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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7255429/
要旨
がん患者はCOVID-19感染に罹患しやすいことが臨床的に知られているため、COVID-19感染ががんに罹患しやすいかどうかという副次的な問題を探っている。本論文では、新規コロナウイルスの後遺症とがんとの関連を明らかにすることを目的としている。
この関連性を確立するために、COVID-19の作用機序、感染時にCOVID-19が引き起こす分子反応、および腫瘍形成経路に関する文献レビューを行った。
COVID-19は、異常な細胞増殖に関与する主要なシグナル伝達経路が活性化され、それに伴うサイトカインストームは腫瘍に対する免疫系の反応を弱め、患者は重畳した突然変異原性および／または発がん性のイベントの結果としてがんを発症する可能性がある。
この仮説を支持するために、試験管内試験（in vitro）モデルと前臨床試験の両方で今後の研究が必要である。COVID-19患者は、感染後にがんが発生するかどうかを観察する必要があるかもしれない。
本文
新型コロナウイルス、そしてそれが引き起こすCOVID-19感染は、世界的なパンデミックを引き起こした。2019年12月に中国・武漢で発生した最初の症例から、イタリア、スペイン、そして現在はアメリカなどにまで広がり、壊滅的な被害をもたらしている。
感染に屈しやすい患者に関する情報を提供するために、強固な科学的・医学的文献が浮上した。臨床医は、がん患者は特にこの新型コロナウイルスに感染しやすいと警告しており、がん患者は、治療する腫瘍医とともに引き続き警戒すべきであると警告している [1]。
肺がん患者は特に注意を喚起されており、COVID-19の予防のための優先グループとすべきである。
肺がん患者をCOVID-19から保護することを目的とした保護規定および管理措置は、懸念を増大させている[1]。COVID-19発生期には、COVID-19のリスクを評価するために、抗がん剤治療を受けている肺がん患者の発熱・呼吸器症状の鑑別診断を行う必要がある[1]。
また、COVID-19から患者さんを効果的に守るためには、肺がん患者さんに対するきめ細やかで個別性の高い臨床管理を行う必要がある［1］。さらに、米国臨床腫瘍学会は、ウイルス感染のリスクがあるがん患者に対して適切なケアを行い、慎重に治療を行うことを促す一連の声明を発表している（電子メールでのやりとり）。
このレビューでは、新たなコロナウイルスに感染した患者の臨床的な後遺症は何か、また感染後にどのような医学的問題に直面する可能性があるのか、という別の問題について考察している。これらの患者は現在、肺炎、組織障害、さらには多臓器不全に直面している。
これらの症状は罹患につながる可能性があるが、無症状で回復する人の中には、より多くの健康状態を持っている可能性がある。軽度から中等度の臨床症状を呈している人でも、他の病気のリスクがあるかもしれない。
この論文の焦点は腫瘍学であり、ウイルスは免疫応答を媒介し、免疫系を弱めて炎症を引き起こし、遺伝的に宿主細胞に侵入して溶解し、そのゲノムを細胞質に放出するので、時宜を得たものである。
最近のレビューによると、臨床的に有意なCOVID-19疾患を有するSARS-CoV-2感染生存者の長期的な合併症はまだ明らかにされていないが、世界的な症例の死亡率は1～2％の間に留まっている[2]。
現在もそうであるが、SARS-CoV-2に感染したことによる将来の臨床的影響のいくつかを考慮すると、この論文は、特に腫瘍学に関して、この独特の健康集団に何が残されているのかについて、その後の研究を呼びかけるものである。
COVID-19感染症：疫学と臨床症状
2020年4月28日現在、世界ではCOVID-19の確定症例数は290万人を超え、死亡率は約20万3,000人であった。米国では、COVID-19の確定症例数は968,000人以上、死亡者数は54,000人以上であった[3]。
報告されている症状は軽度から重度のものまで様々であるため、完全な臨床症状はまだ明らかになっていないが、先ほど述べたような死亡率をもたらす可能性がある[4]。発熱、咳、筋肉痛や疲労感、肺炎、複雑な呼吸困難が最も一般的に報告されているが、頭痛、下痢、喀血、鼻水、痰を伴う咳はあまり報告されていない[4]。
症状が軽度の場合は1週間で回復すると報告されているが、重度の場合はウイルスによる肺胞障害により進行性の呼吸不全を起こし、死亡に至る可能性があると報告されている[4]。死亡に至った症例は、主に持病（慢性呼吸器疾患、がん、腫瘍手術、肝硬変、高血圧、冠動脈性心疾患、糖尿病、パーキンソン病）を有する中高年の患者であった[4]。
危険因子としては、高齢であること、免疫機能が低下していること、慢性的な併存疾患があること、免疫抑制剤の長期使用があること、入院前に手術の既往歴があることなどが挙げられる[4]。
症例定義ガイドラインでは、発熱、リンパ球や白血球の減少、胸部X線撮影での新たな肺浸潤、抗生物質投与3日後に症状の改善が見られないなどの症状が挙げられている[4]。共存疾患や危険因子に関する我々の理解は、臨床データの出現に伴って進化している。
Journal of the American Medical Association誌に掲載された最近の研究では、米国でCOVID-19で入院した患者の特徴、臨床症状、転帰を検討し、ニューヨーク市地域でCOVID-19で入院した患者5700人のうち、最も一般的な併存疾患は高血圧、肥満、糖尿病であることが明らかになった。
退院または死亡した患者（n=2634）のうち、14.2％が集中治療室で治療を受け、12.2％が侵襲的機械換気を受け、3.2％が腎代替療法を受け、21％が死亡した[5]。
さらに、COVID-19患者では、心臓障害、神経症状、腎障害、血栓が観察されている[6]。あるレビューでは、中国の重症COVID-19患者の約40％が不整脈を経験し、20％がその他の心臓損傷を経験していることが明らかになった。
中国で入院したCOVID-19患者416人を対象とした別の研究では、19％が心臓障害の徴候を示し、これらの患者は死亡する可能性が高いことが明らかになった[7]。この研究によると、心臓障害の徴候を示した患者の51％が死亡したのに対し、心臓障害の徴候を示さなかった患者は4.5％であった[7]。
中国の医師グループが発表した別の研究では、武漢に入院したCOVID-19患者214人のうち3分の1以上が神経症状を呈しており、その中で最も多かったのは、めまい、頭痛、意識障害、味覚・嗅覚の喪失、骨格・筋損傷であった[8]。
研究によると、より重篤な症状ではあるが、報告される頻度は低いものの発作や脳卒中が含まれていた[8]。この所見により、医師はCOVID-19患者に対して簡単な神経学的検査を開始するように促されている [6]。
また、初期のデータでは、ニューヨークと武漢のICUのCOVID-19患者の14～30％が腎機能を失い、後に透析を必要としたことが示されている[6]。同様に、ある研究では、武漢でCOVID-19で死亡した26人のうち9人が急性腎臓損傷を受けており、7人の腎臓に新型コロナウイルスのユニットが存在していたことが明らかになった[9]。
新型コロナウイルスはまた、患者の静脈から肺に移動して肺塞栓症を引き起こしたり、他の臓器に移動したりする血栓を作り出すようである[6]。ある報告の中で、中国の研究者は、COVID-19で死亡し、研究に含まれていた患者の約70％で小さな血栓を発見したと述べている。
これと比較して、研究者らは、この疾患を生存した患者100人に1人未満の患者で同様の血栓を発見したとしている[6]。武漢で81人の患者を対象とした別の査読付き研究では、研究者は20人の患者が肺塞栓症を経験し、8人がこの状態で死亡したと書いている[10]。
臨床家や研究者は、新しいコロナウイルスがこれらの臓器を直接攻撃しているのか、それとも傷害が感染に対する患者の免疫反応によって引き起こされているのかをまだ判断していない[6]。
さらに、患者の回復にはばらつきがあり、肺炎や肺炎の病因となりうるウイルスの長期持続性の証拠、および低酸素症の例がある。患者は、ウイルスが関連する臓器障害の結果として、がんになりやすくなる可能性がある。
COVID-19感染とそれが引き起こす免疫応答
新規コロナウイルスに対する免疫応答
肺の免疫病理を引き起こす調節異常な免疫応答が、病原性hCoV感染後の劇症的な臨床症状にどのようにつながるかについての現在の理解は、先行研究で報告されていた。
2017年の早い段階で、ChannappanavarおよびPerlmanは、コウモリにおけるSARS様コロナウイルスおよび家畜化ラクダにおけるMERS-CoVの最近の同定により、これらのウイルスが種の壁を越えて継続し、ヒト集団において追加のアウトブレイクを引き起こす可能性が高いと宣言した[11]。
これらの高病原性hCoVは、ヒトにおいて幅広い範囲の臨床症状を引き起こし、大部分の患者は短期間の中等度の臨床疾患を発症し、少数ではあるがかなりの数の患者が急性肺炎および急性呼吸器疾患を特徴とする重篤な疾患を経験する[11]。
癌を助長する可能性のある特定の炎症反応がある。IFN-α/βまたは炎症性単球-マクロファージ由来のプロ炎症性サイトカインはT細胞を感作してアポトーシスを起こし、ウイルスクリアランスをさらに阻害した[11]。
TLR-3およびTLR-4シグナル伝達のアダプター分子であるTIRドメイン含有アダプター誘導性IFN-β（TRIF）の喪失は、好中球およびその他の炎症性細胞の浸潤を特徴とする特徴的な炎症性シグネチャをもたらした[11]。
TRIF欠損マウスにおけるSARS-CoVに対する免疫応答の異常は、異常な抗ウイルス性IFN（IFN-αおよびIFN-β）、炎症性プロサイトカインおよびケモカイン（IL-6、TNF、IFN-γおよび単球化学吸引性CCL5）、およびインターフェロン刺激遺伝子（RSAD2、IFIT1およびCXCL10）応答と関連しており、これもがんリスクのもう一つの可能性のある指標であった[11]。
SARS-CoVの複数の構造および非構造タンパク質がインターフェロン応答に拮抗する [5]。感染後非常に早い時期に、hCoVは高力価に達し、インターフェロン応答を阻害する複数のタンパク質を封鎖することから、免疫応答の遅延または回避がインターフェロンの早期拮抗の結果である可能性が示唆されている[11]。
機能不全に制御された炎症性反応およびT細胞のアポトーシス感作もまた、インターフェロンシグナル伝達の遅延によってさらにオーケストレーションされる[11]。
サイトカインストームと免疫病理学のいくつかの結果は、上皮および内皮細胞のアポトーシスと血管漏出、最適以下のT細胞応答、言い換えれば、である。CoV特異的T細胞は、ウイルスクリアランスのために極めて重要であり、宿主へのさらなるダメージを制限する。さらに、T細胞応答はまた、過剰に活性化した自然免疫応答を減衰させる [11]。
病原性のhCoVによって引き起こされる過剰な炎症反応は、TNFを介したT細胞のアポトーシスを介して、SARS CoV感染の場合にはT細胞反応を低下させ、その結果、制御不能な炎症反応、交互に活性化されたマクロファージの蓄積および組織の恒常性の変化、および急性呼吸窮迫症候群を引き起こす [11]。
図4は、新規コロナウイルスに対する膨大な免疫応答を示している[12]。
自然免疫応答と適応免疫は、コロナウイルス感染に対して異なる応答を示している[12]。SARS-Cov-2（CoV）はマクロファージに感染し、次いでマクロファージはT細胞にCoV抗原を提示し、このプロセスは、異なるT細胞サブセット（すなわち、Tヘルパー細胞）に関連するサイトカインの産生を含むT細胞の活性化および分化をもたらし、次いで、免疫応答増幅のためのサイトカインの大量放出をもたらす[12]。
ウイルスの持続によるこれらのメディエーターの継続的な産生は、ナチュラルキラー細胞とCD8+ T細胞の活性化に負の影響を与え、CD8+ T細胞はCoVをクリアするために非常に効果的なメディエーターを産生する[6]。
図4. COVID-19感染と免疫応答。
JAK-STATやMAPKなどの活性化されたシグナル伝達経路、サイトカインストーム、T細胞枯渇、体液性応答、高レベルの炎症などが、新規コロナウイルスに感染した患者をがんに罹患する素因となる可能性がある。
12]から許可を得て転載。
Sタンパク質を介した宿主細胞上のDPP4RへのCoVの付着は、細胞質中にゲノムRNAの出現をもたらす。
結果として生じるdsRNAに対する免疫応答は、CoV複製中に部分的に生成され得る。
dsRNA によって感作された TLR-3 は、I 型インターフェロンおよびプロ炎症性サイトカインを産生するために活性化されるシグナル伝達経路（それぞれ IRF および NF-κB 活性化）のカスケードを導く [12]。
I型インターフェロンの産生は、感染していない細胞を保護するための抗ウイルスタンパク質の放出を高めるために重要である。
時には、CoVの付属タンパク質がTLR-3シグナル伝達を妨害し、複製中にCoVのdsRNAに結合して、TLR-3の活性化を防ぎ、免疫応答を回避することがある[12]。
TLR-4はSタンパク質を認識し、MyD88依存性シグナル伝達経路を介してプロ炎症性サイトカインの活性化につながる可能性がある。
ウイルス細胞の相互作用は、免疫メディエーターの強力な産生につながる[6]。
CoV感染に応答して、感染細胞において大量のケモカインおよびサイトカイン（IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-βおよびMCP-1）の分泌が促進される。
これらのケモカインやサイトカインは、リンパ球や白血球を感染部位にリクルートする[12]。
新規コロナウイルスと腫瘍学的後遺症：癌がどのように関与しているか
宿主の自然免疫系は、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識するPRRを用いてウイルス感染を検出する。現在、既知のPRRは主にTLR、RIG-I様受容体、NOD様受容体、C型レクチン様受容体、細胞質内の自由分子受容体、例えばcGAS、IFI16、STING、DAIなどである[12]。
TLRによって認識されるPAMPには、細菌、ウイルス、寄生虫および真菌由来の脂質、リポタンパク質、タンパク質および核酸が含まれる[12]。TLRによるPAMPの認識は、細胞膜、エンドソーム、リソソーム、エンドサイト-リソソームなどの細胞内の他の場所でも起こる[12]。
異なるTLRは、MyD88、TIRAP、TRIP、TRAMなどの様々なアダプタータンパク質の活性化を介して、異なる生物学的応答を誘導することができるが、これらのアダプタータンパク質はすべてTIR構造を共有している[12]。
ウイルス感染はシグナル伝達因子の活性化に重要な役割を果たしており、それが癌の発症に関係している可能性がある。MyD88 は、最初に同定された TIR ファミリーメンバーであり、アダプタータンパク質として作用し、主に転写因子 NF-κB および MAPKs 経路を活性化して炎症性因子の発現を誘導する [12]。
さらに、MyD88 は、対応する PAMP によって TLR が活性化されると、受容体関連キナーゼ IRAK4、IRAKI、IRAK2、および IRAK-M をリクルートする。
IRAK4は、MyD88の下流でNF-κBおよびMAPKを活性化する上で重要な役割を果たしている。IRAKはTRAF6と相互作用し、そのK-63ユビキチン化を引き起こし、NF-κBを活性化するためのNEMOユビキチン化を促進する。TRIF 依存性経路は IRF3 と NF-κB を活性化する。
TRAMおよびTIRAPの機能は、TRIF分子をTLR4受容体に、MyD88をTLR2およびTLR4受容体にリクルートし、細胞増殖を促進することである[12]。
他のシグナル伝達経路が活性化される。CD4+ T細胞の枯渇は、リンパ球の肺リクルートの減少、および中和抗体およびサイトカイン産生の減少と関連しており、その結果、強い免疫介在性間質性肺炎および肺からのSARS-CoVのクリアランスの遅延をもたらす[12]。さらに、Tヘルパー細胞はNF-κBシグナル伝達経路を介してプロ炎症性サイトカインを産生する。
IL-17サイトカインは、単球および好中球を炎症を伴う感染部位にリクルートし、IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-βおよびMCP-1などの他の下流のサイトカインおよびケモカインカスケードを活性化する[12]。
MAPKおよびJAK-STATシグナル伝達経路およびNF-κB転写因子の活性化を介して、新規コロナウイルス感染と癌の発症との間には明確な関連性があるかもしれない。COVID-19感染時に活性化されるMAPKシグナル伝達経路は、肝細胞癌、副腎皮質癌、子宮内膜癌、大腸癌、下垂体腺腫を含む多くの癌の腫瘍形成に関与している。Ras/MAPK経路は、ヒト肝細胞がんの50～100％で活性化され、予後不良と相関している[13]。
MAPKシグナル伝達経路は下垂体腺腫にも関与しており、腫瘍形成におけるMAPKシグナル伝達経路の重要な役割のため、治療標的としてのMAPKシグナル伝達経路の使用は、下垂体腺腫治療のための有望な戦略として継続的に検討されている[14]。
MAPKシグナル伝達経路のうち2つの経路（ERKs 1/2およびp38）の役割との関連では、MEK-MAPK-ERKシグナル伝達が副腎皮質癌における悪性腫瘍の診断マーカーおよび標的治療として潜在的に使用され得る副腎皮質腫瘍形成における役割を有することがデータから示唆されている[15]。
LDLの形をしたコレステロールは、活性酸素種（ROS）やMAPK経路を含むシグナル伝達経路の活性化を介して腸管炎症や大腸がんの進行を促進する； [16] 、エストロゲン受容体-αはMAPKシグナル伝達経路を活性化して子宮内膜がんの発生を促進する； [17]。
COVID-19の腫瘍学的後遺症には、MAPKシグナル伝達経路のウイルス活性化に伴うこれらの癌が含まれる可能性がある。これらの腫瘍性経路は、COVID-19感染における癌の開始および進行において役割を果たしている可能性がある。
JAK-STATシグナル伝達経路は、IRF3およびIRF7の活性化によって促進されるI型インターフェロン合成によっても活性化される。これは、ウイルスRNAを認識するPRRを介している。
活性化されたJAK-STATシグナル伝達経路は、T細胞リンパ腫、肺癌および乳癌を含む腫瘍形成に関与することが示されている。遺伝子発現プロファイリングは、リンパ腫の特定のサブタイプの病因において、JAK/STAT経路を含むいくつかの細胞内シグナル伝達カスケードを暗示している[18]。
JAK-STATシグナル伝達経路は、ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫や肝脾臓T細胞リンパ腫など、多くの節外T細胞リンパ腫において変異的に活性化されている[19]。JAK-STAT経路は炎症を媒介とする腫瘍形成の中心的な役割を果たすと考えられているため、K-RAS駆動の肺腺癌において、JAK-STATシグナル伝達の含意とJAK1/2阻害の治療的可能性を検討した。
データは、ヒト肺腺癌において JAK1 と JAK2 が活性化され、JAK-STAT シグナルの活性化の増加が、ヒト肺腺癌における疾患進行および K-RAS 活性と相関していることを示している[20]。
JAK/STAT シグナルの調節障害は乳がんの転移に関与しており、これは高い再発リスクと関連しており、GRAM1b を介して媒介されている可能性がある[21]。また、NF-κB、TRIF依存性経路も活性化され、IRF3、IFN-βも順番に活性化されている[12]。
転写因子 IRF3 と NF-κB は、TLRs のアダプター蛋白質 TRIF の活性化を介して I 型インターフェロンの遺伝子発現を誘導する。TLRは、ウイルス感染によって誘導されるこれらのタイプのシグナル伝達経路を分類している。TLRのシグナル伝達経路は、免疫炎症性因子を活性化するように機能するMyD88依存性経路と、その後、I型インターフェロンや炎症性因子を活性化するように機能するTRIF依存性経路に分類される[12]。
NF-κB駆動遺伝子産物には、サイトカイン/ケモカイン、成長因子、抗アポトーシス因子、血管新生調節因子、メタロプロテアーゼなどが含まれ、発がんを駆動する。例えば、NF-κBによって転写された遺伝子の多くは、胃癌化を促進する。
化学療法に起因する細胞ストレスが生存因子 NF-κB の活性化を誘発し、化学抵抗性の獲得につながることが示されていることから、NF-κB システムを標的とした治療法が推奨されている[22]。
神経栄養因子であるプロサポシンは、TLR4 を介した NF-κB シグナル伝達経路を介して神経膠腫の増殖と腫瘍化を促進する[23]。樹状細胞（DC）もウイルスに反応し、HIV-1の場合と同様に前駆細胞から成熟細胞への分化が阻害される可能性がある。
おそらくGM-CSF、IL-4およびTNF-αの欠乏によって樹状細胞の成熟が阻害されると、がん-免疫サイクルにおいて重要な役割を果たす適応免疫応答が阻害される可能性がある（図5）。
DCは生体内の主要な抗原提示細胞であり、T細胞とB細胞を活性化することで両タイプの免疫に貢献している。未熟なDCは強い遊走能力を持ち、成熟したDCは免疫応答の起動・制御・維持の中心的な役割を担うT細胞を効果的に活性化させることができる[6]。
このように、DCの成熟プロセスが阻害されると、癌を攻撃するために動員する必要がある可能性のある後続の適応免疫応答の開始に直接影響を与える。
図5. がん-免疫サイクル。
樹状細胞はがん抗原をT細胞に提示し、T細胞はがん部位に磨き上げられる。
T細胞は腫瘍に浸潤し、破壊されるとがん細胞を認識する。
このサイクルの各ポイントは、新規コロナウイルス感染時の脆弱性のポイントとなる可能性がある。
APC：抗原提示細胞。
他のタイプのウイルスは、適応免疫に表向きの効果を持つ。HIV-1の場合、誘導剤の存在下でHIV-1のNefタンパク質をトランスフェクションすると、DC前駆細胞はDCに分化することができず、NefがDC前駆細胞の成熟DCへの分化を阻害していることが示されている[12]。
さらに、HCVのコアタンパク質およびNS3タンパク質は、末梢血単核前駆細胞のDCへの分化に重要な役割を果たすヒト末梢血単核前駆細胞上のCD1a、CD1bおよびDC-SIGN分子の発現を阻害する[12]。さらに、HIV-1はDCの表面上のMHC Iを減衰させ、それによってDCがウイルス抗原を提示する能力を低下させる。
また、HIV-1感染は、DC特異的細胞間接着分子-3-Grabbing nonintegrity（DC-SIGN）の発現を増強するため、DCホーミングの重要な受容体であるCCケモカイン受容体7とMHC-IIを阻害する[12]。
これらの結果は、ウイルス感染がDCの分化と機能を阻害し、DCが媒介するその後の適応免疫応答を阻害し、ウイルスを宿主の適応免疫応答をうまく回避させることを示している[6]。
これらのDCイベントが発生している場合、がんは、COVID-19のようなウイルス感染において、正常な細胞機能を共役化し、免疫応答を回避する可能性がある。
宿主における過剰な免疫反応である「サイトカインストーム」もまた、活性化された白血球によって産生されるILによって媒介される広範な組織損傷をもたらすウイルスのメカニズムの結果である。
Bリンパ球の分化、細胞増殖刺激、および癌のためのいくつかのタイプの病因が生じることがある。これらの作用は、ウイルスの構造タンパク質および非構造タンパク質の機能と関連している[2]。キメラ抗原受容体T細胞療法の免疫関連の副作用であるサイトカイン放出症候群もまた、がんの発生の可能性に関係している。
さらに、組織損傷が身体の生理機能を包み込み、それを補うために細胞資源がますます使われるようになると、がんが危険因子として出現する可能性がある。感染症の主な原因である肺組織の損傷は、特に肺がんに発展する危険性があり、このような症状を経験した患者は、これらの後遺症を監視する必要があるかもしれない。
がん免疫サイクルと腫瘍微小環境の関連性
がん免疫サイクル（図5）では、がんは抗原を提示し、抗原提示細胞がMHCに提示した抗原が細胞傷害性CD8+ T細胞を活性化させ、最終的には周期的なプロセスでがん細胞を破壊する [24]。癌では、T細胞応答の阻害剤や癌細胞増殖のプロモーターが蓄積され、癌-免疫サイクルが機能不全に陥っている。
SARS-CoV感染では、細胞傷害性T細胞が重要な役割を果たし、ウイルス感染細胞を死滅させ、T依存性B細胞を活性化させてウイルス特異的抗体の産生を促進することで病原体と闘う。ウイルス感染時に肺環境で観察される炎症は、免疫傷害をもたらすCD8+ T細胞のこのような大きな役割によるものである。
新規コロナウイルスの危険因子である免疫抑制は、逆に、ウイルス感染の文脈でがんの危険因子として出現する可能性がある。がん-免疫サイクルの理解から、新規コロナウイルス感染症には、このサイクルをいかなる時点でもがんに対して脆弱にし、がんに対する免疫の発生を妨げる要素はないのだろうか。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質-4、プログラムされた死-1、プログラムされた死-リガンド-1のような免疫応答に対するチェックポイント阻害剤の存在は、ウイルス感染によるがんの発生を不確実なものにする可能性がある。
感染後の枯渇したT細胞環境では、がんに対する広範なT細胞応答が損なわれる可能性がある。免疫細胞の枯渇に伴うこの炎症性反応は、一時的であるか否かにかかわらず、時間的に隣接した方法で発生する可能性のある突然変異原性および／または発がん性のイベントが重畳している場合には、がんの後遺症を引き起こす可能性がある。
図6は、乳がんの文脈での腫瘍微小環境を表示し、主要な炎症およびサイトカインの放出、がんの素因となる可能性のあるウイルス感染の痕跡を示している。
乳がんの腫瘍微小環境。
腫瘍微小環境はサイトカインの放出によって進行する。
体細胞変異、薬剤耐性、COVID-19
ゲノム変動性に対する新規コロナウイルス感染の影響は、現時点では不明である。ウイルスがその複製能力 [26] および組換え能力 [27] を介して、がんになりやすい遺伝的変化をもたらすならば、別の危険因子が明らかになるかもしれない。
抗ウイルス剤や抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなどの他の治療法が提案されているが、抗ウイルス剤の投与は、標的治療薬や免疫療法などのがん治療に対する薬剤耐性を誘発する可能性がある。
また、標的治療薬の多くは、ウイルスの感染によって増殖因子を標的としているため、ウイルスの感染によっても治療の状況が悪化する可能性があるが、その点についてはまだ研究が進められていない。
対立する視点
ウイルスが宿主細胞の染色体へのゲノムの統合とオンコプロテインの発現によって癌を引き起こすことは一般的に知られているが、これらの両方のメカニズムがSARS-CoV-2に関与しているとは限らない。
SARS-CoV-2では、これらのメカニズムの両方が関与しているわけではないが、これらのメカニズムは排他的なものではない。
発がん性シグナル伝達経路のオン化およびコロナウイルス感染時に生じる急性炎症反応は、がん誘発性であるか、またはがん発症のリスクにつながるという仮説を立てることができ、特に、患者に突然変異原性または発がん性イベントが重畳的に発生している場合には、ウイルスがHCV、HCVおよびEBVなどのウイルスのような慢性感染を引き起こさない場合であっても、がんを誘発するか、またはがん発症のリスクにつながる。
さらに、癌患者の予後を損なう可能性のあるパンデミックの結果として、限られた資源および研究が存在する。
新規コロナウイルスは、T細胞を破壊することができるが、HIVとは異なり、T細胞の持続的な感染をもたらさない。
しかし、COVID-19の感染環境下ではT細胞が全般的に枯渇しており、これががん免疫サイクルの健全な進行に影響を及ぼす可能性があることがデータから示唆されている。また、HCV、HIV、EBVなどの他のウイルスとの共感染時の免疫系への新型コロナウイルスの影響については、現在の知見にはギャップがある。
最後に、新規コロナウイルスがもたらす圧倒的な臓器機能障害については、がんとの関連性がある可能性があることから、さらに研究を進める必要がある。これらは今後の研究課題である。
今後の展望
新型コロナウイルスに感染した人口が増加し、感染が拡大するにつれて、その臨床的後遺症は医師、特に腫瘍医にとって懸念すべき問題となる可能性がある。今後の研究では、回復期にある患者のがん化の素因や、これらの患者のがん化を監視する必要があるかどうかに焦点を当てるべきである。
がんの素因の増加をもたらすのは、コロナウイルス感染の多くの区別可能な側面の累積的な影響であり、将来的にはより詳細な追跡調査が必要である。
ウイルス感染によって生じる臓器損傷、炎症反応、シグナル伝達経路の活性化は、患者のがん素因を大幅に増加させる可能性があり、これは、重なった突然変異原性または発がん性のイベントによって複合化される可能性がある。
SARS-CoV-2感染に関連して、潜在的な腫瘍微小環境を調査することにより、腫瘍学の分野が発展する可能性があり、また、ウイルスが癌の発生における病因因子と考えられるかどうかを調査することにより、腫瘍学の分野が発展する可能性がある。
臨床的な後遺症としては、良性および悪性のいずれの症例であっても、癌の確認のためにCOVID-19症例を腫瘍専門医に紹介する必要があることがある。しかし，コロナウイルスに関する知識は常に更新されており，このレビューは最近の更新された知識を考慮して解釈されなければならないことに留意しなければならない。
要旨
エグゼクティブ・サマリー
新型コロナウイルスは世界的なパンデミックを引き起こしており、世界的な臨床的、経済的な荒廃を引き起こしている。感染は、症状のある患者も無症状の患者も回復する患者に医学的な危険因子をもたらす可能性がある。
将来、臨床的な後遺症に対処しなければならない健康な集団が現れると思われるが、がんもその一つかもしれない。
新型コロナウイルスの腫瘍学的後遺症
ウイルス感染は、がんの素因となる可能性のある組織の損傷や炎症につながる「サイトカインストーム」と呼ばれる強固な免疫反応を誘導する。
ウイルス感染によって促進されるMAPKやJAK-STATなどのシグナル伝達因子は、がんを示す異常な細胞増殖を引き起こす可能性がある。HIV-1に感染した患者に示されるように、樹状細胞の成熟が阻害される可能性がある。
がん・免疫サイクルと発がん
ウイルス感染の結果としてT細胞のアポトーシスも起こり、免疫抑制状態になるため、がん免疫サイクルはウイルス感染時に障害される可能性がある。変異原性または発がん性の事象と併発している場合は、がん状態になる可能性がある。
「サイトカインストーム」は、腫瘍の微小環境におけるがんの危険因子となる。
要約
結論として、新規コロナウイルスに感染して回復した患者、特に肺組織に損傷を受けた患者は、他の疾患の中でも特に癌のモニタリングが必要となるかもしれない。