COVID-19　小児のコロナウイルス関連川崎病

川崎病

A viral infection explanation for Kawasaki disease in general and for COVID-19 virus-related Kawasaki disease symptoms

link.springer.com/article/10.1007%2Fs10787-020-00739-x

要旨

2019年に中国・武漢で出現した新型ウイルス「SARS-CoV-2」は、コウモリウイルス由来であることが知られている重症急性呼吸器症状（SARS）ウイルスと約80%のゲノム一致を示している。川崎病全般の症状と不完全な川崎病の症状は、SARS-CoV-2に現在または過去に感染している小児患者のサブセットで見られている。

SARS-CoV-2ウイルス感染などのウイルス感染は、患者のサブセットにおいて迅速にクリアできない広範な抗原抗体免疫複合体を生じさせ、その結果、III型過敏性免疫反応を生じさせ、患者のサブセットにおいて川崎病または川崎病症状（多系統炎症性症候群としても知られている）を引き起こす可能性がある。

ウイルス抗原に対する抗体の広範な結合は、抗原抗体免疫複合体を形成し、これは、機能不全の補体系を有する特定の個体において排除されない場合には、上皮、中皮、および内皮の基底膜を混乱させ、全身に蔓延する炎症を誘発するプロテアーゼの放出を含む、炎症性III型過敏症症状を開始することができる。

基底膜に対するプロテアーゼ攻撃の第一波が新たな二次自己抗体と未クリアの新たな抗原抗体免疫複合体を作り出した場合、これはSARS-CoV-2感染が終了した後も継続する可能性がある。

SARS-CoV-2ウイルスは、2019年に中国の武漢で初めて出現した新しいウイルスで、発熱、咳、下痢、倦怠感、多数の死亡者を頻繁に引き起こしている（Mao et al. SARS-CoV-2ウイルスは、コウモリウイルスを起源とする重症急性呼吸器症状（SARS）ウイルスのゲノムの約80%と一致している（Ye et al. 2020）。

川崎病全般または不完全な川崎病の症状は、現在または以前のSARS-CoV-2感染を有する一部の小児患者において見られている（Jankowicz 2020；Jones et al 2020；McCrindle et al 2017；MaggioおよびCorsello 2015）。SARS-CoV-2ウイルス感染後に一部の小児患者に見られる川崎病一般、不完全（非定型）川崎病および川崎病症状（多系統炎症性症候群としても知られている）は、以下でさらに議論されるように、SARS-CoV-2ウイルスのような高い複製率を有するウイルス感染の結果として、未クリアな抗原抗体免疫複合体およびIII型過敏性免疫反応症状を生じさせることができる。

最も危険な川崎病の症状としては、冠動脈の炎症や冠動脈瘤の頻発が挙げられる。その他の川崎病の症状としては、動脈や臓器、組織の全身的な炎症があり、いくつかの症状が出てく。肝炎-肝臓の炎症で腹痛を伴うことが多い、肺間質性肺炎-肺胞周囲の組織の瘢痕化、消化管-腹痛、嘔吐、下痢、無菌性髄膜炎-脳膜の炎症などがある。心筋炎-心臓の筋肉の炎症；心膜炎-心臓組織嚢の炎症；弁膜炎-心臓弁の炎症；尿路膿瘍-尿毒症；膵炎-膵臓の炎症；およびリンパ節腫大（McCrindle et al. 2017).

川崎病は、5日以上の発熱と、5つの主要症状のうち少なくとも4つの症状が存在した後に診断される。(1)紅斑（皮膚の発赤）、唇のひび割れ、いちご舌、(2)乾燥性結膜炎、(3)発疹、(4)手足の紅斑・浮腫（むくみ）、(5)多発性頸部リンパ節腫大（McCrindle et al.2017）。これらの主症状のうち、特に手足の発赤と腫脹を伴う4つ以上の主症状が出現した場合、診断には4日間の発熱だけで済むが、主症状がすべて同時に出現するとは限らない(McCrindle et al.2017)。

不完全な川崎病では症状が少ない（Maggio and Corsello 2015）。同様に、患者の一部の症状は、典型的には寛解性でスパイク状の発熱（39～40℃以上）である1～2週間後に中等度化することがあり；適切な治療を行わなければ、発熱は1～3週間続くことがある（McCrindle et al.2017）。しかし、7日後の発熱の速やかな終息は、川崎病を除外するものではない（McCrindle et al 2017）。

手や足には川崎病の特徴的な症状があり、手や足の痛みを伴う手掌や足底の紅斑がしばしば起こり、手や足の指や足指の脱皮（外皮層の脱落）は通常、発熱後2～3週間以内に始まり、おそらく手掌や足底を含む（McCrindle et al.2017）。

紅斑性発疹（炎症による赤い皮膚）は、典型的には発熱開始から5日以内に出現し；これは通常、びまん性の斑状発疹（小児のウイルス感染症では盛り上がった病変が頻繁に見られる）であり、こぶや多形紅斑様発疹（IgM免疫複合体の沈着でも見られる）を伴う赤い皮膚の発疹である；そして発疹は典型的に体幹、四肢、および鼡径部に広く、初期の脱落を伴う（McCrindle et al 2017）。

結膜炎（目の白い強膜のピンク色）は、ウイルスまたは細菌感染に起因する頻繁な炎症症状であり、通常、発熱後に始まる；前ぶどう膜炎（目の中層の炎症）も、発熱後1週間目にしばしば見られる別の症状である（McCrindle et al 2017）。

口唇および口腔にみられる症状としては、(1)口唇の紅斑（皮膚の発赤）、乾燥、剥離、裂け目、ひび割れおよび出血、(2)紅斑および顕著なキノコ状乳頭を伴う「いちご舌」、(3)口咽頭粘膜の広範な紅斑がある（McCrindle et al.2017）。リンパ節腫脹は、あまり見られない主症状である。リンパ節腫脹は通常、頸部の片側に生じ、直径は1.5cm以上である(McCrindle et al.2017)。

以前に挙げた川崎病の症状のほとんどは、免疫系のIII型過敏反応によって作られた広範囲の全身性の炎症に由来する可能性があることに留意すべきである(Agarwal et al. 1995; Punt et al. 2019)。以下に、SARS-CoV-2のような高い複製率で組織の大きな表面積を感染させるいくつかのウイルスから、III型過敏症反応がどのようにして生じ得るかについての議論を示す。

いくつかのコウモリウイルスは、コウモリへの感染中にその複製形質を進化させ、その結果、コウモリ免疫系の応答によってそのウイルス複製プロセスが彫刻されたウイルスのように、二次種への感染後に感染細胞内で高い複製率を有する（Brook et al 2020）。コウモリウイルスがヒト細胞内で迅速に複製できる理由についての議論は、別の論文で提供されている（Roe 2020）。

個々の免疫系は、年齢、健康状態、およびゲノムによって、コウモリウイルス感染に対して動員されるインターフェロン、NK細胞、T細胞、および抗体の産生速度および量が異なることがある。SARS-CoV-2に対する弱々しい抗ウイルスNK細胞およびT細胞応答は、いくつかの患者で広く見られている（Pavlovich et al 2018；Zhang et al 2020）。

抗体は、残りの抗ウイルス防御となる（Jazayeri and Poh 2019）。主なステップは、B-2細胞またはB-1細胞からの抗体（ほとんどがIgMであり、一部のIgG抗体またはIgA抗体を有する）がウイルス抗原を標的とし、抗原抗体免疫複合体を作ることであろう（Agarwall et al 1995；Punt et al 2019）。

抗原抗体免疫複合体は、正常な補体系による食細胞排除のためにタグ付けされ、正常な脾臓または肝臓の食細胞によって無症状にクリアされるが、個人の免疫系が迅速に排除できない場合、発熱、炎症、微小血管血栓症（微小血管血栓）、糸球体腎炎、血管炎、発疹、血管紫斑病、関節痛などを含むいくつかのIII型過敏症症状を誘発し得る。Agarwal et al. 1995; Punt et al. 2019）。

未クリアの抗原抗体免疫複合体は、肥満細胞、好中球、およびマクロファージの受容体を活性化し、いくつかの炎症性サイトカインの放出を開始し、血管透過性を増加させ、抗原抗体免疫複合体が毛細血管壁を通過して組織に沈着することを可能にする(Punt et al. 2019)。

これは、組織の炎症を生じさせ、補体系を活性化させ、その結果、アナフィラトキシンケモカインC3aおよびC5aの放出をもたらし、これは、より多くの原炎症性ケモカイン、サイトカイン、プロテアーゼおよびプロスタグランジンを分泌するための脱顆粒のために好中球およびマクロファージを引き付けることになる(Roe 2020)。

プロテアーゼは、肺や血管に不可欠なエラスチンやコラーゲンなどの上皮、中皮、内皮の基底膜タンパク質を全身の臓器や皮膚などの腔内組織で破壊し、さらには軟骨を攻撃して関節痛を引き起こすこともある（Punt et al.2019）。抗原抗体免疫複合体誘発性炎症の症状は、炎症性サイトカイン、血管炎、微小血管血栓症、脾臓およびリンパ節の破壊など、SARS-CoV-2に感染したいくつかの患者に現れている（Zhang et al 2020）。川崎病の症状を作るステップの概要を表1に示する。

場合によっては、上皮、中皮、および内皮の基底膜に対するプロテアーゼ攻撃の第一波が新たな免疫原性抗原をもたらし、最終的には新たな自己抗体を形成しうる（McAdoo and Pusey 2017）。これらの自己抗体は、二次的な抗原抗体免疫複合体を形成しうるが、これは、脾臓、肝臓、または補体系の不備のために、未クリアになると、最初のSARS-CoV-2感染が終了した後に、二次的なIII型過敏性免疫反応および川崎病症状を引き起こすことになる（Bajic et al. 2015; Punt et al. 2019）。

抗原抗体免疫複合体および最終的なプロテアーゼ放出は、SARS-CoV-2ウイルスに感染した血管の内皮細胞のウイルス出芽段階で作成されたウイルス抗原を標的とする抗体に起因し得る；したがって、内皮細胞のウイルス感染は、SARS-CoV-2を有する小児患者のサブセットにおけるIII型過敏性免疫反応および川崎病症状に寄与し得る（Punt et al 2019; Zhang et al 2020; Roe2020）。

結論として、SARS-CoV-2に類似した高い複製率で組織の大きな表面積を感染させることができるウイルスは、免疫不全患者のサブセットにおいて迅速に除去（貪食）することができない広範な抗原抗体免疫複合体を作成し、したがって、III型過敏性免疫反応を作成し、川崎病を引き起こす；またはSARS-CoV-2ウイルスに感染した患者のサブセットにおいて川崎病の症状を引き起こすことができる。

これは、腔内組織上皮、中皮、および内皮の基底膜を破壊し、エラスチン、コラーゲン、および軟骨を破壊し、全身に広汎性の炎症を生じさせるプロテアーゼの放出を含み得る。川崎病、不完全な川崎病、または川崎病の症状により、一部の小児患者はIII型過敏症反応を回避できなくなる可能性がある。

これは、基底膜に対するプロテアーゼ攻撃の第一波が新たな自己抗体および未クリアの新たな抗原抗体免疫複合体を作り出した場合、SARS-CoV-2感染後も続く可能性がある。

要約すると、一部の小児患者が特定のウイルス感染症に罹患し、ウイルス複製を抑制するためのインターフェロン、NK細胞、T細胞の動員が遅いか弱い免疫不全に陥っている場合、川崎病の結果は、抗体に依存する一方で、作成された広範な抗原抗体免疫複合体を迅速に除去する能力を欠いていることになる。