アルツハイマー病の治療に近づいているのか？
ベータアミロイドとその先

ガンテネルマブ、アデュカヌマブ、ドナネマブは いずれもプラークを標的とする抗AβmAbで、不溶性のAβプラークに対してサブナノモルアフィニティーを有する。 ドナネマブはプラーク排他的であると考えられている。AducanumabとgantenerumabはともにAβオリゴマーに異なる親和性で結合する（Aducanumab KD=4-_{138 nM、gantenerumab KD=4nM）。注目すべきことに、ガンテネルマブはAβ単量体にも弱い結合を示した。}

前駆期AD患者に105mgと225mgを4週間ごとに投与した場合、ガンテネルマブは 脳内のAβ斑を有意に減少させなかったが、髄液中のp-tauとt-tauを有意に減少させた。3つの非盲検試験で 1200mgまで投与した場合、Aβ斑の66-78%の減少が検出され、24カ月の治療終了時までに50%以上の患者がアミロイド陰性（脳のAβ PET信号が24センチロイド以下）に転じた！プラークの十分な除去にもかかわらず、ガンテネルマブは認知機能の改善にはあまり効果がないようで、アデュカヌマブ、ドナネマブ、レカネマブの試験に参加した患者に比べて、治療した患者は認知機能の低下が早かった。2022年11月に報告されたように、最新の第III相GRADUATE試験では、1200mgのガンテネルマブは期待された半分のプラークしか除去せず、2年間の治療後も期待された臨床的利益は得られなかった。さらに、この用量ではARIAの発生率が25%近くと高かった。これらの結果からガンテネルマブの投与は中止された。

アデュカヌマブは、 認知症を発症しにくい高齢者の血清成分から開発された。 得られたmAbはAβプラークに高い親和性を示し、オリゴマーには中程度の親和性を示し、モノマーには結合しない。 2つの並行第III相臨床試験において EMERGEとENGAGEの、アデュカヌマブは18カ月後にAβプラークをそれぞれ62%と51%減少させた。 さらに、CSFのp-tauとt-tauだけでなく、タウ沈着物の有意な減少も検出された。残念ながら、アミロイド負荷とタウ病態の減少は、一貫した臨床的改善には結びつかなかった。EMERGE試験では、アデュカヌマブは高用量でプラセボ群と比較してCDR-SBを22%緩徐に減少させたが、ENGAGE試験では有意な改善を示さなかった。矛盾した結果と結論の出ない臨床的有効性にもかかわらず、アデュカヌマブは2021年6月にFDAによって承認され（商品名アデュヘルム）、最初の疾患修飾性AD治療薬となった。

ドナネマブは プラーク特異的mAbとして開発され、Aβ p3-42に結合する。Aβ p3-42は、N末端から最初の2残基が切り取られ、3残基にピロール環が形成された修飾Aβペプチドである。 Aβ p3-42は積極的に凝集する性質があるため、プラークと原線維にのみ 存在する。In vitro実験では、Aβプラークへの強い親和性が示された。予想されたように、ドナネマブはプラークのクリアランスにおいてはるかに優れている。第II相Trailblazer-ALZ試験では、毎月1400mgのドナネマブ投与により、アミロイド斑は6カ月で64%、18カ月で79%減少し、60%以上の患者がAβ陰性となった。重要なことは、有効群の患者はAβ陰性になった時点でプラセボに切り替えられ、治療中止後もプラークレベルは低いままであったことである。この試験でEli Lilly社は、統合ADRS（iADRS認知機能を測定する主要評価項目として）を用いた。有効群では、18カ月の試験終了時までに認知機能の低下がプラセボ群より31%遅かった。抗Aβ mAbが第II相臨床試験で統計的に有意な効果を示したのはこれが初めてである。現在、より大規模な集団を対象としたドナネマブの第III相臨床試験が3件進行中であり、2024年までに結果が出る見込みである。2022年10月、第III相臨床試験Trailblazer-ALZ 4の中間解析で、 ドナネマブがアデュカヌマブと比較した場合、プラーククリアランスにおいて優れていることが確認された。

Aβプロトフィブリル標的mAb