2. コロナウイルス内分泌系

SARS-Cov-2ウイルス感染が内分泌系に与える影響

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The Impact of SARS-Cov-2 Virus Infection on the Endocrine System

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7337839/

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)ウイルスが世界中に急速に蔓延し、未曾有のパンデミックを引き起こしている。この疾患の新規性のため、内分泌系への影響は明らかになっていない。SARS-CoV-2感染が内分泌系に及ぼす可能性のある影響を記述したミニレビューを作成するために、2000年からPubMed、Google Scholar、MedARXivを含む医学データベースのCOVID-19、Coronavirus、SARS CoV-1、SARS Cov-2、Endocrine、および関連する用語をキーワードに文献調査を行った。

追加の参考文献は、参考文献の手作業によるスクリーニングと、選択した論文の引用を介して特定した。文献レビューは2020年4月28日までの最新のものである。文献を踏まえて、SARS-CoV-2について考察し、構造的に類似したSARS-CoV-1の経験に基づいて内分泌的影響を探る。

SARS-CoV-1のパンデミックからの研究では、内分泌器官における変化が報告されている。SARS-CoV-2は膵臓のACE2系に付着し、インスリン産生の障害を引き起こし、高血糖症の緊急事態を引き起こす。COVID-19を発症する既往の内分泌疾患を有する患者では、いくつかの要因が管理決定を正当化する。副腎不全を有する患者では、ヒドロコルチゾンの用量調整が必要である。

重篤な疾患に関連した副腎皮質ステロイド不全の同定と管理が極めて重要である。クッシング症候群の患者は、免疫不全と凝固障害が関連しているため、予後が悪くなる可能性がある。ビタミンDの欠乏は、SARS-CoV-2感染に対する感受性または重症度の増加と関連しているようであり、ビタミンDの補充は転帰を改善する可能性がある。

COVID-19における内分泌異常症の最適管理に必要なロバストな戦略は、このミニレビューで幅広く議論されている。


2019年末に中国湖北省武漢市で初めて報告されたコロナウイルス病2019(COVID-19)は、瞬く間に世界中に広がり、一大パンデミックとなった[1]。原因は、ヒトに病気を引き起こすことが知られている7番目のコロナウイルスであるウイルス重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)である[2]。半年以内に全世界での死亡者数は40万人を超え、現代においては未曾有の公衆衛生上の緊急事態となっている[3]。

SARS-CoV-2は新規ウイルスであるため、膵臓を含む内分泌系への影響に関するデータは限られている。それでも、新型SARS-CoV-2はSARS-CoV-1と構造的に類似していることから、既知の疾患の病態や臨床への影響を研究することは、新型疾患の影響の可能性を理解する上で役立つはずである[4]。

1. 発症機序

SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2はコロナウイルス科のβ属に属する[5]。SARS-CoV-2の遺伝子配列はSARS-Co V-1と約80%の同一性を有する[6]。SARS-CoV-1では、ウイルスの膜スパイク(S)タンパク質の定義された受容体結合ドメインは、宿主アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)をウイルス膜と宿主膜の融合のための受容体として利用している[7-9]。SARS-CoV-2もまた、宿主への接着に同じメカニズムを利用しているようである[5, 10, 11]。

吸入されたウイルスは鼻腔の上皮細胞に結合する[12]。伝導性気道の繊毛細胞は、ウイルスが結合する主要な細胞である。この初期段階では、患者が無症状であっても鼻腔スワブによってウイルスを検出することができる[12]。ウイルスのライフサイクルは、Sタンパク質がACE2に結合することで始まる。Sタンパク質は、ウイルスのエンベロープ上に位置する三元スパイク糖タンパク質であり、N末端ペプチドドメイン、C末端コレクトリン様ドメイン、および40残基の細胞内セグメントから構成されている[13]。ACE2はアンジオテンシン変換酵素と構造的に類似しているが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗剤では阻害されないが、それらの使用により発現が上昇する[14, 15]。ACE2の発現は、腎臓、内皮、肺、心臓で最も高い[13、16]。ACE2の主な基質はアンジオテンシンIIであり、ACE2は活性なアンジオテンシンとアンジオテンシンIIを不活性なアンジオテンシン1-7に変換することにより、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)のネガティブレギュレーターとして作用する[17、18]。

Sタンパク質は、ウイルスのエンベロープ上に位置する三量体スパイク糖タンパク質である[13]。初期には、Sタンパク質は転移可能な前置状態にある。S1サブユニットは、エンドソーム経路を介してウイルスエンベロープと細胞膜との融合を誘発する。この結果、S1がプレフュージョン状態から脱落し、S2が安定したポストフュージョン状態に到達することができるようになる[19-21]。SARS-CoV-1のSタンパク質の切断は、膜貫通プロテアーゼセリン-2(TMPRSS2)およびカテプシンによって引き起こされる。しかし、SARS-CoV-2のエンドサイトーシスを促進する正確な分子はまだ完全には解明されていない[22]。さらに、クラスリン依存性およびクラスリン非依存性のエンドサイトーシスも、ウイルスの侵入の仲介に関与している可能性がある[23, 24]。細胞内に侵入した後、ウイルスはゲノムRNAを宿主細胞内に放出し、ウイルスレプリカーゼポリタンパク質pp1aと1abに翻訳される[25]。これらのタンパク質は、さらにウイルスプロテイナーゼによって小粒子に切断される。ポリメラーゼは、より多くのサブゲノムmRNAを連続的に生成し、最終的には関連するウイルスタンパク質に翻訳され、ゲノムRNAとともに小胞体とゴルジ体に集合してウイルスになる。その後、ウイルスは小胞を介して細胞外に放出される(図1)[26, 27]。SARS-CoV-2のACE2結合に対する親和性に関する証拠は決定的ではない。ある研究では、SARS-CoV-2のSタンパク質は、SARS-CoV-1と比較して10~20倍高い親和性でACE2に結合することが示唆されているが、別の研究では、SARS-CoV-2の受容体結合ドメインは、SARS-CoV-1と同様の親和性でACE2に結合することが報告されている[5, 28]。ヒトの剖検研究では、SARS-CoV-1のRNAはACE2を発現している細胞でのみ見られることが示されているが、ACE2を発現していない細胞でもRNAが見られるという証拠もあり、これらのコロナウイルスの宿主細胞への侵入にはACE2以外の因子が関与している可能性があることを示唆している[16, 29]。しかし、ACE2がウイルスの肺胞細胞への侵入やRAASの局所的な有害活性化の媒介者であることは十分に証明されており、組換えACE2による治療が重要な治療オプションとして検討されている。

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図1.

ウイルスの侵入と細胞の病態。SARS-CoV-2ウイルスは鼻腔内の上皮細胞を介して気道に侵入する(1)。ウイルスは、その膜スパイク蛋白質Sを介して、肺の細胞膜蛋白質ACE2に結合する(2)。別の細胞膜タンパク質であるTMPRSS2は、Sタンパク質を2つのサブユニットに切断する(3)。S1サブユニットは、ウイルスエンベロープと宿主細胞膜との融合を促進し、ウイルスのエンドサイトーシスを引き起こする(4)。ウイルスはその後、宿主細胞(5)にそのゲノムRNAをリリースする。ウイルスRNAはポリタンパク質pp1aと1abに翻訳され、これらのタンパク質はプロテイナーゼによってタンパク質分解されて小さな粒子になる。それと並行して、酵素レプリカーゼを介して、より多くのゲノムRNAが生成される(6)。ゲノムRNAはmRNAに転写され(7)、翻訳を介してウイルスのタンパク質合成につながる(8)。複製されたゲノムRNAと合成されたウイルスタンパク質は、RERとゴルジ体装置でウイルスに取り込まれる(9)。pp1aおよび1abはウイルス複製酵素ポリタンパク質、RERは粗小胞体、Sはスパイクタンパク質、TMPRSS2は膜貫通型プロテアーゼセリン2である。


重要な免疫応答を伴わない初期症状期間に続いて、第二段階では初期の自然免疫応答が開始される [12]。これは、臨床経過が比較的軽度である患者の80%に見られる。ウイルスが宿主細胞に侵入した後、ウイルス抗原は、細胞傷害性Tリンパ球によって認識された抗原提示細胞によって提示される。特定のHLA多型がSARS-CoV-1感染に対する感受性および防御に関連しているという証拠がある[30-32]。細胞性免疫と体液性免疫の両方が抗原提示後に活性化される。最近の報告では、SARS-CoV-2感染者ではCD4+およびCD8+ Tリンパ球の数が有意に減少していることが明らかになった[33、34]。

コロナウイルスの潜在的な生命を脅かす合併症は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)であり、これは大量のプロ炎症性サイトカインおよびケモカインの放出を伴う転写因子 NF-κB(NF-κB)の過剰活性化によって誘導される「サイトカインストーム」に二次的に引き起こされる。NF-κB はパターン認識受容体を介して SARS-CoV-2 によって直接活性化される [35]。SARS-CoV-2 の結合に起因する ACE2 のダウンレギュレーション、およびその結果としてのアンジオテンシン II の増加は、STAT 3 を活性化する。STAT 3の活性化は、IL-6増幅器を介したNF-κB経路の活性化の亢進をもたらし、その結果、炎症性サイトカインおよびケモカインの増加をもたらす。IL1-β、IL1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、線維芽細胞増殖因子2(FGF2)、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を含むサイトカインの非常に高いレベル。インターフェロン-γ(IFN-γ)、TNF-α、単球化学吸引性タンパク質-1(MCP1)、マクロファージ炎症性タンパク質α、および血管内皮増殖因子-Aが重症のCOVID-19患者において報告されている[36、37]。

肺への関与に加えて、鼻腔から体内に侵入したウイルスが、SARS-CoV-1や中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)のようにシナプスを介して嗅球を介して中枢神経系にアクセスする可能性が示唆されており[38、39]、これが味覚および嗅覚の喪失の初期症状にも関与している可能性がある。重度のCOVID-19の患者では脳への浸潤が報告されている[40]。また、SARS-CoV-2は、ACE2/レニン-アンジオテンシン系関連の影響から、おそらくは重大な心臓病および腎疾患を引き起こすという証拠もある。

2. 下垂体

SARS-CoV-1は視床下部-下垂体-副腎軸(HPA)に影響を与え、一過性の低コルチゾール症を引き起こすことが知られている。一般的には、視床下部-下垂体-甲状腺軸が影響を受け、二次性甲状腺機能低下症を引き起こすことが知られている [41]。可逆性の体液減少症と直接的な視床下部の影響の両方が、可能性のある機序として報告されている [41]。SARS-CoV-1生存者では、低コルチゾール症は感染発症から数週間かけて後期合併症として徐々に発症することが報告されている[41]。

ウイルス後の症候群は、エネルギーレベルの低下、気分の低下、およびめまいとして現れる;これらはウイルス後の低コルチゾール症と関連しており、コルチゾール補充により劇的に改善されることが示されている[41]。さらに、ACE受容体をコードするACE遺伝子の挿入/欠失多型は、特発性慢性疲労および慢性疲労症候群のリスク増加と関連している[42]。これらの効果は、神経伝達物質経路と相互作用するACE受容体によって媒介されることが示唆されている[41]。ACE2は視床下部で発現しており、SARS-CoV-2感染によって障害される可能性があることから、ACE2はウイルス後の疲労および関連する低コルチゾール症に役割を果たしている可能性がある[43、44]。

SARS-CoVは嗅球に位置するACE2受容体を介して脳に侵入することが実証されている[39]。さらに、SARS-CoV-2は無汗症と老衰を引き起こすことが知られており、これは視床下部の損傷によるホルモン欠乏などの局所的または中枢的な病理と関連している可能性がある[45]。

2003年のSARSパンデミック時の証拠は、SARSウイルスのアミノ酸配列がACTHと分子模倣を示すことを示唆している;これは、ウイルス抗原に対する宿主抗体がACTH受容体に結合し、コルチコステロイドストレス応答を制限することにつながるであろう[46]。低コルチゾール症を発症した患者は、1年以内にHPA軸が回復することが明らかになった[47]。このように、理論的には超生理的コルチコステロイドは有益である可能性があるが、証拠は決定的ではない。SARS-CoV-2とACTHとの分子模倣はまだ報告されていない。

高プロラクチン血症は、感染症を含むあらゆる形態のストレスに反応して起こることが知られている[48]。高プロラクチン値は、重度の敗血症患者および重度の呼吸器感染症を有する乳児において示されている[49、50]。プロラクチンはまた、実験研究で免疫調節作用および抗炎症作用も示されている[51]。しかしながら、高プロラクチン血症患者の感染症への感受性、またはプロラクチン低下療法によってもたらされるリスクについてのデータは得られていない。表1は、SARS-CoV-2が内分泌系に及ぼす可能性のある影響をまとめたものである。

表 1. 内分泌系に対する SARS-CoV-2 の考えられる影響

原文参照

A. 既存の(または既知の)下垂体疾患を有する患者における管理上の考慮事項

COVID-19では、高熱や頻脈による感覚喪失、嘔吐や下痢などの消化器系の喪失、意識レベルの低下による十分な水分摂取ができないことなどから、電解質および水分の不均衡が生じることがある[52]。低カリウム血症は、SARS-CoV-2によるACE2の分解によるRAASのアップレギュレーションと、カリウムの腎損失の増加に起因することが報告されている[53, 54]。臨床医は電解質の不均衡の可能性に注意を払わなければならず、それに応じてコルチコステロイドまたはデスモプレッシンの用量を漸増すべきである。意識障害のためにデスモプレシンの経鼻投与ができない場合は、非経口投与(IV/IM)に変更して、より厳密な滴定を可能にすることができる [52]。COVID-19の影響を受ける既往の内分泌疾患を有する患者の管理を表2にまとめた。

表2. COVID-19の影響を受ける既存の内分泌疾患を有する患者の管理

原文参照

 

現在利用可能なエビデンスに基づいて、高プロラクチン血症の既往のある患者は、パンデミック中および急性軽度~中等度のCOVID-19の間、ドパミン受容体作動薬(DRA)療法を継続してもよい。高プロラクチン血症の患者では、急性期の疾患コントロールを評価するためにプロラクチンレベルを測定すべきではない。COVID-19を発症したDRAを服用している患者は、薬物相互作用のリスクがあることは注目に値する。世界の一部でCOVID-19の治療に現在使用されている抗レトロウイルス薬のロピナビル/リトナビルはCYP3A4酵素を阻害し、血漿ブロモクリプチン値を上昇させる可能性がある[55]。しかし、血漿ブロモクリプチン濃度の上昇の臨床的意義は不明である。カベルゴリンは、そのうちのごく一部がチトクロームP450系を介して代謝されるため、このような酵素調節の影響を受けにくい[56]。敗血症性ショックのために加圧支持を必要とする重篤なCOVID-19患者では、アミン誘導体(ノルエピネフーリン、エピネフーリン、ドブタミン、ドーパミン)をDRAと併用すると、付加的な血管痙攣および薬理学的相乗効果による急激な血圧上昇を引き起こす可能性がある[55]。したがって、綿密なモニタリングが必要であり、重度のCOVID-19ではDRAの一時的な中止を検討すべきである。クロロキンはDRAと悪影響を及ぼすことは知られていない。実際、動物実験でカベルゴリンと併用した場合、下垂体腫瘍において細胞のアポトーシスを誘導することが示されている[57]。しかし、これらの有益な効果は短期間の暴露では観察されないであろう。

GH療法を開始した患者は、同じ用量で継続することができる[58]。しかし、COVID-19を発症したGH欠損患者では、GH療法を保留することが推奨される[58]。

3. 副腎

SARSパンデミック期の剖検調査では、副腎壊死、副腎髄質の小静脈の血管炎、およびSARS-CoV-1に起因する単球およびリンパ球による副腎浸潤が明らかになった[29、59]。副腎では、ウイルス抗原とSARS-CoV-1のゲノム配列が実証された[29]。これまでのところ、これはSARS-CoV-2では報告されていない;しかしながら、これには注意が必要であり、さらなる研究が必要である。

4. 管理に関する考察

A. COVID-19と既往の副腎不全

原発性または二次性の副腎不全を有する患者は、複数の理由からCOVID-19パンデミックの間、合併症のリスクが高い。これらの患者は、副腎の危機を誘発する感染症の結果として、死亡のリスクが高くなる。さらに、ナチュラルキラー細胞の機能低下の一部に起因する感染症、特に下気道感染症のリスクが高い [60]。上気道感染が副腎クリーゼの最も一般的な前駆事象であることがわかっているため、厳格な感染予防対策が推奨される [61]。

このような患者には、生理的な用量のステロイド補充が必要であり、通常、中断することなく継続する必要のあるヒドロコルチゾンが使用される。患者は「ステロイド緊急カード」と感染症時のヒドロコルチゾン投与量の詳細が記載されたブレスレットを持つべきである。標準的なガイドラインでは、軽度から中等度の感染症の場合には、「シックデイルール」に従って通常のステロイド投与量を2倍にすることが推奨されている[62]。しかし、継続的に高レベルの急性炎症を伴うCOVID-19パンデミックの間の経験に基づいて、継続的な炎症を伴うこれらの患者ではグルココルチコイド不足の期間が生じる可能性があるため、このレジメンは不十分であるかもしれないことが示唆されている[63、64]。したがって、2倍量のヒドロコルチゾンの朝の即時投与と、20mgの1日4回の補充投与が、より均等な間隔で継続的なグルココルチコイドのカバーを提供するので、現在の状況ではより良いアプローチとして提案されている[64]。これは、発熱がなく臨床的な改善が見られたら患者の通常投与量の2倍に漸減させ、その後、完全に無症状になったら通常投与量に漸減させるべきである [64]。しかし、COVID-19を持つすべての患者が同じように行動しないことが明らかであるため、患者の特徴と感染の重症度に基づいた個別化されたアプローチが推奨される。COVID-19-PCR陽性で無症状の患者は、ルーチンの投与量を増やす必要がないかもしれない。したがって、副腎不全を持つ COVID-19 患者のステロイド置換用量を変更する前に、治療中の内分泌専門医との議論を持つことが不可欠であることをお勧めする。

肺炎で入院した場合は、失神、嘔吐、血圧低下、高カリウム血症、低ナトリウム血症、低血糖症などの電解質アンバランスなどの急性副腎不全の特徴がないか、患者を注意深く観察すべきである [65]。重度の肺炎または急性副腎不全の特徴があれば、適切な水分蘇生を伴うヒドロコルチゾンの静脈内投与または内服治療が必要となる [66]。原発性副腎不全の患者は、1日あたり50mgを超えるヒドロコルチゾンの用量がミネラルコルチコイド受容体に十分な作用を及ぼすことが知られているため、この設定ではフルドロコルチゾンの追加投与を必要としないだろう [65]。

SARSおよびMERSのパンデミック中、グルココルチコイドによる薬理学的治療は有害な転帰をもたらすことが判明した。これが、世界保健機関(WHO)のガイドラインがCOVID-19患者への日常的な使用を推奨する根拠となった[67、68]。しかし、副腎不全に対する生理的用量のステロイドは有益であり、これらの患者の転帰を改善するであろう。ヒドロコルチゾン治療および適切な用量の決定は、ベースラインのコルチゾールレベル、および集中治療室の重症患者で予想される目標レベルによって導かれうる(次項参照)。

B. COVID-19および重症関連コルチコステロイド不全

通常、感染症を含むあらゆるストレス状態では、ストレス反応を最適化するためにコルチコステロイドの分泌が増加し、HPA軸が活性化される。HPA軸の最も強力な活性化因子は、低酸素、低血圧、敗血症である。重症患者や敗血症患者の中には、重症関連コルチコイド不全(CIRCI)として知られるグルココルチコイド受容体の異常に起因するコルチゾール分泌障害またはコルチゾール抵抗性のために、この反応が不十分な場合がある[69]。感染症中のCIRCIの発生は、炎症性マーカーの増加、凝固の指標の異常、および集中治療室滞在の長期化と関連している[70]。CIRCIは、体液および血管抑制剤治療に抵抗性の低血圧を有するCOVID-19を有するすべての重症患者において考慮されるべきである[70]。まれではあるが、これらの患者は高カリウム血症、低ナトリウム血症、および低血糖を示すこともある[69、70]。

利用可能な証拠に基づいて、250μgのコサイントロピン/シナクチン投与後1時間のランダムな血清コルチゾール値が275nmol/L(10μg/dL)未満、または血清コルチゾール値の上昇が248nmol/L(9μg/dL)未満であれば、CIRCIの診断に使用することができる[69, 70]。しかし、この刺激試験は重症患者では感度が低く、実施が困難な場合があることに注意が必要である[69]。さらに、コルチゾールの閾値レベルはアッセイによって異なることに注意する必要がある。これらのアッセイに関連した変動は、異種抗体やコルチゾール代謝物の存在により、重症患者ではさらに顕著になり、CIRCIの診断に影響を与える可能性がある[69, 71]。これらの理由から、コルチゾール反応に関係なく、臨床パラメータに基づいてグルココルチコイドの治験を検討することができ、治療する集中治療医と内分泌専門医の間で話し合いが行われている。CIRCI患者には、臨床パラメータに応じて、ヒドロコルチゾン(最大400mg/日)を3日間以上、静脈内投与し、患者の状態が安定した後は用量をゆっくりと漸減させながら治療することができる[70]。ヒドロコルチゾン治療の決定は慎重に行うべきであり、薬物相互作用の可能性にも注意を払うことが重要である。リトナビルはチトクロームP4503A酵素を阻害し、それによってコルチコステロイドへの曝露を増加させ、その半減期を延長することが知られている[72]。サイトカインストームに続いて、免疫の「枯渇」が起こり、コルチコステロイドが有害である可能性があることは注目に値する[35]。

C. COVID-19とクッシング症候群

クッシング症候群(CS)患者は、診断評価や外科的管理の遅れ、COVID-19パンデミックの間の継続的な薬物供給の中断など、悲惨な結果をもたらす可能性がある。したがって、これらの患者を管理するチームは、これらの問題を特定して対処することが不可欠である [73]。

CS患者におけるCOVID-19の行動に関するデータはない。しかしながら、CSに関連する代謝性およびその他の合併症は、予後不良をもたらす可能性が高い。CSに特徴的に見られる糖尿病および高血圧は、年齢に関係なくCOVID-19の予後不良因子としてよく知られており、これがCS患者の死亡率に寄与している可能性がある[74]。これらの患者は、白血球数および機能の変化、CD4対CD8比の低下したリンパ球、およびグルココルチコイド過剰による二次的なナチュラルキラー細胞の作用の低下から、二次的な細菌感染を伴う重度の肺炎に罹患しやすくなる可能性がある[75]。

Dダイマーの上昇に伴う凝固障害はCOVID-19で観察されている;これは一貫して多臓器不全および不良な転帰と関連している[76, 77]。フィブリノーゲン、第VIII因子、およびフォン・ウィレブランド因子の産生が増加し、CSの線溶機能が低下していることはよく知られているが、これもまた、血栓症の前駆状態を引き起こす。このリスクは、SARS-CoV-2に感染すると悪化する可能性がある [78]。

SARS-CoV-2の細胞膜上のACE2を介した細胞への侵入は、ACE2の分解を引き起こし、それによりRAASの調節を高め、低カリウム血症を引き起こす [54]。CS患者では、コルチコステロイド誘発性カリウム欠乏症を既往しているため、低カリウム血症はより重症化する可能性がある。

これまで議論されてきたように、COVID-19を有するCS患者における死亡率の増加に寄与しうるいくつかの機序がある。したがって、標準的な感染予防対策を遵守することが極めて重要である。感染中は、血圧と血糖値の綿密なモニタリングと標準的なガイドラインに従った管理が必要である。電解質の綿密なモニタリングが重要である。予防的な低用量低分子ヘパリンの投与は、主要な禁忌がない場合には一般的に行われるべきである [76]。感染が落ち着き、確定的な治療を受けるために安定するまでは、活動性CSの患者に対して医学的管理を考慮すべきである。目標コルチゾールレベルを達成するために慎重に用量を調整しながら、非経口的なグルココルチコイド低下療法を必要とする重症患者には、エトミダテの静脈内投与を検討することができる。急性腎障害を併発している場合には、さらに厳しい用量漸増が必要となる。前駆体である11-デオキシコルチゾールは、多くのアッセイにおいて交差反応を起こす可能性があることに留意することが重要である[79、80]。

D. COVID-19および褐色細胞腫および傍神経節腫

現在のCOVID-19パンデミックのため、すでに診断された患者の定期的なフォローアップが遅れることがある。これらの患者は感染症に感染するリスクは高くなく、一般的な病気の予防策に従うことができる。SARS-CoV-2に感染した場合、関連するストレス反応から血漿中および尿中メタネフーリンが上昇する可能性があり、罹患中の測定では偽陽性の結果が得られる[81]。感染中は、α-アドレナリン受容体遮断薬による治療、または十分なα-アドレナリン受容体遮断後のβ-アドレナリン受容体遮断薬による治療が、心血管系合併症の可能性を防ぐために考慮されうる[82]。

5. 甲状腺

SARS-CoV-1に感染した48人の患者を対象とした甲状腺機能検査の報告では、遊離T3の減少が94%、遊離T4の減少が46%であった。これらの患者では血清TSH値も低下しており、中枢性甲状腺機能低下症または「病人甲状腺」症候群の可能性が示唆された [83]。SARSに罹患した61人の患者の内分泌疾患を調べた別の追跡調査では、2人の患者が不顕性甲状腺中毒症、3人が中枢性甲状腺機能低下症、1人が甲状腺自己抗体陽性の原発性甲状腺機能低下症であることが確認された [41]。ホルモン異常の程度や臨床的特徴は記載されていなかった。したがって、以前に診断されていなかった原発性甲状腺機能低下症や、回復した中枢性甲状腺機能低下症や病的な甲状腺機能低下症は、考慮すべき可能性がある。

重症の急性期と慢性期では、甲状腺軸に異なる影響を及ぼす [84]。病的自甲状腺症候群または「非甲状腺性疾患症候群」は、COVID-19を有する患者において、特に急性期および回復期に現れることがあり、これは患者の管理をさらに複雑にするであろう。このメカニズムは複雑である。急性期には、甲状腺ホルモンの結合、細胞内への取り込み、およびI型デイオジナーゼ酵素の活性低下により、T4からT3への変換が低下するという変化が起こりうる [84]。I型デイオジナーゼ酵素活性は、循環コルチゾール、サイトカイン、内因性遊離脂肪酸、および管理に使用される様々な薬物を含む様々な物質の影響を受けるために低下する [84]。末梢組織におけるT3異化作用の亢進は、3型デイオジナーゼの活性の亢進のために起こりうる[84]。累積的な影響は、低循環T3レベルである[84]。これらの変化に加えて、視床下部-下垂体軸のダウンレギュレーションは、疾患の経過中に低い循環TSHおよびT4レベルをもたらす[84]。これを中枢性甲状腺機能低下症と区別することは急性期では困難であり、後になって再評価が必要になるかもしれない。非甲状腺機能低下症症候群が疑われる場合、臨床的有用性と安全性の懸念がないため、サイロキシンまたはリオチロニンによる治療は現在のところ推奨されていない [84]。

相反する証拠はあるが、2つの独立した研究では、SARS-CoV-1が剖検標本の甲状腺に及ぼす悪影響が示されている。1件の研究では、5人の患者全員のサンプルで毛包上皮の破壊と毛包内への上皮細胞の剥離が認められた。また、傍濾胞細胞の破壊の証拠もあった [85]。別の同様の研究では、SARSで死亡した4人の患者全員において、毛包上皮細胞内のサイログロブリン量の減少と同様に、毛包細胞の変形、肥大、ジストロフィーが示された [86]。しかし、SARS-CoV-1で死亡した4人の患者を対象とした別の剖検研究では、ウイルスRNAも抗原も甲状腺には見られなかった [87]。

イタリアでSARS-CoV-2から回復した若い女性に関する最近の報告では、このウイルス感染に慢性的に関連した亜急性甲状腺炎の最初の症例が報告されている[88]。亜急性甲状腺炎と先行するウイルス感染との関連性が知られていることから、この甲状腺炎はSARS-CoV-2感染と病因的に関連している可能性がある。

A. 甲状腺の既往症の管理に関する考察

COVID-19に感染した場合、中枢性甲状腺機能低下症および原発性甲状腺機能低下症の患者には、臨床的状況に応じて、同量または高用量のサイロキシンの投与を継続するよう助言すべきである。好中球減少症の徴候とCOVID-19は互いに類似している可能性があるため、抗甲状腺薬を服用している患者は特に注意が必要である。疑わしい場合には、これらの患者のために緊急医療と完全な血液検査を手配しなければならない。抗甲状腺薬を服用している患者の場合、医師との定期的な診察はしばしば延期されることがあるが、甲状腺機能検査に応じて薬の滴定を行うことができる。血液検査ができない場合は、十分な臨床的評価と病歴の聴取をお勧めする。妊娠している場合や、病勢コントロールが悪い場合、薬の副作用がある場合などは受診が望ましいである。確定的な治療は、コントロール不良の患者の緊急措置として使用されない限り、パンデミックがコントロールされるまで延期するのが最善である。甲状腺機能のモニタリングがかなりの期間不可能な場合には、ブロックアンドリプレース療法も推奨される [89]。急性疾患中に甲状腺の基礎疾患がある患者では、甲状腺機能が実際の甲状腺の状態を表していない場合があり、用量調整が必要な場合には臨床評価の重要性が強調される。

免疫抑制剤を服用している患者におけるCOVID-19の転帰に関する明確な証拠はない [90]。しかし、甲状腺眼疾患でグルココルチコイドやマイコフェノレートモフェチルを投与されている患者は、合併症のリスクがあるため、社会的距離や感染症対策を特に厳守すべきである。

6. 膵臓

ACE2は膵臓細胞で発現している。SARS死亡者を対象とした動物研究および死後調査では、ACE2は外分泌膵臓ではなく膵島で発現していることが示された;具体的にはα細胞とは対照的にβ細胞およびδ細胞で発現していることが示された [91, 92]。対照的に、バルクRNA配列データを解析した集団ベースの研究では、外分泌組織(主に膵管細胞)の方が膵島細胞よりもACE2を多く発現していることが示された[93]。SARS-CoV感染が膵細胞のACE2発現パターンを変化させるかどうかは、民族的または他の変異に依存しているかどうかは不明である。実際、動物実験では、糖尿病が膵臓だけでなく肺や他の組織でもACE2発現を増加させることが示されている[94]。

SARSパンデミック時の研究では、膵島細胞におけるACE2発現とSARS患者における高血糖症の発生率が高いことが示された。著者らは、SARS-CoV-1が膵島細胞に直接感染して膵島細胞の機能不全を引き起こし、高血糖または新規発症糖尿病を引き起こすのではないかと推測している[92]。膵臓の損傷(含水変性、脂肪変性、および間質増殖)は、いくつかの死後の研究で示されているが [95]、他の研究では示されていない [96]。同様に、SARS-CoV-1 ウイルス物質は、いくつかの死後研究[87]で膵臓細胞内で発見されたが、他の死後研究では発見されなかった[97]。これまでのところ、COVID-19パンデミック中の死後研究では、膵組織の変化は報告されていない。コロナウイルス感染と高血糖症との直接的な関連を確立するために、インスリンレベルまたはインスリン抵抗性の違いを記載した研究はない。

ウイルス感染は、分子模倣の結果として交差反応性抗体の産生を誘発するか、または交差反応性T細胞を活性化することにより、1型糖尿病を引き起こすことが知られている[98]。これは、エンテロウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、ロタウイルス、およびコックスサッキーウイルス感染症でよく知られているが、コロナウイルス感染症では(まだ)記載されたことがない。

A. グルコースの恒常性

SARSのパンデミック期に、39人の糖尿病非グルココルチコイド治療を受けた非糖尿病患者のコホートでは、20人が新規発症の空腹時高血糖(>7 mmol/L)を発症し、入院3日目から発症し、大多数の患者では2週間後までに逆転したが、2人の患者では3年後も糖尿病が継続していた[92]。これは、非SARS肺炎の対照群およびSARS患者の健康な兄弟では観察されなかった。食後血漿グルコース、インスリン値、インスリン抵抗性は報告されなかった。

現在の COVID-19 パンデミックのデータは限られている。糖尿病とCOVID-19患者を対象とした1件の研究では、食前および食後血糖値がそれぞれ29.4%および64.5%で目標値を超えていたが、10%の患者では少なくとも1件の低血糖イベントが発生していたと報告されている[99]。抗糖尿病療法の詳細、転帰、または対照群との比較は報告されていない。COVID-19患者をケアしている専門家からの逸話報告によると、高血糖、新規発症糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、および高血糖性ケトアシドーシスの発生率が高いことが報告されている[100]。

感染症や急性疾患は、サイトカイン、コルチゾール、交感神経活動、および成長ホルモンの増加に伴う炎症性およびストレス反応を誘発する。これらは高血糖を引き起こすインスリン抵抗性の状態を誘発する。現在までのところ、コロナウイルス感染者が急性重症化した場合に予想される以上の重症度や頻度で高血糖症を発症することを確認するには、科学的なデータがあまりにも不足している。

原因の如何にかかわらず,高血糖は予後不良を予測し,迅速な認識と是正が必要である.このリスクを説明するために,実験的な観察からパラクリングループ仮説が示唆されている.SARS-CoVは肺胞細胞および膵島細胞に感染し、膵島細胞の機能不全から生じる高血糖を引き起こし、これによりACE2およびウイルススパイクタンパク質のグリコシル化が増加し、ウイルスが宿主細胞に侵入しやすくなるため、悪循環が生じる [101]。

α細胞傷害は低血糖症を引き起こす可能性がある。しかし、低血糖症の過剰なリスクはSARSのパンデミック中には報告されていない。致死的な低血糖性昏睡のイベントが1件報告されているが、糖尿病患者が罹患した;しかしながら、投与された抗糖尿病療法については記載されていない[102]。同じ著者は、糖尿病およびSARS患者における肝障害の発生率の増加を指摘しており、これも低血糖症に寄与している可能性がある [102]。現在までに、α細胞機能またはグルカゴンレベルとコロナウイルス感染症との関連は記載されていない。

B. 膵炎

膵臓組織では ACE2 が広く発現しているにもかかわらず、コロナウイルス感染症では膵炎はまれである。ウイルス感染に起因する SARS-CoV-1 または MERS-CoV のパンデミック期には、膵炎のイベントは報告されていない。現在のCOVID-19パンデミックでは、軽度の膵炎(血清アミラーゼおよび/またはリパーゼの上昇に基づいて診断される)が重度のCOVID-19患者で報告されている[93]。軽度の膵臓損傷がウイルスの直接的な侵入の結果なのか、それとも全身的な炎症反応の結果なのかは不明である。それにもかかわらず、膵炎自体がCOVID-19の主要な生命を脅かす後遺症であるARDSを悪化させる可能性があるため、このことを認識することは重要である。

C. 糖尿病患者におけるCOVID-19

COVID-19患者および既存の糖尿病患者における膵臓損傷の可能性の予後および管理への影響については、別の場所で詳細にレビューされている[103-105]。

簡単に言えば、糖尿病患者は、このパンデミックの間、健康的なライフスタイル、定期的な血糖モニタリング、薬物療法の遵守を確保すべきである。糖尿病は感染症のリスクを増加させないが、合併症や死亡のリスクを増加させる [74, 106]。肥満、高血圧、および心血管疾患は糖尿病の一般的な併存疾患であり、すべてCOVID-19の有害転帰とリンクしている[107、108]。良好な血糖コントロールを維持することは転帰を改善する [109]。SARS-CoV-2に対する特異的な治療法は、糖尿病患者に使用された場合、治療上の意味合いを持つ可能性があり、その使用には注意が必要である[103]。

D. 膵神経内分泌腫瘍患者におけるCOVID-19

これらのまれな障害を有する患者がCOVID-19およびその合併症にかかりやすいかどうか、あるいはCOVID-19がこれらの患者において腫瘍関連の合併症(梗塞または壊死)を誘発しうるかどうかは不明である。グルカゴノーマを有する患者は、高血糖および血栓溶解状態のため、重度のCOVID-19のリスクが高まる可能性がある[110]。免疫抑制療法を受けている患者もCOVID-19に対して脆弱であろう。COVID-19パンデミック時のこれらの患者の管理への影響については、別の場所でレビューされている[111]。

7. 副甲状腺

原発性高甲状腺機能亢進症または副甲状腺機能低下症がCOVID-19の危険因子であるという証拠はないが、いずれの感染症もこれらの疾患の管理に課題を課す可能性がある。慢性腎障害および副甲状腺機能障害を有する患者は、基礎となる腎疾患のため、COVID-19のリスクを有する可能性がある。

細胞内カルシウムシグナル伝達は、特定のウイルスの複製および細胞のアウトカムに不可欠である[112]。SARS-CoV-1の3aタンパク質の細胞質ドメインが試験管内試験(in vitro)でカルシウムと結合し、タンパク質のコンフォメーションの変化を引き起こすことが知られている[113]。しかし、COVID-19の文脈におけるカルシウムシグナル伝達の役割はまだ解明されておらず、さらなる研究が必要である。ACE2の発現、ウイルスの侵入や副甲状腺の炎症、またはコロナウイルス感染時の副甲状腺ホルモンやカルシウムホメオスタシスの変化に関するデータは存在しない。過去に重症患者で低カルシウム血症が報告されているが、COVID-19の重症度および血清カルシウム値に関する発表データはない。未発表のデータは、低カルシウム血症とCOVID-19病重症度および予後との間に関連がある可能性を示唆している。

A. 既存の副甲状腺機能低下症の管理に関する考察

低カルシウム血症の生命を脅かす合併症を予防するために、副甲状腺機能低下症患者にはカルシウムサプリメントを確実に利用できるようにしなければならない。副甲状腺機能低下症の患者は、低カルシウム血症の症状が現れた場合には、内分泌サービス提供者に連絡を取り、検査で低カルシウム血症が確認されるまでの間、症状や徴候に基づいて管理に関するアドバイスを行うべきである。手術を待っている副甲状腺機能亢進症の患者に対しては、患者のリスクプロファイルと手術施設の利用可能性を考慮して、副甲状腺手術のタイミングを検討する必要がある。

COVID-19の治療には、クロロキン/ヒドロキシクロロキンおよびアジスロマイシンなどのQT延長を引き起こしうる薬剤が含まれることがあるため、これらの薬剤による治療を開始する前に、カルシウム値を最適化するように注意を払うべきである[114]。同様に、低マグネシウム血症は、カルシウムおよびビタミンD代謝を最適化し、QT延長を予防するために補正すべきである[115]。

8. ビタミンD

ビタミンDは免疫系において重要な役割を果たし、様々な方法でウイルス感染症のリスクを低下させる。風邪の予防におけるビタミンDの有益な役割は、物理的バリア機能と自然免疫および適応免疫への効果に起因している[116]。

Dancerらは、ビタミンDの欠乏はARDS患者によく見られる問題であり、歯槽上皮細胞の炎症につながることを示した。彼らはまた、食道切除術前にビタミンDを再補充することが、生体内試験(in vivo)測定での肺胞損傷の減少と関連していることを示した[117]。炎症性プロファイルと疾患重症度の違いに関連するビタミンD結合タンパク質の民族間の差異は、結核患者において実証されている[118]。

SARS-CoVおよびMERS-CoV-1の研究では、肺炎および肺損傷に関連する炎症性サイトカインの血清レベルの上昇が報告されている [119, 120]。正確な病因はまだ解明されていないが、炎症性サイトカイン(IL1B、IFN-γ、IP10、およびMCP1)のレベルの上昇がCOVID-19患者で認められている。さらに、炎症性サイトカイン(顆粒球コロニー刺激因子、IP10、MCP1、MIP1A、およびTNF-α)のレベルは、疾患の重症度と関連していることが判明した[36]。ビタミンD治療はT-ヘルパー-1応答を阻害し、プロ炎症性サイトカインTNF-αおよびIFN-γの血清レベルを低下させるようである[121]。SARS-CoV-2感染はまた、炎症を抑制するTh2細胞からのサイトカイン(例えば、IL-4、IL-10)のレベルの上昇をもたらす[36]。ビタミンDおよび1,25(OH)2Dは、抗炎症性であるTh2サイトカインの産生を誘導する[122]。したがって、ビタミンDは、抗炎症性サイトカインを増加させ、抗炎症性サイトカインを減少させることで、COVID 19の炎症を抑制する役割を果たしている可能性がある。また、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質は、その病原性に重要なヒトDPP4/CD26と相互作用することが明らかになっている[123]。ビタミンDはSARS-CoV-2の病原性を調節する役割を果たしている可能性があり、ビタミンD欠乏症を治療するとDPP4/CD26の発現が低下することが実証されている[123, 124]。

RAASはCOVID-19の肺損傷を媒介していると考えられており、その阻害は潜在的な治療法として研究されている[125]。ビタミンDはRAASの負の内分泌調節因子であることがわかっている:1,25 (OH)2D3はレニンの発現を抑制することでRAASをダウンレギュレートする[126]。

これらのメカニズム(図2)は、ビタミンD欠乏症の治療がCOVID-19感染症の予防と治療に有益である可能性を示唆している。

図2.

COVID-19感染症の予防におけるビタミンDの推定されるメカニズム。ビタミンD治療はTヘルパー-1細胞(Th1)応答を阻害し、プロ炎症性サイトカインの血清レベルを低下させ、抗炎症性Th2サイトカインの産生を誘導する。ビタミンD治療はDPP4/CD26の発現を低下させ、これはSARS-CoV-2の病原性に役割を果たしている可能性がある。SARS-CoV-2は、細胞内への侵入にアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を使用する。しかし、ACE2のアップレギュレーションは、リポ多糖による急性肺損傷から保護する。ビタミンDはRAASの負の内分泌調節因子であることが明らかになった。ビタミンDはレニン、ACE、Ang IIの発現を抑制し、ACE2レベルを誘導した。ACE2は、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン1-7に変換する。AT1Rと結合すると、アンジオテンシンIIは炎症、線維化、アポトーシスを引き起こす。AT-(1-7)は自身の受容体と相互作用してアンジオテンシンIIの作用に対抗する。赤矢印は抑制作用、緑矢印は刺激作用を示す。ACE1、アンジオテンシン変換酵素1、ACE2、アンジオテンシン変換酵素2、AT1R、1型アンジオテンシン2受容体、AT1-7、ヘプタペプチドアンジオテンシン(1-7)、DPP4/CD26、ジペプチジルペプチダーゼ4/分化クラスター26、Th1、Tヘルパー1細胞、Th2、Tヘルパー2細胞。

非常に低いビタミンDレベルは、英国および米国では、皮膚メラニンが増加している少数民族によく見られる[127]。イングランドおよびウェールズにおけるCOVID-19関連死の暫定分析では、年齢およびその他の社会統計学的特徴、ならびに自己申告による健康および障害の測定値を補正した後でも、黒人民族の男性および女性は白人民族の男性および女性に比べてCOVID-19関連死が1.9倍高いことが示された。さらに、バングラデシュ、パキスタンの男女は、白人に比べてCOVID-19関連死の可能性がそれぞれ1.8倍、1.6倍高かった。英国のこれらの民族で見られるCOVID19関連死亡率の高さにビタミンDの状態が寄与しているかどうかを調べるためには、さらなる研究が必要である [128]。

疫学的および臨床的データに基づいて、COVID-19および疾患の重症度におけるビタミンD欠乏の役割について、いくつかの仮定を立てることができる。慢性疾患、喫煙、年齢の上昇、黒肌の民族などのビタミンDレベルの低下に関連する条件は、COVID-19の症例死亡率が高い。さらに、冬期にパンデミックが始まり、症例数が多い国では、ビタミンDの状態が低いこととの関連性も考えられる [129]。とはいえ、これらは単なる相関関係にすぎず、必ずしも因果関係を示唆するものではなく、患者中心の活動への優先的な関与や社会経済的地位など、他の要因が明らかに関与している。

A. ビタミンDの置換

ビタミンD欠乏症では感染症への感受性の増加が認められているが、感染症や疾患死亡率の予防におけるビタミンD補給の有用性に関するエビデンスは一貫していない [130]。ビタミンDの補充が急性気道感染症のリスクを減少させることを示したメタアナリシスでは、ビタミンDの毎日または週1回の補充は有益であることが示されたが、大量のボーラスを含むレジメンでは有益ではなかった。保護効果は、ベースラインで重度のビタミンD欠乏症を有する患者で最も強力であった [131]。

呼吸器感染症の保護のための研究では、ビタミンDレベルの閾値が異なることが推奨されている。急性呼吸器感染症の予防には、50nmol/L(20ng/mL)以上のビタミンD閾値が適切であると考えられている [132]。血清ビタミンDレベルが100~150nmol/L(40~60ng/mL)の範囲内にある場合、保護の程度は最適であるようである[129]。冬季には皮膚のビタミンD合成が最小限になるため、このレベルを達成するためには1日2000~5000IUのビタミンDが必要である[133]。10,000 IU/日までのビタミンDの1日投与量は一般的に安全であり、副作用とは無関係である[134]。しかしながら、必要量は食事摂取量、遺伝学、ベースラインのビタミンDレベル、および環境条件によって異なる。

ビタミンD治療は、臨床医によってCOVID-19を背景に推奨されている[135]。免疫力の強化、炎症反応の緩和、重篤な感染症からの保護に関する疫学的データ、確立された安全性などの潜在的な利点を考慮すると、明らかな欠乏症を有する患者にビタミンDの補充を検討するのは妥当である。日光への曝露が限られていること、ほとんどの国でのロックダウンの結果としての貧しい食生活は、ビタミンD補給の必要性を高める重要な要因である。

9. 性腺

さまざまなヒト組織における ACE2 の組織発現パターンの解析により、ヒト精巣での高レベルの発現が明らかになった [136, 137]。最近の研究によると、ACE2は精巣の精子母細胞と体細胞(ライディッヒ細胞とセルトリ細胞)で発現している。また、TMPRSS2が精子母細胞や精巣に集中していることが示された。これは、ウイルスSタンパク質のプライミングに利用されることが示されている[138]。このことは、精巣がSARS-CoV-2感染に対して脆弱なハイリスク臓器であることを示唆している。しかし、卵巣におけるACE2発現に関する同様の研究はない。

現在までに、SARS-CoV-2感染によるヒト生殖腺へのウイルスの分布や病理学的影響についての報告はない。2003年に中国でSARSで死亡した男性2人と女性2人の患者の剖検サンプルを用いてSARS-CoV-1の臓器分布を定義するために実施された研究では、精巣や卵巣にウイルスRNA物質や抗原が存在しないことが明らかになった[87]。しかし、SARS-CoV-1で死亡した男性6人を対象とした剖検に基づく研究では、全員に睾丸炎が認められた。著しい生殖細胞の破壊、精管内精子の減少、基底膜の肥厚、白血球浸潤が認められた。SARSウイルスゲノムのin situハイブリダイゼーションは陰性であった.したがって、著者らは、ウイルスの直接的な侵入と損傷ではなく、免疫介在性の損傷が破壊の原因である可能性を示唆している[139]。これらのウイルスのヒト卵巣への影響に関する文献はない。

利用可能な証拠は、SARS-CoV-1パンデミック時にACE2の豊富さが実証されていないため、ウイルス侵入に対する精巣の脆弱性を示唆している。ウイルス性物質が存在しない場合でも、前回のパンデミック時には免疫介在性睾丸炎が認められたが、今回のパンデミックの生存者でも同様の結果が考えられる。したがって、急性疾患からの回復後の性腺機能低下と精子形成を評価するためのさらなる研究が必要である。

A. 存在する性腺機能低下症の管理に関する考察

性腺機能低下症の人は、医療機関を受診するまでホルモン補充の同じレジメンを継続することが望ましいである。テストステロン注射を含む薬剤の入手が困難な場合がある。一時的に中止しても大きな危険性はないため、緊急ではないサービスが再開されるまで入手できない場合には、補充を延期するのが妥当であろう。ただし、代替投与形態の代替は選択肢の一つである。テストステロンゲル製剤を注射に代えた場合、次回のテストステロン注射の予定日から開始することができる[58]。女性ホルモン補充の場合には、高凝固状態になる可能性が低い経皮製剤を使用することが好ましい場合がある。

10. 結論

SARS-CoV-2の内分泌器官への影響に関する文献がないため、2002年から 2003年にかけてのSARS-CoV-1感染のエビデンスに基づいて推測した。現在のパンデミック期間中の臨床効果や回復した患者の追跡調査は、内分泌器官への影響の可能性を考慮して、優先的に研究する必要がある。我々は、現在のパンデミックにおける利用可能なデータに基づいた管理戦略を強調し、多面的な研究の必要性を示してきた。研究の必要性には、慎重に準備された臨床データの収集、組織学的・剖検的研究、およびSARS-Cov-2の内分泌系への影響を理解するための基礎科学的研究が含まれる。さらに、ウイルスの直接侵入と免疫介在性傷害の影響に関する知識のギャップを埋めるためのウイルスゲノミクス研究が必要である。臨床医は、経験則に基づいた研究がほとんどである現在の診療を改善するために、既往症のある内分泌系疾患の患者を管理してきた経験を報告することを奨励されるべきである。

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