）は、ヒトAβペプチドに対するヒト化マウスモノクローナル抗体である。2012年7月、2つの78週間の第3相試験（NC- T00575055およびNCT00574132）において、APOE4を持つ1,121人と持たない1,331人の軽度から中等度のアルツハイマー病患者に効果がなかったため、bapineuzumabのさらなる臨床開発が中止された。[62,63]。主な有害事象は、ARIA-E（アミロイド関連浮腫を伴う脳画像異常）、つまり脳の腫れを意味し、治療しなければ致命的な状態であった。

ジョンソン&ジョンソン社傘下のヤンセン研究開発部のHusseini Manjiは当時、試験の失敗が研究者がアミロイドカスケード説を放棄すべきことを意味するものではない、と述べていた[62]。彼はこうも言っている。「2つのバピネウズマブの試験結果には失望しているが、アミロイドを標的としクリアにすることは、この病気に苦しむ人々にとって臨床的利益をもたらす有望な道であることに変わりはないと信じている」バピネウズマブ試験の失敗の代償として、ジョンソン&ジョンソンは2012年第3四半期に3億ドルから4億ドルの損失を予測した[62]。

しかし、その後、バピネウズマブの「長期安全性、忍容性、臨床効果」を評価するために、26カ国で2つの臨床試験が継続されることになった。これらの試験は3年間続けられたが、有害事象とバピネウズマブの臨床的有効性の欠如のため中止となった。Ivanoluらによるこれら2つの試験の報告[64]は、憂慮すべきものである。APOE4を持つ202人では、もともとプラセボを投与されていた人の71%、バピネウズマブを投与されていた人の67%に治療上問題となる有害事象（TEAE）が発生した（NC- T00998764）。APOE4を持たない492名では、TEAEは、プラセボとその後バピネウズマブ（0.5mg/kgと1.0mg/kg）の投与を受けた人の82%と68%、バピネウズマブとその後バピネウズマブの投与を受けた人の73%と64%に発生した（NCT00996918）。浮腫または胸水を伴うARIAが主な有害事象で、プラセボ+バピネズマブ試験群の11%、バピネズマブ+バピネズマブ試験群の4%に発現した。これらの試験は、「ヘルシンキ宣言に定められた原則に基づき、国際調和会議で確立された優良臨床試験実施基準に従って実施された」Ivanoluら[64]は、論文の要旨の最後に、次のように書いている。「これらの第3相延長試験において、バピネウズマブ静注用を最長約3年間投与しても、予期せぬ安全性シグナルは認められず、安全性プロファイルはこれまでのバピネウズマブ試験と一貫していた」

ソラネズマブ（Lilly社）は、ヒト化マウスモノクローナル抗体で、可溶性Aβペプチドの中間ドメインに結合するが、不溶性Aβアミロイドのフィブリル型には結合さない。ソレネズマブは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者1,012人と1,040人を対象とした2つの第3相試験（NCT00905372およびNCT00904683）で使用された。2013年11月、ソレネズマブ接種者に精神活動や日常生活の改善が見られなかったため、18カ月間の両試験を中止した。これらのデータをThe New England Journal of Medicineに報告[65]リリーの著者らは、「これら2つの第3相ソレネズマブ試験のデータは、このモノクローナル抗体の有効性を示さなかった」、「心疾患は、ソレネズマブを受けた患者ではプラセボを受けた患者よりも数値的に（sic）多く見られた」と書いている。その他の有害事象は、ARIA-Eと脳内出血を意味する微小出血だった。

EXPEDITION3は、Lilly社によるソラネズマブの第3相試験で、今度は11カ国2,100人の軽度アルツハイマー患者を対象とした試験だった（NCT01900665）。2016年11月23日に試験が終了した際、Lilly社の会長兼社長兼CEOであるJohn C. Lechleiterは次のように述べている。「試験の結果は私たちが期待していたものではなく、アルツハイマー病の疾患修飾治療の可能性を待っている何百万人もの人々のために失望している」[53, 66-68]

アデュカヌマブ（バイオジェン社）は、「病気を引き起こすAβの線維形態を認識する健康なヒトの被験者からクローニングされた」完全ヒト化マウスモノクローナル抗体である。[69] 2015年7月22日、バイオジェンは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者166人に対する54週間の第1b相試験の後、アデュカヌマブ接種の失敗を公表した[70]。アデュカヌマブが脳内アミロイドを減少させたとしても、認知症の進行を予防したり遅らせたりすることはできなかった。MMSE（Mini-Mental State Examination）とCDR-SB（Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes）の2つの認知に関するアウトカム指標は、「プラセボ効果」と同程度であった。脳腫脹は主要な有害事象であり、APOE4の人に最も多く認められ、その発生率は1mg/kgと3mg/kg群で5%、6mg/kg群で43%、10mg/kg群で55%であった。

2015年3月17～22日にフランスのニースで開催されたAD/PD会議、2015年7月18～23日にワシントンDCで開催されたアルツハイマー病協会国際会議（AAIC）、2015年11月5～8日にスペイン・バルセロナで開催されたアルツハイマー病の臨床試験（CTAD）でバイオジェンのaducanumab試験（NCT01397539）は大きく取り上げられた。私は、これらの会議に参加し、その場に居合わせた。

バイオジェンは、2020年まで続くかもしれない3つの試験（NCT01677572、NCT02477800、NCT02484547）で、世界中の無症状者、およびアルツハイマーの初期症状のある数千人を対象に募集を続けている。

最近、Savignyら[71]は、PRIMEと呼ばれる二重盲検、プラセボ対照、無作為化1b試験であるaducunimab試験NCT01677572の中間経過報告をNatureに発表し、「前駆期または軽度AD患者において、aducanumabの1年間の毎月の静脈内注入は用量および時間依存的に脳のAβを減少させた」と記した。前回の試験とは対照的に、今回、彼らは、MMSEとCDR-SBという測定器で測定したところ、aducanumabを免疫した人は精神的な低下が少なかったことを発見した。しかし、Savignyら[71]は、次のように指摘している。「これらの結果は、AD治療のためのaducanumabのさらなる開発を正当化するものである」と示唆するとき、私の大きな懸念は、彼らのプラセボ対照についてである。プラセボで免疫されたアルツハイマー病患者は、アデュカヌマブ抗体で免疫された患者の対照として適切でない。

アルツハイマーの薬に反対する

今日の不都合な真実はこうだ：製薬会社のパイプラインにあるかどうかは別として、この15年間、アルツハイマーの新薬は出ていない。米国研究製薬工業協会（farma.org）によると、1998年から2014年にかけて、アルツハイマーの治療薬開発に失敗した試みは123件あった。「対症療法的なアルツハイマー治療」と呼ばれる4つの薬しか市場に出なかった[72]。

2016年12月19日現在、ClinicalTrials.govにはアルツハイマー病の臨床試験に関する記録が1946件ある。カミングスら[73]が2002年から2012年の413件の試験の記録を調査したところ、失敗率は99.6%で、臨床治療薬開発では過去最悪であることがわかった。これには何か理由があるはずで、偶然に起こったことではありえない。215試験のうち141試験が脳内Aβアミロイドを対象としたものであったとき、たった1つの薬だけがFDAからヒトへの使用が承認されたが、このことが試験の「成功」率0.4%を説明できるかもしれない。その薬剤とは、NMDA受容体およびシナプスのグルタミン酸シグナル伝達を阻害するメマンチンである[74]。

昔、1968年にLilly社が糖尿病の治療薬としてメマンチン（ナメンダとも呼ばれる）を開発した[74]。2003年、メマンチンは「リサイクル」され、米国で「軽度から重度のアルツハイマー病」の治療薬として承認された。10年後、EMA（欧州医薬品庁）は、欧州でのメマンチンの使用を承認した[75]。2014年、メマンチンは米国市場で、12 億ドルで販売された。FDAが承認した他の3つのアルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランチン、リバスチグミン）はアセチルコリン・エステラーゼ阻害剤で、神経ガスに含まれるものである[76]。

予防は唯一の治療法

多くのアルツハイマー病の治験は、私の意見では、あまりにも多くの治験が、治験薬（IND）と呼ばれる薬が統計的に有意な臨床効果を示さず、アルツハイマー病の人々に害を与えるだけであったため、早期に中止せざるを得なかったのである。これでは、アルツハイマー病の研究に悪評が立ってしまう。これはエビデンスに基づく科学ではない。これはアミロイド仮説に基づいた神学だ。アルツハイマー病患者、家族介護者、友人、その他の人々がこれらの臨床試験に志願し、彼らの希望と夢がすべて打ち砕かれたことは想像に難くない。アルツハイマー病患者はいつまで待てばいいのだろうか？アルツハイマーのサバイバーは存在しない。

アルツハイマー病の臨床試験の失敗は、「too little too late」（遅きに失する）が行われたと言って説明することはできないし、実際、弁護することもできない。つまり、認知症がすでに後戻りできないほど進行していた時期に、治療を行うのが遅かったということだ。もし、この失敗の理由が、アミロイド仮説など、私たちの考えるアルツハイマーの病因がすべて間違っている、という単純なものだとしたらどうだろう。もしそうなら、アルツハイマーの臨床試験の結果は、これまでのように失敗ばかりだったはずだ。もしそうであれば、現在行われているアルツハイマー病の予防試験の結果も同じで、失敗以外の何ものでもないだろう。

治療ではなく、予防について考え始め、発症を遅らせ、認知症の進行を止め、あるいは遅らせ、アルツハイマーを過去のものにする方法を見つけよう。アルツハイマー病の発症を5年遅らせるだけでも、医療費は50%削減される[77]。今日の米国では、1日5億ドルということになる。

アルツハイマーは、一夜にして発症するものではない。記憶や心の問題の最初の徴候や症状が現れる前に、生涯が簡単に過ぎてしまうかもしれない。1997年、David Snowdonは偉大な「ナン研究」の中で脳のアミロイドは認知症と同義ではないと主張し、[78]、人生の早い時期に低い言語能力が後の人生の認知症の高いリスクと関連することを示唆さえした。[79]。2013年、Elwoodら[80]は、ライフスタイルと認知症に関するこれまでで最も長期的な研究について報告した。彼らは、英国南ウェールズのCaerphillyに住む2,235人の男性を30年間追跡調査し、健康的なライフスタイルは認知症リスクを60%減少させることができることを発見している。もし、同じことができる薬があれば、それは最も売れている薬になるだろう[81]。

Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)は、アルツハイマーの1%を引き起こす遺伝子であるAPP、PS1、PS2遺伝子に優性突然変異を受け継いだ家族および家族の国際登録機関である[82-84]。これらの不幸な0.5百万人、517家族の人々は、22-55歳の早い時期に、母親や父親とほぼ同じ年齢で、アルツハイマーを発症する運命にある。認知症発症の正確なタイミングは、APP、PS1、PS2遺伝子の特定の変異によって決定される[85-88]。私にとって、DIANの人々は、アルツハイマーが始まる何十年も前に、心と体に働いている分子的詳細と細胞メカニズムを明らかにするために、時間の経過とともに心がどのように変化するかを研究し理解するための最高の「人間モデル」なのである。

アルツハイマー病の予防は、認知症が始まる前に止めるという、これ以上ないほどシンプルな考え方である[82-92]。しかし、「無症状」、「前臨床」、「前駆」アルツハイマーといった概念は、月の裏側を歩いているようなものである。Rayら[93]が血液の蛋白質を調べたとき、彼らは、2〜6年後にアルツハイマーと診断されるであろうMCIの人々を90%の精度で検出することができた18の「シグナル伝達」蛋白質を発見した。Mapstoneら[94]は、10種類の血中脂質を発見し、そのうち8種類のホスファチジルコリン（PC）脂質が、90%の精度でMCI発症時期と2〜3年後のアルツハイマーを予測することを示した。Batemanら[95]は、PS1変異A280Eを持つ無症状のDIANの人々を調べたところ、CSF中のAβペプチドの減少、PET画像による脳アミロイドと脳グルコース取り込みの減少、MRIによる脳萎縮など、認知症症状が始まる10〜25年前に「アルツハイマーのバイオマーカー」に多くの変化を見いだした。DIANの参加者は、研究開始時点では認知機能が正常であったため、これらの知見は注目に値する。では、これらのバイオマーカーは何を意味するのであろうか[93-100]？興味深いことに、Batemanら[95]は、認知症の10年前に「エピソード記憶の障害」をも発見している。他のアルツハイマー病のバイオマーカーと比較して、エピソード記憶の検査は非侵襲的で、時間もかからず、費用もかからない。

APP、PS1、PS2の変異がAβペプチドの産生、凝集、脳のアミロイド形成を増加させたとしても、それが変異の唯一の効果であるはずはない。それ以外に何があるのか、私たちは全く知らないのである。APPやAβペプチドが細胞や37兆個の細胞からなる体内で何をするのか、ほとんど何もわかっていない[101]。同じアラニンの別の変異A673Tはアルツハイマーリスクを減少させるのに、なぜAPP変異A673Vは36歳で脳に「その」記憶と心を失わせるのか、私たちは知らない[102,103]。バリンとスレオニンが、APPのアミノ酸位置673で、あるいはAβペプチドの位置2でアラニンが行うことと、どのようにすべての違いを生み出すことができるのだろうか[104]？もし、それを研究しないのであれば、アルツハイマー病で何が起こっているのかを理解する望みはないだろう。

生まれつき持っているPS1遺伝子のE280A変異によって、49歳になってから記憶や心が失われるのはなぜか[88]。なぜ49年もかかるのだろうか？なぜそれ以上でもそれ以下でもないのか？なぜ49歳という年齢は予測可能なのか、つまり、もしあなたの母親や父親が49歳でアルツハイマーになったなら、あなたが何をしようともそうなるのだろう。脳内のAβアミロイドが多いからというのは単純にあり得ないことである。では、なぜE280A変異は、心には作用するが、体には作用しないのだろうか？もし、心の遺伝学というものがあるとすれば、それはこれである。

最近、Sunら[105]は、138種類の変異を持つPS1とリポソームで再構成したγセクレターゼの活性を一つずつ調べたが、その多くは異なる年齢でアルツハイマーを発症するものであった。彼らは、Aβペプチドの生成量やAβ42/40比とアルツハイマー発症年齢との間に相関を見出すことができなかった。これらのデータから言えることは、次のようなことだ。アルツハイマーはAβペプチドによって引き起こされるのではない、ということだ。

Alzheimer Prevention Initiative（API）は、コロンビア北東部の山間部、アンティオキア州メデジンに住むDIAN族を対象にした1億ドルの試験である。彼らは5家族5,000人で、世界で最も拡大したアルツハイマー家系の血統を構成している。約1,500人の家族メンバーがPS1変異E280Aを持っている[88]。この試験（NCT01998841）では、変異を持つ家族100人に抗Aβ抗体クレネズマブ（ロシュグループの一員であるジェネンテック社）を免疫する。対照実験では、変異を持つ（100人）または持たない（100人）他の家族メンバーにプラセボを免疫する。

治験では、家族の記憶や心、言葉を覚える、物の名前を言う、複雑な図形を描く、時間や場所がわかるなどの非言語的推論の微妙な変化を検出したり、イライラ、悲しみ、泣き、不安、衝動性など、通常アルツハイマー病の人に見られる感情を見るために、様々な方法で調査が行われる。また、MRIによる脳の解剖学的検査、PET画像による脳のアミロイドとグルコースの取り込み、CSFによるAβペプチドと死んだ脳細胞の「診断」タンパク質マーカーである高リン酸化タウの測定も行われている。API試験[106]を主導しているアリゾナ州フェニックスのBanner Alzheimer’s Institute（BAI）のEric M. Reiman理事は、BAIのPierre N. Tariot理事とともに「これらの試験により、薬（crenezumab）が記憶の低下や脳の変化を遅らせる効果があるかどうかを2年以内に示すことができる」と述べている。この試験は2020年まで続くかもしれない。

A4（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease）試験は、65歳から85歳の無症状のアルツハイマー病のハイリスク患者（APOE4の有無にかかわらず）を対象としている。この試験（NCT02008357）は、米国、カナダ、オーストラリア、日本の4,500人を対象に、過去にすべての臨床試験で失敗した抗Aβ抗体であるソラネズマブを使用するものである。この試験は2020年まで続くかもしれない。2016年12月8日から10日にサンディエゴで開催されたCTADで、A4試験リーダーのReisa Sperlingは、その進捗状況を更新した。「予想通り、臨床的に正常な高齢者（平均年齢72歳）の30%がスクリーニングPETスキャンでアミロイドレベルの上昇を示した」[107]。彼女はまた、これらの人の58%がAPOE4を持っていたのに対し、脳アミロイドが上昇していない人は24%だけであったと述べた。

血中あるいは脳内のAβペプチドを標的としたアルツハイマー病の臨床試験はすでにすべて失敗しているのに、今日の予防臨床試験はすべて抗Aβ抗体、βセクレターゼあるいはγセクレターゼ阻害剤、あるいは他のAβ低下薬で同じことをしているのは奇妙なことではないだろうか。なぜ、ADAM10とも呼ばれ、APPをAβドメインの膜外で切断し、Aβペプチドの生成を阻止するプロテアーゼであるαセクレターゼを標的にしないのか[108]。

2014年12月19日、ロシュによる最初の予防的アルツハイマー型認知症試験の一つ（SCarlet RoAD試験）が失敗し、中止となった[109-111]。15カ国360人を対象としたガンテネルマブ免疫の第3相試験であった（NCT02133937）。Gantenerumab（ロシュ社）は、脳アミロイドにのみ存在するAβペプチドエピトープに結合するように最適化された新規の完全ヒト化マウスモノクローナルIgG1抗体である。マウスを用いた試験において、gantenerumabはAβペプチドに結合し、T細胞を介したクリアランスにより脳内アミロイドを減少させることが示された。

ロシュ社は、軽度アルツハイマー患者を対象とした第3相試験であるMarguerite RoAD試験（NCT01224106）において、gantenerumabの評価を継続している。過去には、1896年以来、ロシュは世界保健機関（WHO）の必須医薬品モデルリストに含まれる24の医薬品を開発し、グローバルヘルスに重要な貢献をしていた[109]。

Wattら[112]がSELDI-TOF-MS（表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法）を用いて、アルツハイマー予防試験で用いられている抗Aβ抗体の標的特異性と親和性を調べたところ、次のようなことが分かった。バピネズマブは脳アミロイドから分離したAβペプチドに結合し、ソラネズマブとクレンズマブは結合しなかった。ソラネズマブとクレネズマブはともに、Aβペプチドとは関係のない他の約200のタンパク質と結合した。Wattら[112]が「ソラネズマブとクレネズマブがアルツハイマー病の予防臨床試験に適した薬剤候補だろうかどうか疑問」と提起しても不思議はない。Lilly社のSiemersら[113]がこれらの知見に対して反論すると、Wattら[114]は自分たちの知見を擁護した。

Jack de la Torre [115]がThe New England Journal of Medicineに書いていたとき。”The question logically arises: when is a dead hypothesis really dead?” 彼は、Eric KarranとJohn Hardyが書いた記事（Antiamyloid therapy for Alzheimer’s disease are we on the right road?）にコメントしている。N Engl J Med 370, 377-378, 2014）。KarranとHardyは、注目されたバピネズマブとソラネズマブの試験の失敗を振り返り、この試験は「貴重な情報を提供した」「抗Aβ抗体の試験は続けるべきだ」と述べていたのである。同時に、彼らは、失敗した試験についてジョンソン&ジョンソンとリリーを「擁護」する、難解ではないにせよ、印象的なほど詳細な説明も書いていた[116]。彼らが書いていることは全く正しい。「アミロイド仮説は創薬と開発に大きな影響を与えたが、アミロイドを中心とした治療薬は、その主要な結果指標に到達していない」

2016年1月12日、ロンドンで、ジョン・ハーディは、リリーとバイオジェンによるソラネズマブとアデュカヌマブの新しい試験について、「私たちは希望を持っているが、誇張したり誤解を与えたりすることはしたくない」と述べた。これらの試験は約1年半後に報告され、もし成功すれば、私たちが正しい道を歩んでいることを直ちに教えてくれるだろうし、この2社や他の企業による、他の方法でアミロイドを標的とする薬剤の開発への大規模な投資につながるだろう。そして、この2社や他の企業が、アミロイドを標的とした他の薬剤を開発するために大規模な投資を行うことになるだろう」と述べ、さらに次のようにも語った。より成功する治療法を見つけるには、「私たちは非常に近く（に）いるか、非常に遠く（に）いるかのどちらかです」[117]。2016年11月24日、Lilly社のEXPEDITION3が失敗した翌日、彼は言った。「なぜ失敗したのかを理解するために結果をよく見ることが重要である」とし「焦点はこれから…βセクレターゼの阻害に移るだろう」と述べた[53]。

2025年は近い

アルツハイマー病協会（alz.org）は、「アルツハイマーのない世界」をビジョンとして掲げている。

2011年1月4日、ワシントンで、オバマ大統領は、”2025年までにアルツハイマー病を予防または効果的に治療する”ための公法111-375（S.3036）、国家アルツハイマープロジェクト法（NAPA）に左手で自分の名前を書き込んだ。[118-120] NAPAはまた、法律で言うところのサンセットで、「The Project shall expire December 31, 2025 」と言っている[118]。

2013年12月11日、ロンドンで、G8（現G7）各国の首脳が「2025年までに認知症の治療法または疾患修飾療法を特定することを約束する」ことに合意した[121]。

USAgainstAlzheimerers.org（2010年より「2020年までにアルツハイマー病を終わらせるという大胆かつ達成可能な目標を掲げている」）の会長兼共同設立者であるジョージ・ブラデンバーグ氏は、「初めて治ったアルツハイマー病患者は臨床試験中だ」という趣旨の発言をして、それを正しく理解した。

Todd Golde [122]はアルツハイマー治療への道のりの多くのハードルについて述べており、Cummingsら[123]は創薬と臨床開発について重要かつ公平で理にかなった論文を書いている。彼らの論文の行間を読むと、同じことを言っている。2025年（2023年からは2033年）までに新しいアルツハイマー治療薬はありえない、なぜなら、まず薬を見つけ、動物を使った前臨床試験で薬を研究し、ヒトで臨床試験を行い、薬があればFDAにヒトでの使用を承認してもらい、最後にその薬がアルツハイマー患者にとって正しいかどうか確かめるには、時間とお金がかかるからだ。アルツハイマー病の治療への道は、10年以上先になる。

私がこの論文で言っていることは、他の多くの人たちによっても別の言葉で言われている[24,25,60,124-129]。もう一つ、「過去の文献（1990-2014）を批判的にレビュー」し、アルツハイマー研究と臨床試験が「アミロイド仮説の支配によって妨げられてきた」と主張したBanikらの素晴らしい論文を引用し、さらにこう書いた。「進歩を高めるために、より多様な潜在的な疾患メカニズムを研究しなければならない」KarranとDe Strooper [21]は、Aβオリゴマー化、ニューロン細胞周期再突入、二重経路、代謝障害、ミトコンドリア機能喪失、心血管障害などのようないくつかの疾患メカニズムについて述べている。Hillら[131]とItzhakiら[132]は、アルツハイマーの「マイクロバイオーム」仮説について書いており、Area-GomezとSchon[133]は、彼らの興味深いアルツハイマーのMAM仮説についてレビューしている。最近、Cell誌に寄稿したDe StrooperとKarranは、「ADは確かに生化学や分子の問題ではなく、細胞結合の乱れという生理学的なものである」 [134]とやや謎めいたことを述べている。

今必要なのは、「ハイリスク・ハイリターン」の資金提供団体、科学的知識を持った政策立案者、独立した認知症研究者、医師、看護師、家族、友人、その他の介護者であり、私たちの研究とアルツハイマー患者のケアを改善するための新しいアイデアを必死に求めている。今こそ、誇大広告と希望、スティグマと恐怖、そしてアルツハイマー神話を乗り越える時である。今必要なのは、認知症にやさしい社会とアルツハイマーカフェである[1,8,135-141]。

今日アルツハイマー型認知症は不治の病である。明日は新しい日である。情熱を持って、アルツハイマー病の治療に取りかかろう。それは、時間についてである。それは、人間の心についてである。

アルツハイマーが、認知症は大脳皮質の特殊な病気であり、「eineeigenartigeErkrankung der Hirnrinde」[11]であると言ったのは正しいことだ。アルツハイマーの間違いを証明できるまで、あとどれくらいかかるのだろうか。

謝辞

実際の利害関係、潜在的な利害関係はない。Hans-Jürgen Apell, Simon D’Alton, Giovanna Buttice, Daniel George, Anton Scott Goustin, Leena Kiviluoma, Risto Kurkinen, Jerzy Leszek, Kevin Peters, Anna Seelig, Anna Thuring, Jack de la Torre, Peter Whitehouse, David Woollsのみなさんには、関心、理解、協力をいただき、感謝している。Manuel Graeberには、2つのアルツハイマー病の論文について特別な謝意を表す。この論文を、アルツハイマーと暮らした私の叔母であり名付け親であるリーサ・ニスカネン（1930-2017）に捧げます。マーク・A・スミス（1965-2010）を偲んで、何年もこの論文を書き続けてきた。