COVID-19　小児／マルチシステム炎症性症候群（MIS-C）

COVID-19の子供におけるマルチシステム炎症性症候群（MIS-C）：家族性の川崎病の同時症例からの洞察

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7293840/

ハイライト

SARS-CoV-2 は、Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C)を引き起こす。MIS-C には、川崎病（川崎病）に共通する、あるいは川崎病とは異なる症状が含まれている。ここでは、いくつかの家族性川崎病の同時症例をまとめている。

MIS-Cと川崎病は、感染と宿主の遺伝的要因の相互作用として議論されている。

COVID-19、川崎病、BCG、麻疹などは免疫応答に何らかのクロストークがある可能性がある。

概要

近年、川崎病（川崎病）と重複する症候群を有するSARS-CoV-2患者が増加しており、感染が川崎病の誘因の一つであるとの考えを支持している。

本研究では、COVID-19に関連した川崎病とMultisystem Inflammatory Syndrome in Children（MIS-C）の両方の病因を理解するために、家族性川崎病の同時発症例の報告をまとめた。

ここでは、感染症と遺伝的感受性の観点から、これらの症候群の病因を考察する。

川崎博士は1967年に川崎病（川崎病）を自己限局性血管炎を伴う急性熱性粘膜リンパ節炎症候群として初めて報告したが、この症候群は主に5歳未満の乳幼児を対象としている。

川崎病の病因は未だに不明であるが，遺伝的感受性と感染症の2つの側面が相互に作用しているという観点から議論されている．家族性または兄弟性の症例報告が多く、家族性の集合体であること（Dergun et al. 実際、川崎病患者において川崎病感受性に関連するいくつかの共通のバリアントの証拠が同定された（Onouchi et al. 一方、川崎病の誘因としていくつかの因子が提案されており、感染症はその候補の一つと考えられている。

北半球の熱帯外緯度地域の川崎病は1月から3月に季節性を示し、地域全体での発生が報告されることもあった。

また，母体からのIgsの受動的感染を持つ生後6ヶ月未満の子供は，まれに川崎病を発症することが報告されている．これらの報告は、川崎病の発症に感染が関与していることを強く示唆しており、いくつかのウイルスや抗原が川崎病の引き金となっていると考えられているが、コンセンサスは得られていない。

 

近年、学術誌やマスメディアでは、Multisystem inflammatory Syndrome in children (MIS-C)と呼ばれる川崎病と重なる症候群を持つSARS-CoV-2の患者が急増していることが報告されている(Belhadjer et al., 2020, Toubiana et al., 2020, Verdoni et al., 2020)。

世界中の多くのグループが注意喚起を行い、この症候群の早期発見と迅速な治療を奨励している。川崎病とMIS-Cは、長引く発熱、皮膚の発疹、リンパ節腫脹、下痢、炎症性バイオマーカーの上昇など、いくつかの共通の症状を持っている。

一方、MIS-Cは10代の発症年齢が高いこと、腹部症状が多いこと、左室収縮機能障害や急性心不全を伴う症例が多いことなどの特徴がある（Belhadjer et al 2020）。

したがって、川崎病の病因を理解することは、COVID-19を用いたMIS-Cの病因発症の手がかりになると考え、これまでに報告された川崎病の症例を共有することで、川崎病の病因を理解することを目指した。

 

この目的を達成するために、我々は川崎病の感染性病因を示唆する家族性の同時発症例を調査した。Journal Pre-proof 3 家族性同時発症例を特定するために、日本語医学データベース「いちし」とPubMedを用いて検索を行った。

川崎病、同時発症、兄弟姉妹、およびそれに相当する日本語の単語を用いて検索した。

10日以内に診断された家族性同時発症例のリストを表1に示した。

表1の症例報告の他に、今田らによる疫学研究では、3人のトリオを含む435人の兄弟姉妹症例を216家族で分析している（今田 et al 1984）。

兄弟間の発症のタイムラグは、半数の家族で7日未満であった。これらの頻発する家族同時発症例は、何らかの伝染性病原体が川崎病を誘発するという仮説を支持するものであった。同時に、これらの症例には、一般集団で予想されているよりも多くの双子、三卵子、あるいは四卵子が含まれており、これらの症例の間に何らかの遺伝的感受性や遺伝性があることを示唆していた。

COVID-19のいくつかの症状は、症状トラッカーアプリによると遺伝性であることが報告されている（Williams et al 2020）。これらの結果は、COVID-19の症状や重症度において、遺伝的要因によって制御されるウイルスと宿主免疫の複雑な相互作用を反映していると考えられる。

興味深い知見の1つは、川崎病で観察されることが報告されているバチルス・コールメット・グエリン（BCG）接種部位の紅斑を1例が示したことである（症例IVa）。全国的なBCG政策と死亡率の負の相関関係をCOVID-19から報告した（in press）。

もう一つ注目すべきは、麻疹の関与の暗示である（症例IVa、IVb、Xa、Xb、Xc）。Goldらは、MMRワクチンを接種した患者はCOVID-19による死亡率の低下を示したと報告している（https://world.org/COVID-192020）。

これらの知見は、BCGやMMRワクチン接種によって誘導された免疫反応がSARS-CoV-2に対して反応し、ウイルスの迅速なクリアランスにつながる可能性や、これらの病原体への曝露が免疫の共通カスケードを誘発し、MIS-Cや川崎病のような重症患者で観察される過剰な炎症を誘発することがある可能性を示唆している。

このようにCOVID-19、川崎病、BCG、麻疹との関連性は、これらの病原体に対する免疫応答のクロストークを示唆している可能性がある。このリストは、SARS-CoV-2やMIS-Cに関連した免疫応答を議論する研究者の助けになると信じている。

COVID-19を発症した子供は、一般的に大人に比べて重症度が低く、無症状であることが報告されている。一方、SARS-CoV-2感染でMIS-Cを発症する子供もいる。

本来の川崎病の特徴によれば、本疾患の最も重要な合併症である冠動脈拡張や動脈瘤形成のフォローアップは、SARS-CoV-2感染症を有するMIS-Cの小児に適用されるべきである。

また、COVID-19の重症度に影響を与える要因を明らかにするためのさらなる調査が行われ、適切な治療戦略につながることを期待している。

SARS-CoV-2感染後の小児におけるマルチシステム炎症性症候群（MIS-C）　臨床所見、仮説的病態、および提案された管理法のレビュー

www.mdpi.com/2227-9067/7/7/69/htm

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）の感染は、小児における多系統炎症性症候群（MIS-C）を引き起こす可能性がある。MIS-Cの臨床症状には、発熱、重篤な疾患、2つ以上の臓器系の関与、炎症の臨床所見、およびSARS-CoV-2感染の臨床所見または疫学的所見が含まれる。

MIS-C のいくつかの特徴は、川崎病、中毒性ショック症候群、および二次性食血細胞性リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群に類似している。MIS-CとSARS-CoV-2感染との関係は、その病態には感染後の免疫異常が関与していることを示唆している。

MIS-Cの患者は、急速に臨床症状が悪化する可能性があるため、理想的には小児集中治療室で管理すべきである。

特異的な免疫調節療法は臨床症状によって異なる。開発中のSARS-CoV-2ワクチンに対する免疫反応とMIS-Cとの関係については、さらなる研究が必要である。

謎のCOVID関連の病気から回復した子供たちを医師が監視し続ける理由

khn.org/news/why-doctors-keep-monitoring-kids-who-recover-from-mysterious-covid-linked-illness/

この物語は、WNYC、NPR、カイザー・ヘルス・ニュースを含むパートナーシップの一部である。

イスラエル・シッピーは、COVID-19にかかったこと、あるいはそれが引き金となった珍しい自己免疫疾患についてはあまり覚えていないが、それ以外には何日も不機嫌で不愉快だったことがある。彼は5歳児で、漫画の話をしたり、発明のアイデアが常に頭に浮かんだりしている。

「ちょっと待ってくれ、何を作るかわかったぞ」と、会話の途中で指を立てて言った。「光って物に接着剤でくっつくものを作るんだ、懐中電灯がなくてもそれを使えばいいんだ！」と彼は会話の途中で指を立てて言った。

ニューヨークでは、イスラエルを含む少なくとも237人の子供たちが多系統炎症性症候群（MIS-C）に罹患しているようである。州当局は、症候群を追跡し続けているが、疾病対策予防センターは、全国でこれまでのところ MIS-C と診断されている子供たちの数についての情報を求める繰り返しの要求に答えていない。

ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に6月29日に発表された研究では、MIS-Cと診断された26州の186人の患者について報告している。同号に書かれた研究者は、他の国からの報告に加えて、世界中で約1,000人の子供たちがMIS-Cと診断されていることを発見した。

MIS-Cの長期的な健康影響を追跡する

イスラエルは人懐っこくてエネルギッシュだが、じっとしているのも得意だ。ブロンクスのモンテフィオーレ小児病院での最近の検診では、心電図のために健康診断士が彼に貼り付けたシールや針金に文句はなかった。そして、感染症の専門家であるマーク・フォカ博士が彼の心臓や肺の音を聞きに来て、彼の腹部を撫でても、イスラエルはほとんど気にしていないようだった。

まだ検査が残ってったが、全体的には健康な5歳児に見えるとのことであった。

「気をつけて！」 フォカが去っていく中、イスラエルは叫んだ。これが彼の新しいサインだ。母親のジャネル・モホランドさんは、イスラエルが自分で考えたものだと説明している。

彼女は5月初旬の数週間を 過ごした後- 「安全でいて欲しい。」と 願っている

イスラエルはCOVID-19とMIS-Cの両方から完全に回復したように見えるが

MIS-Cは比較的稀な病気であり、治療によく反応するようであるが、十分に新しい病気であり、謎に満ちているため、ここの医師たちは回復した子供たちが将来、関連する健康上の合併症を経験しないことを確認したいと考えている。

「モンテフィオーレの小児循環器科医であるナディーン・チューイター博士は、「子供たちが重症化し、回復して家に帰るのを見ていたが、長期的にどのような結果になるのかはわからない。」だからこそ、私たちは彼らを診ることになるのです」と述べている。

 

4月末にイスラエルが最初に病気になったとき、彼の病気はCOVID-19のようには見えなかった。高熱が続き、体温は104度に達していたが、呼吸に問題はなかった。彼は食事をしていないであった。ほとんど飲まない。トイレも使用していないであった。腹痛があった。目が赤くなってった。

彼らは2、3回緊急治療室に行き、緊急治療センターを訪れたが、医師はコロナウイルスの検査をせずに家に帰してしまった。Moholland, 29, は、彼女は無力を感じたと述べた。

「私ができることは何もなかったが、彼を快適にすることが、「と彼女は言った。」私は文字通り、より高い力を信頼し、彼が私たちのために来てくれることを期待しなければならなかった。」と彼女は言った。それは私に忍耐と信仰について多くのことを教えてくれだ。

イスラエルは病気になり、彼らはまだ答えを持っていなかったので、Mohollandは不満を感じていた。」イスラエルが最初に病気になったとき、「私は彼の小児科医と（緊急治療室や緊急治療室のスタッフが）彼らがすべきことをして、彼にテストを与えていたことを願っている」とモホランドは言った。「それはどのような害があっただろうか？彼は約 10、11 日間苦しんだ回避できた可能性がある。」

後のインタビューでは、彼女はNPRとCOVID-19がどのように不釣り合いにアフリカ系アメリカ人コミュニティに影響を与えているかについて話した、基礎となる健康状態と良質な医療へのアクセスの欠如の組み合わせのために。彼女は、自分もまた、これらの格差の犠牲になったと感じていると述べた。

「私はアフリカ系アメリカ人であるため、それは、個人的に私に影響を与えるが、あなただけでは決して知らない、「と彼女は言った。」それは難しいである。私たちは不確実な時代に生きている – 非常に不確実な時代である。

最後に、モンテフィオーレ小児病院は、イスラエルを認めた – と彼女は何日も取得しようとしていたテストは、彼がウイルスを持っていたことを確認した。

「私は文字通り涙で、私は彼が罰金ではないことを知っていたので、私を退院しないように彼らに懇願するようなものだった、」彼女は思い出した。

イスラエルはショックを受けていたし、彼が病院に着いた時には、医師は MIS-C を警戒していたので、彼らは彼の症状を認識した – COVID-19 とほとんどの人とは異なっていた。

医師はイスラエルに輸液と免疫グロブリンを静脈内投与した。

免疫グロブリンはイスラエルのような子供たちに有効である MIS-C は、モンテフィオーレ小児循環器科医 Choueiter によると、最初のコロナウイルス感染に対する免疫の過剰反応によって引き起こされるように見えるので。

「免疫システムは、心臓の動脈を含む体自体を攻撃し始める」と彼女は言った。

いくつかの MIS-C のケースでは – イスラエルのではないが – 攻撃は冠状動脈で発生し、炎症を起こし、それらを拡張する。それはまた、子供たちに影響を与える別の症候群、川崎病で起こる。川崎病患者の約 5 % が動脈瘤 – 致命的に血管を破裂させることができる – 初期状態が治まった後に経験する。

Choueiter氏と彼女の同僚たちは、MIS-Cの患者が同じようなリスクに直面しないようにしたいと考えている。今のところ、彼らは慎重に楽観視している。

「心機能の低下や新たな冠動脈拡張は見られないであった。」血液をチェックすると、炎症性マーカーは正常に戻っている。両親にとっては、子供はベースラインに戻っており、この病気が悪夢であるかのように長い間消えている。」

ペンシルバニア州の十代らへのMIS-C診断ははるかに遅れていた

MIS-C を発症したすべての子供がコロナウイルスに陽性反応を示すわけではないが、多くの子供はコロナウイルスに対する抗体が陽性反応を示し、以前に感染していたことを示している。ペンシルバニア州のアンドリュー・リス君は、デラウェア州ウィルミントンにあるネムール/アルフレッド・I・デュポン小児病院で初めてMIS-Cの患者として診察を受けた。

アンドリュー君は、病気になる前は14歳の健康な少年であった。彼と彼の双子の弟はスポーツとビデオゲームが大好きである。最初の症状はひどい頭痛だったという。次の日には熱が出て、便秘と激しい胃痛に襲われた。

「それはひどいものであった。」とアンドリューは言った。それは耐え難いものであった。「あまり動けなかった。」

彼の母親、イングリッド・リスは、最初はコロナウイルスではなく、虫垂炎だと思っていたと言った。実際には、彼女はアンドリューを病院に連れて行くことを躊躇した、彼をウイルスにさらすことを恐れて。しかし、アンドリューが彼の頭痛と胃の不快感のために食べることを停止した後、「私はもう彼を家に保つことができないことを知っていた」とリスは言った。

アンドリューは4月12日に病院に入院したが、それは神秘的な症候群の報告がヨーロッパからだまし討ちを始めた前だった。

小児集中治療室の約5日間に、アンドリューの状態は、医師が何が間違っていたかを把握するのに苦労したので、急速に悪化した。困惑し、彼らは緋色熱、ストレプトスロート、中毒性ショック症候群の治療を試みた。アンドリューの体に発疹が出て、心臓が止まり始め、人工呼吸器に入れられた。アンドリューの父親、エド・リスは、医師が家族に最悪の事態に備えるように言ったと言った： 「私たちは、数日前にこれらの奇妙な症状のようなものを持っていただけだった健康な子供を持っている。そして今、彼らは我々が彼を失う可能性があると言っている。」

アンドリューの症状は川崎病のための非定型であったが、医師は彼にその条件のための標準的な治療を与えることを決めた – 免疫グロブリンの静脈内投与、イスラエル・シッピーが受けたのと同じ治療法。

「点滴から24時間以内に、彼は別人のようになった」とイングリッド・リス氏は言った。アンドリューは人工呼吸器から外され、食欲も戻った。「それは、私たちがその角を曲がったことを知っていたときである。」

アンドリューの退院後、彼の医師がヨーロッパの同僚からMIS-Cについて学んだのは、アンドリューの退院後ではなかった。彼らは家族全員にコロナウイルスの抗体検査をするように勧めた。アンドリューは陽性反応を示したが、他の家族（両親、アンドリューの双子の弟、2人の兄妹）はすべて陰性反応を示した。アンドリューの母親は、3月中旬から家族が厳重なロックダウンを行っていたため、彼がどのようにして感染したのかはまだはっきりしていない。彼女と彼女の夫の両方が自宅からリモートで仕事をしていて、彼女によると、彼らは全員マスクを着用し、食料品を買いに出かける際には手洗いを意識的に行っていたとのことである。彼女は、アンドリューが病気になる少なくとも1ヶ月前から感染していたに違いないと考えている。

そして、彼女はなぜ彼女の緊密な家族の残りの部分が同様に感染していなかったのか困惑している。「私たちはラテン系の家族です」とイングリッド・リスは言った。「私たちは同じ部屋に集まって一緒にいることにとても慣れている。」 アンドリューが病気だったときでさえ、彼女は言う、6人全員が彼を慰めるために彼の寝室で身を寄せ合った。

一方、アンドリューは急速に回復した。4月に退院して間もなく15歳になったアンドリューは、ランニング、腕立て伏せ、腹筋などの運動を再開した。数週間後、心エコー図はアンドリューの心臓が「完璧」であることを示した、とエド・リスは言った。それでも、医師はアンドリューに3ヶ月ごとに心臓専門医のフォローアップを求めている。

長期的な効果に注目

モンテフィオーレの医療チームは、すでに治療して退院した40人の子供たちを追跡している。直後にはほとんど症状が見られないため、MIS-C後の長期的な経過は川崎病後と同じようなものになるだろうとChouetier氏は期待している。

モンテフィオーレで川崎病プログラムを担当しているChoueiter氏は、「通常、（川崎病で）冠動脈拡張を起こした子供たちは、発病後6週間以内に症状が治まるため、長期的には良好な状態を維持している」と述べている。

モンテフィオーレのチームは、MIS-Cに罹患した患者に対して、退院後1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後に検査を受けるように呼びかけている。患者は小児循環器専門医、血液専門医、リウマチ専門医、感染症専門医によって評価される。

モンテフィオーレをはじめ、全国の小児病院が情報を共有している。Choueiter氏は、他の疾患の登録に匹敵するMIS-Cのさらなる長期的なモニタリングプログラムを確立したいと考えている。

モホランド氏は、病院がモニタリングしていることを喜んでいる。

「彼の将来に再発する可能性があるかどうかわからないという不確実性は、少し不安である。」しかし、私は希望を持っている。