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ポストSARS慢性疲労
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071317/
要約
ポストSARS慢性疲労症候群における慢性広汎性筋骨格系疼痛、疲労、抑うつ、睡眠障害 症例対照研究
ウイルス性疾患である重症急性呼吸器症候群（SARS）の長期的な副作用については、十分に理解されていない。
研究方法
トロントの対象者22人（うち21人は医療従事者、女性19人、男性3人、平均年齢46.29歳±11.02歳）の睡眠生理学、身体症状および気分症状を、元の職業に戻ることができずに残った（SARS後の平均19.8ヵ月、範囲：13ヵ月～36ヵ月）健康な女性7人の対象者と比較した。線維筋痛症症候群（FMS）患者と臨床的に類似していることから、SARS後のこれらの被験者は、線維筋痛症の基準を満たした21人の無投薬女性患者（平均年齢42.4歳±11.8歳）と同様に比較された。
結果
慢性ポストSARSは、持続的な疲労、びまん性筋痛、脱力感、抑うつ感、レム関連の無呼吸/低呼吸、睡眠時脳波周期的交互パターンの上昇、α脳波睡眠異常を伴う非回復性睡眠を特徴とする。
SARS後の患者には、FMS患者の症状と類似した睡眠前後の疲労および睡眠後の眠気の症状がみられ、慢性疲労症候群の患者の症状と類似していた。
ポストSARS群、FMS群ともに、睡眠時の脳波の周期的交互パターン率の高さから示される睡眠不安定性を有していた。ポストSARS群では、FMS患者と比較してα脳波睡眠異常の評価が低かった。また、SARS後群では、睡眠前および睡眠後の筋骨格系の疼痛症状が少なかったと報告された。
結論
慢性ポストSARSの臨床的・睡眠的特徴は、FMSや慢性疲労症候群の臨床的・睡眠的特徴と重なり、慢性疲労、疼痛、脱力感、抑うつ、睡眠障害などの症候群を形成する。
背景
近年のH1N1パンデミックウイルス感染症の悪影響に対する公衆衛生上の懸念に鑑み、重症化して生き残った人の長期的な影響は不明であることが指摘されている。本論文では、2003年初頭に東南アジアから現代初の新規重症急性感染症世界保健問題として出現した重症急性呼吸器症候群（SARS）の長期的な悪影響についての研究結果を報告する。
北米では、トロントで多くの症例が発生し、主に医療従事者に影響を与えた[1]。2003年3月14日、オンタリオ州保健当局は、家族4人が非定型肺炎にかかり、2人が死亡したことを医療関係者に警告した。2003年3月26日、これらの症例がSARSの疫学的リンクであることが明らかになったため、州全体の緊急事態が宣言された。
政府と医療関係者は、感染制御手順の制定、感染者のスクリーニングと隔離、感染者の多くは医療従事者であり、病院のSARS特別ユニットに入院させることにより、SARSの蔓延を食い止めるための措置を講じた。
公衆衛生上の予防措置は十分に有効であったことが証明され、2003年6月12日までに新たな患者は発生しなかった。この3ヵ月間に273人がSARS [2] と確認された。44人が死亡した。犠牲者の特定と封じ込めが当時の課題であったため、医学的には急性期の特徴に焦点が当てられた。
患者は新たに発熱し、体温の上昇が確認され、非生産的な咳、筋肉痛、呼吸困難を伴う可能性が高いことが確認された。このような患者は、このような症例を保有していることが知られている場所（中国南部、東南アジアなど）に旅行した患者に曝露されたか、または直接の接触や曝露の結果としてこれらの症状を獲得した可能性がある。その後、新型コロナウイルスが急性流行の原因として同定された 。
トロントでの流行は、2003年6月以降、新たな症例が出現せず、検疫所に残っている者はいなかったため、コントロールされていると考えられていたが、1年後には病院や街の生活が正常に戻っていたが、SARS後の患者の中には、障害が残っており、仕事に戻ることができない者もいた。
彼らは、変動性の筋骨格系の痛み、重度の脱力感、容易な疲労感、精神的苦痛を伴う息切れ、大きな睡眠障害を含む衰弱性の身体症状の持続を訴えていた。
臨床的な睡眠障害が最も大きい患者では、日中の疲労や気分障害に影響を与える睡眠関連呼吸機能障害や睡眠脳波の覚醒障害が持続する可能性があることから、睡眠生理学と身体的・心理的症状との関連性を検討した。これは、SARSの長期的な睡眠・身体症状への悪影響についての最初の報告である。
議論
本報告は、急性SARS後の広範囲にわたる慢性疼痛、疲労、心理的苦痛、睡眠障害が長期的な悪影響を及ぼし、急性発症から少なくとも1年後に生産的な仕事に復帰できなかった医療従事者の少数のコホートを対象にした初めての報告である。
重度の呼吸窮迫、肺への浸潤を示す発熱などのSARSの初期症状が緩和したため、特別な検疫や急性期治療の必要がなくなったと考えられていたが、一連の症状が持続し、職業に支障をきたすような症状がみられた。
これはその後、SARSの慢性疾患生存者50人のグループのメンバーであった22人の患者の選択プロセスが偏っている可能性があった。
一年後に症状がなくなったは13%のみ
トロントの107人の患者を対象とした大規模な研究 では、1年経過した時点で、痛み、活力の低下、身体的、精神的、社会的機能の低下などの問題を訴え続けている患者がいた。
無症状だったのは14人（13％）だけで、93人（87％）の患者が症候性であり、18人（17％）が職場復帰せず、10人（9％）が修正作業に復帰した。
もし、無症状群が最も変更なしの仕事に復帰する可能性が高いと仮定すると、変更なしの仕事に復帰した79人のうち、無症状だったのは14人だけであった。
このことから、修正されていない仕事に復帰した患者の65人（82％）は、症状が継続しているにもかかわらず仕事を続けていたという算術的結論が導き出された。
睡眠時無呼吸症候群？
さらに、22人の被験者のうち5人は昼間の眠気が変化しており、これは睡眠呼吸障害を示すいびきと関連していたが、必ずしもあからさまな睡眠時無呼吸ではなかった。FMS/CFS患者の中には、睡眠に関連した呼吸障害が 報告されているが、SARS後に軽度から中等度の 睡眠時無呼吸/低呼吸を示したのは3人だけであった。
しかし、未治療の睡眠時無呼吸の一般的な原因リスクである高血圧の治療を受けていたため、SARSの前にこのような睡眠障害があった可能性がある。それにもかかわらず、これらの睡眠関連の呼吸障害とアルファ脳波睡眠障害が、彼らの爽快感のない睡眠と日中の症状に寄与していた可能性がある。
レム睡眠潜時の変化
我々の一晩だけの研究では、第2段階およびREM発症潜時における睡眠生理学的変化が示されたが、これは第1夜効果として知られているこの研究で採用された手順の睡眠への潜在的な悪影響の特徴であることが影響している可能性がある。
しかし、両群は、SARSの医療従事者の方が睡眠実験室で検査を受けていることに敏感であり、より抑うつ状態であった可能性があるにもかかわらず、同様の状況下で比較されました。抗うつ薬（シタロプラム）を投与されていた2人は、同じように抑うつ状態にあり、そのような薬を投与されていなかった他の人たちと、睡眠パラメータのいずれにも差はなかった。
CFS、FMSとの類似性
我々のコホートでは、無力化された慢性疲労、可変性の非特異的筋痛、抑うつ、および睡眠障害は、熱病後慢性疲労症候群（CFS）および線維筋痛症症候群（FMS）の患者が経験したものと類似している。
実際、睡眠時の脳波における生理的変化、すなわちα脳波睡眠異常は、リフレッシュできない睡眠、疲労、筋骨格系の痛み、認知機能の低下、および情緒的苦痛を一般的に訴えるこのような患者に共通する特徴である。
SARS後の患者とFMS被験者を比較したところ、以前に自分自身や他の人が報告したように、睡眠時の脳波の周期的な交互パターン率の上昇が類似していることがわかった。
痛みよりも疲労
しかし、この研究では、α脳波睡眠評価と疼痛評価の両方が、SARS後の患者よりもFMS障害の方が高かった。実際、SARS後の患者は、痛みよりも 疲労症状に焦点を当てているCFS患者に似ているようであ る。
SARS後の持続的な睡眠、疼痛、疲労、抑うつ症状は、急性感染症の 心理的トラウマの結果として生じたものである可能性がある。つまり、これらの症状は、家族や友人からの孤立、不確実な転帰、死の脅威の結果として生じたのではないかと考えられる。SARS後の患者は集団として心理的苦痛を感じていると評価したが、PCL-C評価尺度でPTSDの患者に見られる特徴を述べたのは2人の患者のみであった。
このような苦痛を伴う経験は、急性SARS患者の睡眠時のα脳波覚醒障害、悪夢の再発、安らかな睡眠が得られないことに寄与している可能性がある。
睡眠障害は、SARSを発症していないが、SARS患者のケアを行っていた医療従事者において報告されている。実際、アルファ脳波睡眠の期間を人為的に作り出す遅波睡眠の乱れを頻繁に起こす騒音に数晩実験的にさらされた健康な人にも、同様の爽快感のない睡眠、疲労、筋骨格系の痛みの症状が発生している。
中枢神経系への侵入
また、コロナウイルスAが直接中枢神経系や末梢組織に侵入することが知られているため、睡眠障害や疲労、行動症状が発生した可能性もある。ウイルス粒子およびウイルスゲノム配列は、より一般的に視床下部および大脳皮質のニューロンの細胞質から分離された。ウイルスは血液脳関門を通過して脳内に入ることが示されているが、ヒトでの感染経路は不明のままである。
SARS-CoV受容体（ヒトアンジオテンシン変換酵素2）に遺伝子導入したマウスでは、ウイルスは主に嗅球を介して脳に侵入する。その後、感染はニューロンを介して脳全体に急速に広がる。
ウイルスは、睡眠、疼痛感受性、およびエネルギーに悪影響を及ぼす慢性的な炎症後の中枢神経系病理をもたらした可能性がある。ウイルス後の慢性疲労の先行研究では、初期疾患の重症度と症状帰属様式および医師の行動の両方がこのような転帰と関連している。
睡眠障害
SARSに関する文献には、短期的および長期的な病気の身体的および心理的な後遺症が多数報告されている。多くの研究では睡眠障害を記録していないが、これは、外傷後ストレス障害（PTSD）の発生率を報告する場合など、睡眠障害が予想される場合でも、研究の焦点が他の場所にあったためである可能性が高い。睡眠について質問があった研究では、有病率の数字を見つけるのは難しいが、睡眠障害が指摘されている。
結論
ポストSARS慢性疲労症候群慢性は、持続的な疲労、びまん性筋痛症、脱力感、抑うつ、およびレム睡眠に関連した無呼吸/低呼吸およびαEEG睡眠障害を伴う非回復性睡眠を特徴とする。慢性ポストSARSのこれらの臨床的・睡眠的特徴は、慢性疲労症候群/線維筋痛症患者に見られる特徴と類似している。
慢性疲労、爽快感のない睡眠疲労、および広範な筋骨格系の疼痛症状の出現にコロナウイルスSARSが寄与している可能性があるというこの報告は、最近報告されたが、慢性疲労症候群患者に対するその意義および特異性について現在論争の的となっている血液細胞における感染性レトロウイルスXMRVの特異性についての疑問を提起するものである。
慢性疲労/線維筋痛症症候群の乱れた睡眠、慢性疲労および身体症状に対する流行性およびパンデミック性ウイルス疾患の寄与を確立するためには、より長期的な大規模研究が必要である。
SARS生存者の長期精神病罹患率
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112501/
感染直後の不安、抑うつ
SARSの流行直後には、個々の患者の精神医学的な病的状態が現れ始めた。主な問題は、不安レベルの上昇を伴う適応反応であった 。
研究では、SARS生存者の10～35％が回復初期の段階で不安、抑うつ、またはその両方の特徴を持つと報告していることが示された。
他の研究では、退院後早期のSARS生存者における心的外傷後ストレス反応の特徴を調査した。中国版DSM-IVの構造化臨床面接（SCID）を用いた一連の研究では、退院後2～4週間の時点で、回答者の45％が少なくとも1つの診断可能な精神疾患を有していたことが明らかになった。
6ヶ月後
大うつ病（23.6％）、適応障害（8.1％）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）（7.3％）などの持続的な精神病理も退院後6ヵ月時点で指摘されていた[12]。
しかしながら、上記の研究の信頼性、妥当性、および一般化は、回答率が28％～65％と低いこと、自己記入式の尺度にのみ依存していること、および利便性の高いサンプリング法を使用していることによって制限されている。
議論
30ヶ月後の高い精神疾患
このコホート研究では、SARS後の累積罹患率は58.9％であった。SARS後30ヵ月後の精神疾患の現在の有病率は依然として高く、対象者の最大3分の1が依然としてさまざまな精神医学的診断に苦しんでいた。
我々の累積罹患率の推定は、典型的なプロスペクティブな縦断的デザインではなかったにもかかわらず、我々の数値は、プリンス・オブ・ウェールズ病院医療従事者のプロスペクティブ・コホート研究で得られた知見とかなり一致しており、被験者の45％が退院後2～4週間の時点で少なくとも1つの診断可能な精神疾患を有していたことが示されている。
SARS発生から30ヵ月後のPTSDの累積発生率（47.8％）は、過小評価の可能性もあるが、生涯の有病率の粗い近似値とみなすことができる。
PTSD、抑うつ性障害、不安スペクトラム障害
SARSの発生は、他の外傷的出来事によって生じたものと同様の精神医学的状態を生み出した。PTSD、抑うつ性障害、その他の不安スペクトラム障害（パニック障害、アゴラフォビア、全般性不安障害、社会恐怖症など）が検出された。
精神疾患の高率は、HADSやIES-Rのような主観的評価を用いても示すことができる。
SARS後30ヵ月時点で何らかの精神疾患を有していた被験者のうち、半数の被験者は依然として併存する精神医学的診断を有していた。この高いレベルの精神医学的合併症は、急性期のSARS転帰研究 や他の外傷研究 で報告されたものと同程度であった。
QOLの低下
急性期研究の証拠と同様に、本研究では、SF-36で測定されるSARS生存者のQOLの低下が持続していることが示された。したがって、2003年のSARSの発生は、単に医療的事象としてだけではなく、他の大規模災害と同様の対応をした精神衛生上の大災害と考えるべきである。
罹患率の推定理由
友人や家族の喪失
精神疾患の罹患率の高さを説明する要因はいくつかある。患者は高伝染性の新型ウイルスに直面しており、強制的な隔離治療と実験薬の投与を必要としていた。患者の生命と身体的健康への差し迫った脅威があり、家族や友人への交差感染の恐れもあった。
患者は、家族や友人がSARSに感染して死亡した場合の喪失感や、家族や友人が感染しても回復した場合の喪失感を経験した可能性がある。他の災害（自然または人為的）と比較して、SARSは新規ウイルスであったため、この脅威の性質は非常に予測不可能であった。
脅威にさらされる期間は、長期の入院や、私たちのコミュニティが発生の脅威を適切に管理するために必要とされた3ヶ月の期間によって証明されているように、長期化していた。さらに、社会的支援システムが孤立とスティグマ化によって固定化されたことで、心理的なダメージが強まったのかもしれない。
生物心理社会的課題（機能障害、痛み、疲労、失業、死別）
その後も続く生物心理社会的課題（機能障害、痛み、疲労、失業、死別など）は、状況をさらに複雑にしているかもしれません。肺はSARSに関与する重要な臓器であるが、患者の大多数は肺機能パラメータを回復している。
高用量ステロイド
肺機能は回復したものの、多くの患者は高用量のステロイド治療を受けており、これがAVNの後遺症につながった可能性がある。
最後に、うつ病やPTSDなどの精神疾患における神経内分泌、神経構造、神経免疫学的障害の役割に関する新たな証拠が出てきている [32], [42], [43]。
したがって、大量のステロイド治療によってもたらされた神経生物学的障害、SARS感染による二次的な炎症、あるいはウイルスの中枢神経系への直接的な影響のいずれかが、様々な神経心理学的結果を引き起こした可能性を排除することはできない[44], [45]。
アルコール障害は見当たらなかった
外傷的出来事に関する欧米の研究の知見に反して、新たなアルコールまたは物質使用障害は観察されなかった。対処の手段としてのアルコールの使用は、アジアおよび東洋文化において生物学的に決定されたアルコールに対する耐性の欠如によって抑制されている可能性がある。
あるいは、長期的な身体合併症を伴う可能性のある医学的疾患を伴う災害では、この不適応な対処メカニズムはあまり顕著ではないかもしれない。飲酒がAVNの一因であるという事実は、被験者が心的外傷後ストレス症状の自己治療のためにアルコールを使用することを抑止している可能性がある。
さらに、我々のサンプルの30％が医療従事者であったことを考えると、被験者はより健康を意識していた可能性がある。この割合の医療従事者は、後に続く物質またはアルコール関連の問題のリスクを低下させた可能性がある。したがって、生存者の特徴、外傷的出来事の性質、およびストレッサーに対する精神行動反応の間には動的な相互作用が存在する可能性がある。
急性期精神医学的アウトカム研究との比較
高いPTSD、うつ病有病率
急性期のSARSコホート研究とは対照的に、本研究ではPTSDが最も有病率が高く、次いでうつ病性障害が認められた。この観察にはいくつかの説明が考えられる。第一に、PTSDは発症が遅れていた可能性があり、急性期では見逃してしまっていた可能性がある 。
第二に、他の外傷研究と一致しており、本研究では大うつ病性障害と比較してPTSDの回復率が低いことが報告されている。PTSDの症状のコンステレーションは、うつ病性障害の症状よりも持続性が高い可能性がある。
第三に、うつ病性障害は、時間の経過とともに徐々に改善していく適応障害のより深刻な形態を表している可能性がある。さらに、急性期試験の有意な非反応率は、非反応がPTSDの高率と関連している可能性があるため、PTSDを過小評価する原因となる可能性がある。
医療従事者への影響
本研究では、医療従事者の被験者において統計的にPTSDの割合が高いことが示された。
この観察は、医療従事者の急性期および回復期の両方で精神医学的罹患率が高いという知見と一致している。医療従事者は、致死的な結果をもたらす可能性のある疾患に感染するリスクや、SARS患者との密接な接触によって間接的にトラウマになるリスクなど、さまざまな圧倒的な脅威に直面しなければならなかった。
医療従事者が自らSARS患者となった場合、ケア提供者から患者への突然の役割の逆転は、大きな適応の課題、フラストレーション、無力感を生み出したであろう [12]。
汚名と差別への恐怖が、医療従事者が適切な精神医学的または心理学的介入を求めるのを妨げていたのかもしれない。Maunderらによる別の研究 と一致するように、高率の病気休暇や早期退職など、長期的な職業上の影響が医療従事者の間で指摘されている。
臨床的意味合い
精神疾患の有病率が高いことを考えると、SARS生存者の管理は感染症治療のみに焦点を当てるべきではない。SARS患者のフォローアップを担当する臨床医は、長期的な精神医学的後遺症、特にPTSDやうつ病の可能性について注意を喚起すべきである。
この研究は、精神疾患からの回復に大きな影響を及ぼす可能性のある精神疾患の併存疾患を発見し、治療することの重要性を強調している。長期にわたる精神疾患が広範囲にわたっているにもかかわらず、持続的な精神医学的問題を抱えた被験者の3分の1以上は、これまでに一度も適切な専門家の助けを受けたことがなかった。
精神医学的問題を評価するには、被験者はスティグマ化を恐れているため、症状を機転を利かせて調べる必要があった。
SARSと他の災害との間で精神疾患の臨床パターンが類似していることから、心理社会的介入の有効性に関するさらなる研究証拠を待つ間に、災害対応管理の知識を応用することができることが示唆された。
長期化の可能性
この研究は、SARSのような新型の致死性感染症が精神医学的問題を長期化させる可能性があることを示している。しかし、SARSが現代のグローバル化を利用した最後の新しい感染症になるわけではないだろう[56]。
この研究では、将来の類似感染症の発生が生存者に与える心理的影響を見落としてはならないことが強調されている。
長期的な精神医学的影響の可能性から 医療従事者を保護するために、保健当局は 医療従事者に常にリスクを伝えることで備えを強化すべきである。
恐怖、不安、ストレスを軽減するための回復力と能力を強化するために、自己対処戦略を用いた医療従事者の心理的支援が適時に提供されるべきである。精神保健の専門家は、SARSやその他の感染症の発生を管理する集学的チームの一員として、より積極的に活動すべきである [12]。
最後に、パンデミック計画のためには、医療従事者のかなりの割合で主観的苦痛が長引く可能性と職業的困難があることを、パンデミック中およびパンデミック後のサージキャパシティのモデル化に考慮すべきである。
結論として、本研究は比較的安定したSARS生存者コホートにおける長期的な精神疾患の罹患率を報告した最初の研究である。上記の限界にもかかわらず、この結果は、SARSの発生は精神衛生上の大惨事とみなすべきであることを明確に示した。
SARSにおける長期的な精神疾患のパターンは、他の災害と同程度であった。
SARSから得られた教訓を忘れてはならない。
重症急性呼吸器症候群（SARS）：転帰、予後因子および後遺症の調査による簡単なレビュー
www.ingentaconnect.com/content/ben/crmr/2005/00000001/00000001/art00008
生活の質の尺度 退院後約4週間の回復した患者を対象とした中国の研究 [88] では、St. George’s respiratory questionnaire（SGRQ）スコアが中程度に増加し、SGRQの4つの部分すべてと一酸化炭素に対する肺の拡散能力（DLCO）との間に有意な相関があることが明らかにされた。
退院後6週間時点でのSARS患者の未発表データは、Chanら[89]がレビュー論文でまとめたように、MOS 36項目のShort Form Health Survey（SF-36）を用いた健康関連QOLスコアの低下、特に身体機能、役割身体、社会的機能、身体的苦痛のドメインでの低下を示している。
放射線学的外観 初回入院から平均36.5日後に得られた回復したSARS患者の薄切片CT胸郭検査では、96％の患者に残存する地中硝子体閉塞、間質肥厚、線維化を含む実質異常が認められた[90]。
高齢の患者および治療中に重症化した患者は、線維化所見と関連していた。発症6ヵ月後の我々の研究 [91] では、75％の患者に異常が認められ、病変の程度はほとんどの症例で軽度であることが観察された。
パルスコルチコステロイドの使用は、治療中の疾患の重症度を反映している可能性があり、持続的なCT異常と関連する唯一の独立した因子であった。