COVID-19生存者における不安と抑うつ：炎症性および臨床的予測因子の役割

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Anxiety and depression in COVID-19 survivors: role of inflammatory and clinical predictors

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120316068

ハイライト

COVID-19は、他のコロナウイルスのように、精神医学的な意味合いと関連している。
サンプルの55%が少なくとも1つの精神障害の臨床スコアを提示した。
精神病歴、状況、入院期間が精神病理学に影響を与えた。
女性が男性よりも苦しんでおり、すべての尺度で高いスコアを出している。
COVID-19生存者の精神医学的後遺症を診断、治療する必要性がある。

要旨

感染を契機とした免疫系の乱れは精神病理を誘発する可能性があり、過去のコロナウイルス大パンデミックでは精神医学的な後遺症が観察されていた。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（COVID-19）パンデミックの拡大は、精神医学的な影響と関連している可能性がある。我々は、生存者におけるCOVID-19の精神病理学的影響を調査し、臨床的および炎症性予測因子の影響も考慮した。

COVID-19生存者402人（男性265人、平均年齢58歳）を対象に、病院での治療後1ヵ月間の追跡調査で精神症状のスクリーニングを行った。臨床面接と自己報告式の質問票を用いて、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、うつ病、不安、不眠、強迫性障害（OC）の症状を調査した。社会統計学的情報、臨床データ、ベースラインの炎症性マーカー、およびフォローアップの酸素飽和度レベルを収集した。

患者のかなりの割合で精神病理学的範囲の自己評価が行われた：PTSDが28%、うつ病が31%、不安が42%、OC症状が20%、不眠症が40%であった。全体では、56%の患者が少なくとも1つの臨床的側面で病理学的範囲のスコアを獲得した。ベースラインの炎症性マーカーのレベルが有意に低かったにもかかわらず、女性は不安と抑うつの両方でより多くの苦痛を受けていた。精神医学的診断を受けたことのある患者では、ほとんどの精神病理学的指標のスコアが上昇しており、ベースラインの炎症も同様であった。ベースラインの全身免疫炎症指数（SII）は、末梢リンパ球数、好中球数、血小板数に基づいて免疫反応と全身の炎症を反映しており、追跡調査時のうつ病と不安のスコアと正の関連があった。

PTSD、大うつ病、不安症は、いずれも障害を伴う生活年数と関連した高負荷の非伝染性疾患である。COVID-19感染が精神衛生に及ぼす影響は憂慮すべきものであり、現在の精神医学における炎症に関する知見や、炎症が悪化するとうつ病が悪化するという現状を考えると、COVID-19感染者の精神病理を評価し、炎症性バイオマーカーの研究を深めることで、緊急性の高い精神疾患の診断と治療につなげることを推奨する。

「COVID 」の治療を3週間続けたところ、自宅では熱もなく、咳が少し出る程度で治っていった。しかし、夜になると突然息が切れることがあり、死ぬかと思うほどであった。

過去にパニック障害に悩まされたことがあったので、それが何なのかは分かっていた。肺に新鮮な空気を入れようと何時間もベランダに出てた、それはひどかった。COVIDよりもパニックの方が私を苦しめてた。

フォローアップ時の患者さんのレポート

1. 序論

呼吸器ウイルス性疾患は、生存者における急性および長期にわたる精神病理学的帰結の両方に関連している（Bohmwald et al 2018）。コロナウイルスは負鎖RNAウイルスであり、一般的な風邪から重度の急性呼吸器症候群までの感染症を引き起こす(Peiris et al 2003)。コロナウイルス曝露はまた、重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）の発生中および発生後の神経精神疾患にも暗示されている（Rogers et al 2020）。SARS生存者は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、うつ病、パニック障害、および強迫性障害（OCD）を含む精神症状を1～50ヶ月の追跡調査で報告した（Wu et al 2020年、Cheng et al 2004年、Lam et al 2009）。さらに、自殺や精神病と関連したコロナウイルスの血清陽性は、SARSの1年後も持続することが報告されている（奥嵯峨 et al 2011）。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（COVID-19）パンデミックの最近の広がりは、まだ精神医学的含意と関連していないようである（Troyer et al 2020）。予備的なデータは、COVID-19を有する患者がせん妄、抑うつ、不安、および不眠を経験する可能性を示唆している（Rogers et al 2020）。コロナウイルスは、中枢神経系（中枢神経系）への直接的なウイルス感染を介して、または免疫応答を介して間接的に精神病理学的な後遺症を誘発しうる（Wu et al 2020）。臨床、死後、動物、試験管内試験（in vitro）、および細胞培養の研究は、コロナウイルスが潜在的に神経刺激性であり、神経細胞傷害を誘発し得ることを実証した（Desforges et al 2019）。脳への浸潤の可能性にかかわらず、コロナウイルスに対する免疫応答に関与する「サイトカインストーム」は、神経炎症を沈殿させることによって精神症状を引き起こす可能性がある（Dantzer、2018、Netland et al 2008）。

精神医学における炎症に関する現在の洞察は、感染をトリガーとした免疫系の摂動が精神病理学を特異的に助長し、潜在的に致命的な疾患に耐えるという心理的ストレスに加えて、ストレスに関連した炎症を引き起こす可能性があることを示唆している(Miller and Raison, 2016)。自然免疫系と適応免疫系と神経伝達物質との相互作用は、気分障害、精神病、不安障害を支えるメカニズムとして浮上した(Najjar et al 2013)。免疫学的メカニズムに加えて、病気への恐怖、将来の不確実性、スティグマ、重症のトラウマ的記憶、およびCOVID-19の間に患者が経験した社会的孤立は、精神病理学的転帰を定義する上で相互作用しうる重要な心理学的ストレス要因である（Brooks et al 2020年、Carvalho et al 2020）。

COVID-19に関する予備研究がまばらであることを考慮し、SARSおよびMERSの発生に関するこれまでのエビデンスを考慮すると、COVID-19の生存者は、気分障害、不安障害、PTSD、不眠症を含む緊急性の高い精神疾患の有病率を示すであろうという仮説を立てる。入手可能なデータによると、急性期には錯乱とせん妄が一般的な特徴であるが、現在までのところ、病後期の精神病理に関するデータは存在しない（Rogers et al 2020年、Vindegaard and Eriksen Benros、2020）。そこで本研究では、可能性のある危険因子の影響も考慮しながら、生存者におけるCOVID-19の1ヵ月フォローアップ時の精神病理学的影響を調査することを目的としている。

2. 材料と方法

2.1. 参加者

ミラノのIRCCS San Raffaele病院で実施中のプロスペクティブコホート研究において、2020年4月6日から6月9日までにCOVID-19を生き延びた患者402人（男性265人、平均年齢57.8歳、年齢範囲18～87歳）を対象に、精神症状のスクリーニングを行った。本研究に含まれたすべての患者は、最初に救急部（ED）で評価を受け、臨床評価、心電図、血球分析、血液学的分析（差動白血球数を含む全血球数、C反応性蛋白（CRP））を受けた。その後、重症肺炎で入院（n=300、在院日数15.31±10.32日）または在宅管理（n=102）とした。精神医学的評価は退院後31.29±15.7日、ED後28.56±11.73日に実施した。自然主義的な研究デザインを維持するために、除外基準は18歳未満の患者に限定した。参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得て、ヘルシンキ宣言の原則に従って機関審査委員会の承認を得た。

2.2. データ収集と分析

構造化されていない臨床面接は、よく訓練された担当の精神科医が、入手可能なカルテ、コンピュータ化された医療記録、および必要に応じて親族から提供された情報を考慮に入れて、最善の推定手順を用いて実施した。年齢、性別、精神科病歴、入院期間、ベースラインの炎症性マーカー、フォローアップ酸素飽和度を含む社会統計学的および臨床的データをデータ抽出フォームを用いて収集した。

急性COVID-19時のベースライン炎症性マーカーはEDカルテから抽出した。

C反応性蛋白（CRP）
好中球/リンパ球比（NLR）
単球/リンパ球比（MLR）
全身免疫炎症指数（SII）（SII=血小板×好中球/リンパ球）（Feng et al 2020）

酸素飽和度は、呼吸効率の指標を提供するために、精神医学的評価後間もないフォローアップ訪問時に記録した。

現在の精神病理学は、以下の自己報告質問票を用いて測定した。

Impact of Events Scale-Revised（IES-R）（Creamer et al 2003）
PTSD Checklist for DSM-5（PCL-5）（Armour et al 2016）
Zung Self-Rating Depression Scale（ZSDS）（Zung, 1965）
13項目のBeck’s Depression Inventory（BDI-13）（Beck and Steer, 1984）
State-Trait Anxiety Inventory form Y（STAI-Y）（Vigneau and Cormier, 2008）、
Medical Outcomes Study Sleep Scale（MOS-SS）（Hays er al 2005）、
Women’s Health Initiative Insomnia Rating Scale（WHIIRS）（Levine et al 2003）、
Obsessive-Compulsive Inventory（OCI）（Foa et al 2002）（強迫症状の重症度・症状dimensionを評価できる自己記入式評価尺度）

スコアは、一般に認められている標準カットオフスコア（IES-R≧33、PCL-5≧33、ZSDS index≧50、BDI-13≧9、STAI-state≧40、STAI-trait≧40、WHIIRS≧9、OCI≧21）よりも高い場合、病理学的範囲にあると考えられた。

性別、入院歴、または精神疾患の既往歴が症状の重症度に及ぼす影響を探るために、グループの平均と頻度を比較する統計解析（スチューデントのt検定、ピアソンχ2検定）を行い、年齢、入院期間、退院後の時間、ベースラインの炎症性マーカー、酸素飽和度と現在の精神病理学スコアとの間の相関を探るためにピアソンの相関分析を行った。多重共分散変数を考慮するために、一般線形モデル（GLM）の文脈でアウトカムに対する予測因子の影響をモデル化し、予測変数のパラメトリック推定（最小二乗法）によって従属変数に対する単一の独立因子の影響の統計的有意性を計算することによって、現在の精神病理学的状態（自己報告スコア）に対する予測因子（炎症性マーカー、性別、精神科の既往歴）の影響についても検証した。多変量および一変量効果の解析は、市販のソフトウェア・パッケージ（StatSoft Statistica 12, Tulsa, OK, USA）を使用し、標準的な計算手順（Dobson, 1990, Hill and Lewicki, 2006）に従って行った。

3. 結果

COVID-19生存者における精神症状および初回臨床接触時（ED評価）の炎症の測定値を表1に再開する。

表1. COVID-19人生存者における精神症状および初回臨床接触時の炎症の尺度、性別、既往の精神医学的診断、およびケアの設定別に分けた場合の、観察された差の有意水準（Studentのt検定およびカイ二乗）。

原文参照

症状を自己評価した患者のかなりの割合が病理学的範囲にあった：全体では、少なくとも1つの精神病理学的次元（IES-Rおよび/またはPCL-5によるPTSD、ZSDSおよび/またはBDI-13によるうつ病、STAI-Y状態による不安、OCIによるOC症状）で55.7%が臨床的範囲にあり、2つで36.8%、3つで20.6%、4つで10%であった。うつ病の重症度には自殺念慮と自殺計画も含まれており、BDIの自殺項目で1（自殺念慮）が2.9%、2が0.8%、3（自殺計画）が0.8%であった。

患者の臨床的特徴と人口統計学的特徴がCOVID-19の精神病理学的後遺症の重症度に影響を与えた。女性、以前に精神医学的診断を受けていた患者、在宅で管理されていた患者では、ほとんどの尺度でスコアの増加が認められた（表1）。

表2. 精神症状と精神病性のベースラインおよびフォローアップマーカーとの間のピアソン相関分析。

原文参照

4. 考察

本研究は、COVID-19生存者のサンプルを対象に、病院での治療後1ヵ月間の追跡調査で精神病理を調査した最初の研究である。我々は、PTSD、うつ病、不安、不眠、およびOC症状の高率を報告した。我々の知見は、以前のコロナウイルスアウトブレイク研究の結果を反映しており、発病後の段階での精神病的病的症状は10%から35%の範囲であった（Rogers et al 2020年、Sheng et al 2005）。

SARS-CoV-2感染による精神医学的帰結は、ウイルス自体に対する免疫応答によって、または社会的孤立、新規の重篤で致命的な可能性のある病気の心理的影響、他人に感染することへの懸念、およびスティグマなどの心理的ストレス要因によって、その両方が引き起こされ得る。

コロナウイルスに対する免疫応答は、サイトカイン、ケモカイン、および他の炎症性メディエーターの局所的および全身的な産生を誘導する（Cameron et al 2008）。SARSやMERS患者などのCOVID-19患者は、インターロイキン（IL）-1β、IL-6、インターフェロン（IFN）-γ、CXCL10、およびCCL2の高レベルを示し、Tヘルパー-1細胞機能の活性化を示唆している。

さらに、COVID-19では、SARSおよびMERSとは異なり、Tヘルパー-2細胞が分泌するサイトカイン（IL-4およびIL-10など）の上昇したレベルが見出された（Yee et al 2020年、ChannnappanavarおよびParllman、2017）。これらのサイトカインの高濃度は、より重篤な臨床経過を示唆しているようである（Huang et al 2020）。

サイトカインの調節異常（特に、IL-1β、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、およびトランスフォーミング成長因子-β（TGF-β））は、他の人および我々が精神疾患と関連づけた因子が関与していることが知られている（Kohler et al 2017、Miller et al 2011、Renna et al 2018、Poletti et al 2019、Benedetti et al 2017、Benedetti et al 2020）。

神経炎症、血液-脳バリアの破壊、末梢免疫細胞の中枢神経系への侵入、神経伝達障害、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の機能不全、ミクログリアの活性化およびインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）誘導は、すべて、免疫系と精神疾患を支える精神病理学的メカニズムとの間の相互作用経路を表している（Dantzer、2018、Najjar et al 2013、Benedetti et al 2020、Jones and Thomsen、2013）。

精神病理学に関連する危険因子に関しては、以前の疫学研究と一貫して、女性、および過去の精神医学的診断が肯定的な患者は、すべての精神病理学的次元でより多くの苦痛を受けていることがわかった（Vindegaard and Eriksen Benros、2020、Ozamiz-Etxebarria et al 2020、Pappa et al 2020）。

さらに、外来患者は不安や睡眠障害の増加を示し、入院期間はPTSD、うつ病、不安、OCの症状とは逆相関していた。また、入院患者におけるCOVID-19の重症度の悪化を考慮すると、この観察は、医療支援の少なさがCOVID-19パンデミックに典型的な社会的孤立と孤独感を増加させ、寛解後の精神病理をより多く誘発した可能性を示唆している（Ozbay et al 2007年、Leigh-Hunt et al 2017）。

最後に、若年者ではうつ病および睡眠障害のレベルが高く、若年者におけるCOVID-19パンデミックの心理的影響の悪化を記述した先行研究と一致した（Wang et al 2020）。

フォローアップ時の酸素飽和度もベースラインの炎症性マーカーも、うつ病、不安、PTSD、不眠症とは関連しておらず、ベースラインの全身免疫炎症指数（SII）がフォローアップ時の不安およびうつ病の指標と正の関連を示したことを除いて、精神症状は身体症状の現れではないことが示唆された。SIIは、好中球、血小板、リンパ球を合わせて、免疫/炎症反応の異なる経路に関与している宿主の全身炎症と免疫反応の状態のバランスを示す客観的なマーカーである(Huang et al 2019)。

より高いレベルは、いくつかの医学的疾患、特に腫瘍学の分野において、予後の悪化と関連している。単一の研究では、より高い全身免疫炎症指数（SII）レベルは大うつ病性障害（MDD）と関連していた（Zhou et al 2020）、それは気分障害で観察される低悪性度の炎症のマーカーであり得ることを示唆している（Benedetti et al 2020年、Arteaga-Henríquez et al 2019）。

興味深いことに、我々はまた、OCIとMLRとの間の直接的な相関、およびOCIとNLRと全身免疫炎症指数（SII）との間の直接的な相関の傾向を発見し、より高いベースラインの炎症が後のOC症状と関連している可能性があることを示唆した。

最近の証拠は、私たちの観察と一致して、OCD上のCOVID-19の影響は、汚染についての知覚リスクの増加（Shafran et al 2020年、Banerjee、2020年、Teixeira et al 2014）の両方の免疫と炎症性調節障害に関連することを示唆している。さらに、ベースラインの炎症性パラメータは、男性と入院患者の間で高く、追跡調査時には精神病理学療法が少ないことを示し、精神病理学療法と身体的状態の間の相互作用の複雑さを裏付けている。

以上のことから、気分障害（Benedetti et al 2020年、Arteaga-Henríquez et al 2019）で観察されるような持続性の低悪性度炎症とCOVID-19生存者における追跡調査時の精神病理学的症状との間の関連を調査するために、炎症のバイオマーカーに関する研究を深めることへの関心が正当化される。このアプローチはまた、炎症関連の神経精神疾患の治療のための新たな特異的標的の可能性を特定することを可能にする可能性がある（CapuronおよびMiller、2011）。

本研究の主な制限事項は、断面的な性質であり、因果関係を解釈できないことである。

5. 結論

結論として、402人の患者のコホートに基づく本研究の結果から、我々の研究仮説は支持された。予測されたように、COVID-19の生存者では、突発的な精神医学的後遺症の有病率が高く、サンプルの55%が少なくとも1つの障害の病理学的スコアを示していた。PTSD、大うつ病、および不安症の罹患率が平均よりも高く、これらはすべて障害を伴う生活年数に関連した高負担の非伝染性疾患であると予想される。

さらに、うつ病は全死因死亡および原因別死亡のリスクを著しく増加させている(Cuijpers et al 2014)。COVID-19感染が精神衛生に及ぼす憂慮すべき影響を考えると、我々は現在、COVID-19生存者の精神病理を評価し、緊急性の高い精神疾患の診断と治療を行い、その変化を経時的にモニタリングすることで、精神疾患を有する患者の負担を軽減することを目的とすることを提案している(Williams, 2016)。また、免疫炎症反応がどのようにして精神疾患に結びつくのかを調べることで、これらの疾患の病因形成に関する我々の知識を向上させることが可能になる。