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COVID-19における副腎の炎症性細胞浸潤
Inflammatory Cell Infiltration of Adrenals in COVID-19
www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/a-1191-8094
要旨
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、2019年11月～12月に中国の武漢で発生し、世界中に急速に広がり、文明全体に深刻な健康被害と社会経済的被害をもたらしている。SARS-CoV-2によるコロナウイルス感染症2019（COVID-19）の大きな特徴は上気道感染で、両側性肺炎を合併することがある。
アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、ウイルスの細胞内への侵入に必要な重要な宿主因子として同定されている。ACE2は呼吸器系だけでなく、副腎を含む他の臓器やシステムにも発現していることが明らかになった。
ここでは、CD3+およびCD8+ Tリンパ球の血管周囲浸潤を特徴とする重症COVID-19患者の副腎の病理学的変化についての最初の記述を提供する。生物のストレス応答における副腎の中心的な役割のために、この知見は臨床的に関連性がある。
序論
パンデミックコロナウイルス病2019（COVID-19）の未曾有の発展により、重症急性呼吸器症候群ウイルスコロナウイルス2（SARS-CoV-2）と宿主生物との相互作用をよりよく理解することが最優先課題となっている。SARS-CoV-2は、膜貫通型タンパク質であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を宿主受容体として細胞内に侵入するポジティブセンス一本鎖RNAウイルスである。このウイルスは主に呼吸器系を標的としており，上気道感染症から重症急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を伴う両側性肺炎まで幅広い臨床症状を引き起こすと考えられている．最近の報告では、SARS-CoV-2が他のACE2発現細胞（腎尿細管上皮細胞、ポッドサイト、内皮細胞など）に直接感染することが示されている[1] [2]。さらに、コロナウイルス感染と代謝および内分泌との直接的な関連が報告されている [3] [4]。
これまでの研究では、副腎を含む内分泌器官でACE2が強く発現していることが報告されている[5]。SARS 2002-2004年のアウトブレイクの原因となった以前のコロナウイルスの一つであるSARS-CoVが副腎を直接傷害することが示されたが[6]、COVID-19感染の経過における副腎の形態学的変化については、これまで系統的に調査されていない。
なぜなら、副腎は、健康時および疾患時における生体のストレス応答の生理学において中心的な役割を果たしているからである。副腎は、例えば免疫応答の調節、特に敗血症性ショックにおけるサイトカイン放出の調節、体液恒常性の調節、血圧の調節、性ホルモンの産生など、重症COVID-19感染症の経過において非常に重要であり、これはCOVID-19患者で観察されたような疾患の進行および生存における性別に関連した差異の原因となっている可能性がある[7]。
特に、重症感染症や敗血症性ショックの生存には、適切な副腎ホルモン反応が重要である[8]。副腎とグルココルチコイドホルモンのシグナル伝達経路は、様々な細菌やウイルスによって標的とされているため、生物の命を救うグルココルチコイドストレス応答を鈍らせるための一次免疫侵襲的な戦略を採用している[9] [10]。
副腎組織の高い脆弱性と重症患者における重要な役割を考慮すると、COVID-19に重症化した患者の副腎の形態を徹底的に調べることは非常に重要である。したがって、本研究では、COVID-19患者の一連の剖検において、副腎における生体免疫学的変化を系統的に報告した最初の研究を行った。
結果と考察
本研究では、副腎がCOVID-19の経過の中で明瞭な構造変化を伴って重篤な損傷を受ける可能性があることを示している。これには、感染の一般化による直接的な病変とCD8+Tリンパ球の関与の両方が含まれる。
死後の詳細な研究では、2つのタイプの副腎病変を記述することに成功した。最も顕著なのは単核球浸潤で、臓器の異なる層（[図1a]）や周囲の組織にも検出された。免疫組織化学により、浸潤の正確な細胞型を決定することができた。CD3+とCD8+（[図1b]）である。副腎皮質には、拡大した光核を持つ細胞の小さな増殖が形成された変化が観察された。このような変化は、SARS-CoV-2の直接的な作用によるものと考えられる（[図1c]）。
副腎組織におけるSARS-CoV-2の存在を証明し、副腎変性のメカニズムと潜在的な機能低下を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。SARSで亡くなった患者の剖検調査では、副腎皮質細胞の変性と壊死が認められた。実際、SARSウイルスは副腎細胞内で確認されており、副腎組織内でのウイルスの直接的な細胞病理学的効果を示唆している。
SARS-CoV-2の侵入受容体として機能するACE2は、ヒトの副腎で高度に発現しており[6]、それにより副腎組織をウイルス媒介の破壊にさらす可能性がある。さらに、SARSウイルスは、ACTHの抗原性関連残基と相同性のあるアミノ酸配列のいくつかの組み合わせを含んでいる。
ACTHは副腎のグルココルチコイド放出を調節する重要なホルモンであり、ACTHを結合する自己抗体が副腎ストレス応答を阻害する可能性があることが議論されているため、この分子模倣は潜在的な病態生理学的関連性を持っている。さらに、抗体の潜在的な交差反応性は、下垂体と副腎の免疫不全細胞との局所的な浸潤を説明することができるかもしれない。
要約すると、これらの側面は、COVID-19を有する患者が、ウイルスの直接感染による副腎組織の細胞破壊のために、さらに下垂体および副腎に位置する二次的な炎症性および自己免疫過程のために、重篤な疾患に関連したコルチコステロイド不全（CIRCI）に罹患しやすいことを示唆している。
最後に、副腎は、ほぼすべての副腎細胞が内皮細胞と非常に近い位置にある人体の最も高度に血管化された器官の一つである。したがって、COVID-19病におけるよく知られた内皮炎は、副腎組織の脆弱性をさらに増大させる可能性がある。その結果、副腎の変性だけでなく、副腎出血やWaterhouse-Friderichsen症候群を引き起こす可能性がある。我々の患者ではまだ観察されていないが、一部の患者では否定できない。
最近一部の小児で報告された、グルココルチコイド治療に反応する重度の急性降圧ショックを伴う川崎様症候群の重篤な症状の一部を説明できるかもしれない。インフルエンザや他のウイルスによる副腎病変は以前にも報告されている[9] [10]。
結論として、我々のデータはCOVID-19の副腎の障害を示している。SARS生存者では、回復後3ヶ月後に低コルチゾール症が観察されている[11]。したがって、SARS-CoV-2に感染してから数ヵ月後であっても、示唆的な症状や徴候を示す患者では、副腎機能不全を考慮すべきである。
さらに、抗ウイルス薬および/またはステロイドを投与されているCOVID-19患者では、副腎の危機を回避するために、HPA軸機能障害に対する長期的な影響を考慮する必要がある[12]。最後に、HPA軸の調節障害は、心血管疾患や精神疾患を含む他の慢性疾患を悪化させる可能性がある[13]。