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www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000632231931279X
要約
大うつ病性障害や心的外傷後ストレス障害などのストレスに関連した神経精神疾患は、社会経済的および個人的に甚大な影響を与える。逆境に直面したときの適応プロセスであるレジリエンスは、ストレス反応の個人差を理解することを可能にする重要な概念であり、この情報を利用して身体の自然なレジリエンスメカニズムを模倣した新しい治療法を開発することを期待している。
このレビューでは、ストレス耐性の神経生物学的メカニズムの研究の現状について最新の情報を提供する。
我々は、特定の脳回路の生理学的および転写的適応、免疫系の細胞性および体液性因子の役割、腸内細菌叢、脳と末梢の界面、血液脳関門の変化に焦点を当てている。我々は、レジリエンスを複数の中枢系と末梢系の統合を必要とするプロセスと捉え、その根底にある神経生物学的メカニズムを解明することが、最終的には新たな治療法の選択肢につながることを提案している。
キーワード
血液脳関門、腸内細菌叢、炎症、大うつ病性障害、中脳辺縁系報酬回路、心的外傷後ストレス障害、レジリエンス、ストレス
本文
心理社会的ストレスは日常生活の一部であり、学校や職場でのいじめや近親者の喪失など、多くの人が身体的・性的虐待を経験している。しかし、似たようなトラウマ的な出来事に対する個人の反応は異なることも直感的にわかる。
これらの反応は、生涯にわたって無力化する精神障害から、比較的中程度の急性ストレス反応、あるいは将来のトラウマから身を守る強化効果まで多岐にわたる。このレビューのトピックは、アメリカ心理学会の定義に基づいて定義されている「逆境、トラウマ、悲劇、脅威、または重大なストレス源に直面してもうまく適応していくプロセス」(1)であるストレスレジリエンスである。
本研究の目的は、大うつ病性障害(大うつ病性障害)や心的外傷後ストレス障害(PTSD)に関連する前臨床のげっ歯類モデルにおけるレジリエンスを特別に調査した文献に焦点を当て、ストレスレジリエンスの神経生物学的メカニズムに関する研究の現状について最新の情報を提供することである。
ストレス、レジリエンス、および腎性-自律神経軸 急性の脅威に対する身体の適切な反応は、生涯を通じて様々な発達段階で起こる環境変化に適応するための重要なメカニズムである。
自律神経系とHPA軸
自律神経系と視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸は、脅威に対する身体の反応を調整する上で重要な役割を果たしている(2)。危険にさらされると、視床下部からコルチコトロピン放出ホルモンが分泌され、下垂体ホルモンの副腎皮質ホルモンを介して副腎皮質からコルチゾールの産生が誘導される。
交感神経系の並行した活性化は、副腎髄質からのエピネフリンの放出など、いくつかの末梢器官への影響をもたらす。これらの反応は、必要な急性の「闘争または逃走」反応を媒介する(3,4)。
アロスタシス
一方で、極端な性質のストレスや長期にわたるストレスは、大うつ病性障害やPTSDなどの神経精神疾患を含む多くの疾患の最も重要な危険因子の一つである(5,6)。適応性ストレスと不適応性ストレスの間にあるこの連続体の有益な概念化は、アロスタシスとアロスタティック負荷という用語を用いて導入された。
アロスタシスが恒常性を維持する適応プロセスを指すのに対し、アロスタティック負荷という用語は、ストレス因子が沈静化した後に関係するシステムが停止できなくなったとき、またはこれらのシステムが適切に反応しなくなったときに生じる適応の累積的な負担を説明している(7,8)。
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同様のストレス因子に対する反応は個人間で顕著に異なり、リスクや逆境の文脈での適応現象としてのレジリエンスに初めて科学的な注目が集まったのは1970年代のことであった(9)。レジリエンスは異常なプロセスではなく、一般的な現象であることがすぐに確立された(10)。長年にわたり、強い社会的支援ネットワークや楽観主義などの内在的な行動特性など、いくつかの要因がレジリエンスと結びついてきた(11,12)。
2つのレジリエンスカテゴリー
個人の対処戦略(13)は特にレジリエンスに関連しており、2つのカテゴリーに分類することができる。
第一のカテゴリーは能動的な対処反応であり、これはストレス因子による物理的、心理的、または社会的な害を最小化することを目的とした対象者の意図的な努力であり、ストレス因子に対する実際のコントロールまたは知覚されたコントロールと関連している(14)。このようなコーピングは、適応的でレジリエンスのある反応を促進する変化をもたらすと考えられている(14)。
第二のカテゴリーである受動的コーピングには、メカニズムが含まれる。 忌避や無力感などの脆弱性の増加と関連している(15,16)。その理由は、主に制御された実験環境でヒトに大きな逆境を作り出すことが不可能であることと、ヒトにおける分子的・回路的な脳メカニズムの探索がまだ限られているためである。
ローデントモデルの感受性とその応用とレジリエンス
過去10年の間に、ストレス反応性の個人差を明らかにする前臨床動物ストレスモデルの進歩により、ストレスに対する脆弱性とレジリエンスの正確なメカニズムを神経生物学的に詳細に特徴づけることができるようになった(14,17)。脆弱性とレジリエンスの表現型を分離することが実証された最初の動物モデルの一つが学習性無力症(学習性無力症)である(18,19)。
しかし、うつ病様行動に対する学習性無力症法の有効性には、うつ病様行動が数日しか持続しないことや、系統によっては抗うつ薬の急性投与で学習性無力症行動を逆転させるのに十分なものがあることなど、かなりの欠点がある(19)。
さらに、Nascaら(20)は、慢性的な予測不可能なストレスと拘束ストレスの両方に対する反応に個体差があることを示しており、いくつかのマウスはうつ病や不安に関連した行動の発生に対してレジリエンスを示していた。
反復社会的敗北ストレス
罹患しやすい表現型とレジリエンスのある表現型を病因学的に区別するもう一つの広く使われているげっ歯類のストレスモデルは、反復社会的敗北ストレス(反復社会的敗北ストレス(RSDS))である(17,21)。
例えば、C57BL/6マウスは、より大きく、より攻撃的なCD1マウスに敗北する(22,23)。重要なことは、同じストレスを受けているにもかかわらず、個々のマウスやラット(たとえ近交系であっても)は異なる行動を示すということである。
影響を受けやすいマウスは、社会的回避や無気力症(水よりも甘い味のする溶液を好むことで測定される)など、大うつ病性障害との関連性が高い行動の変化を特徴としているが、レジリエンスのあるマウスはこれらの変化を示さず、コントロールマウスと同様の行動を示す(24)。
最近まで、このモデルの大きな制限は、オスのC57BL/6マウスにしか適用できなかったことであった(25)。トランスレーショナルな観点から見ると、オスとメスでは、ストレス関連の神経精神疾患の有病率だけでなく、臨床症状も異なる(27,28)。Harrisら(29)は、オスの尿をメスに塗布してCD1オスがメスを攻撃するように誘導するモデルを提案した。
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別のパラダイムでは、DREADD(デザイナー薬で排他的に活性化されたデザイナー受容体)アプローチを使用しており、ここでは、雌のC57BL/6マウスに対する雄のCD1マウスの攻撃性の誘導は、視床下部のベントロメドラルの活性化によって達成される(30)。
雄の社会的敗北と同様に、両方のストレスモデルは異なるストレス反応を引き起こし、一部の雌マウスは感受性があり、他のマウスはレジリエンスがある(29,30)。これらのモデルは、情動障害に関連するストレス反応の性差や共通性の根底にある神経生物学的機序をさらに解明するための重要なツールとなる。
小児期や思春期に経験した逆境が個人の軌跡に大きな影響を与えることを考えると、早生期ストレス動物モデルは非常に重要である(32)。確立されたげっ歯類の早期生活ストレスのパラダイムはいくつか存在し、母体の分離と寝具材料の減少が最も一般的に使用されている(33)。
ストレス暴露とストレス応答の非直線的な関係
興味深いことに、ストレス曝露の程度とストレス応答の関係は直線的ではない。ストレスがない/低い/高いレベルのストレスはパフォーマンスに負の影響を与える一方で、適度なストレスへの曝露は能動的な対処反応を促進するため、レジリエンスを高める効果がある。
子犬が長期間にわたって母体を奪われた場合、成犬期にはその後のストレス因子、HPA軸の過活動、およびグルココルチコイド反応の変化に対してより高い感受性を示する(34,35)。しかし、ストレス曝露がそれほど深刻でない場合は、ストレス接種と呼ばれるプロセスにより、レジリエンスを高める効果を持つことができる。
中等度の早生期ストレスである産後のハンドリングにさらされたラットの仔は、そのまま放置されたラットと仔の時に重度のストレスを受けたラットの両方と比較して、コルチコトロピン放出ホルモンの血漿レベルが低く、ストレス誘発性の血漿コルチコステロンの増加が減衰していることを示している(36)。さらに、早期に発現する特定の行動形質は、その後の人生の転帰と関連している。早期に新しい環境での探索行動が少ないラットは、探索行動の多い同種のラットに比べて寿命が短くなっている(37)。
心理社会的ストレスにおけるHPA軸の重要性は何十年にもわたって研究されており、実際に神経ペプチドYやデヒドロエピアンドロステロンなどの臨床的に適用可能なバイオマーカーが開発されている(38,39)。それにもかかわらず、HPA軸を直接標的とするレジリエンス促進薬の開発を含む新規治療薬の開発の進展は、存在する膨大な数の前臨床所見とは無関係であり、より効果的なトランスレーショナルリサーチが優先事項となっている。
中枢神経システムのレジリエンス・メカニズム
海馬の神経新生
海馬はストレスに対する反応を媒介する上で重要である。ミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体の両方が海馬に広大に発現しており、海馬はHPA軸の活性化に非常に反応性の高い領域となっている(40,41)。海馬の歯状回は、成体神経前駆体から機能的なニューロンを生成することが可能であり、これは成体神経新生と呼ばれるプロセスである(42)。
ストレスやグルココルチコイドの放出は成体海馬の神経新生を減少させるが、この過程は一部の抗うつ薬ではなく、すべての抗うつ薬で治療することで逆転する(43,44)。しかし、反復社会的敗北ストレス(RSDS)誘発の感受性とレジリエンスを媒介する成体海馬神経新生の役割に関する知見は一貫性がない。
Lagaceら(45)は、抵抗力のあるマウスと対照マウスを比較して、敗北後4週間後の歯状回ニューロンの生存率が高いことを示しているが、敗北前に産生されたニューロンは生存率が低いことを示している。Lagaceら(45)は、海馬神経新生におけるこの代償的増強が不適応ストレス応答に関連していることを示唆した(45)。
対照的に、最近の研究では、海馬神経新生の亢進が社会的敗北ストレスに対するレジリエンスを促進することが報告されている(図1B)(46)。Anackerら(46)は、成人神経幹細胞からのプロアポトーシス遺伝子Baxの欠失が海馬の神経新生を増加させるのに十分であるという機能獲得モデルを用いて、この操作が社会的敗北誘発性の社会的回避および不安に似た行動から保護することを示した。
Anackerら(46)はまた、成体ニューロンによって抑制されるストレス応答性細胞の集団を記述し、これらの細胞の直接的なサイレンシングがストレスに対するレジリエンスをもたらすことを示唆している(46)。
中辺縁系ドーパミンニューロン
中辺縁系ドーパミン(ドーパミン)経路は、中辺縁系ドーパミン(ドーパミン)ニューロンが腹側被蓋野(VTA)から 側坐核、海馬、前頭前野(PFC)、およびその他の前脳領域に投射する重要な報酬回路である(47)。VTAのニューロンは報酬刺激と回避刺激の両方に反応してドーパミンを放出し、異なるストレス要因はVTAのドーパミン作動性ニューロンに異なる影響を与える可能性がある(48-50)。
この回路の重要な知見の一つは、ストレス感受性マウスは、VTAから側坐核に投影するドーパミンニューロンの発火の増加を示しているのに対し、VTAから内側PFCへの投影は逆を示していることである(図1D)(49)。興味深いことに、レジリエンスのあるマウスは、前述の回路の両方でコントロールレベルの発火活性を示す(51,52)。
さらに、レジリエンスを積極的に媒介するVTAの役割を支持する遺伝子発現研究のデータは、感受性マウスと比較して、レジリエンスのあるマウスではVTAと側坐核で有意に多くの遺伝子が制御されていたというデータである(24)。
特に興味深いのは、マイクロアレイデータから、レジリエンスのあるマウスのVTAのみで4つの異なるカリウム(K1)チャネルサブユニットのアップレギュレーションが明らかになったことである(図1D)(24)。
カリウムチャネル
これらの知見は、レジリエンスのあるマウスのVTA ドーパミンニューロンの高発火を正常レベルに戻すためにK1チャネルが機能的な役割を果たしている可能性を示唆しており、レジリエンスは多くのレジリエンス促進メカニズムによる制御とは異なる生理学的状態を表していることを示している。
反復社会的敗北ストレス(RSDS)は感受性マウスのVTA ドーパミンニューロンの興奮性Ih電流を増加させ、レジリエンスのあるマウスのこれらのニューロンではさらに大きなIhの増加を誘導することが知られている(51,53,54)。さらに、過分極化活性化サイクリックヌクレオチドチャネル阻害剤をVTAに局所的に注入すると、感受性マウスの社会的回避が急速に正常化することが示された(51,53)。
この知見は、病的な高次発火を引き起こす力はレジリエンスのあるマウスに存在するが、K1チャネル誘導のような追加の代償的なイオンメカニズムが、上記のようにレジリエンスのあるマウスにおいて高次発火を正常レベルに戻すように駆動する可能性があることを示唆している。さらに、K1電流を測定すると、レジリエンスのあるマウスでは選択的に増加することが明らかになった(51)。
KCNQサブタイプ
これらの電圧ゲーテッドK1電流のうち、KCNQサブタイプのK1チャネルは、VTA ドーパミンニューロンの発火活性を調節する上で重要な役割を果たしており、薬理学的にKCNQチャネルを増強することで、反復社会的敗北ストレス(RSDS)モデルにおいて有意な抗うつ効果を示すことが示された(51)。
これらの前臨床結果に基づいて、最近の研究では、非選択的KCNQチャネル開通薬であるエゾガビンを10週間投与したところ、大うつ病性障害患者の抑うつ症状が減少したことが報告されている(55)。
側坐核とその入力
側坐核は、VTAからのドーパミン作動性突起と海馬、PFC、扁桃体、視床からのグルタミン作動性入力を統合し、主にドーパミン D1またはD2受容体を発現し、報酬に関連した行動のホストにおいて重要な役割を果たすガンマ-アミノ酪酸性刺胞性中棘突起ニューロン(MSN)の2つのサブタイプで構成されている(56-58)。
側坐核へのグルタミン酸入力が異なることで、この領域は報酬と嫌悪を双方向的に調節することができる(59-62)。例えば、感受性マウスは、レジリエンスのあるマウスと比較して、より多くの興奮性樹状突起を有し、側坐核のMSNへのシナプス後伝達が増加していることが観察された(図1E)(64,65)。
Francisら(66)は、これらの最初の知見を拡張して、感受性マウスのD2 MSN上でのグルタミン酸伝達がレジリエンスのあるマウスと比較して増加していることを示した。反復社会的敗北ストレス(RSDS)後のD1 MSNの興奮性電流に変化は見られなかったが、Francisら(66)は感受性マウスと比較してレジリエンスのあるマウスのD1 MSNの興奮性が増加していることを発見した(図1E)。
その後のKhibnikら(67)の研究では、D1 MSNのキノコの棘に特異的に見られる単位興奮性シナプス後電流の振幅の増加は、マウスが社会的ストレスの影響にうまく対処できるようにするための能動的な適応である可能性が示唆された。以上のことから、ストレスからのレジリエンスを促進する側坐核のグルタミン酸シグナルは、細胞特異的で回路特異的なものである可能性があることが示唆された。
側坐核の気分によって異なる入力制御
側坐核のグルタミン酸シグナル伝達についてわかっていることを考えると、慢性ストレス後のポジティブな気分状態とネガティブな気分状態を側坐核への異なる入力が制御し、感受性またはレジリエンスのある表現型のどちらかに寄与している可能性が示唆されている。
この仮説を検証するために、研究では、社会的敗北ストレス時のストレス反応を媒介するPFC-側坐核、視床-側坐核、基底側扁桃体-側坐核、または腹側小胞体-側坐核グルタミン酸経路を刺激または阻害するために、生体内試験(in vivo)でオプトジェネティックなアプローチを使用している(61,62)。
重要なことは、これらのコンパートメントは互いに広範囲に相互作用しているということである。 視床または腹側小胞体のいずれかからのグルタミン酸入力の刺激は、閾値以下の社会的敗北ストレス後の社会的回避を増強する。
対照的に、PFC-側坐核グルタミン酸入力の刺激はレジリエンスを促進するが、特定の条件下でのみであり、ハロロドプシンを用いてこれらの入力を沈黙させる研究では効果はない(61,62)。このことは、PFCニューロンが側副経路を介してレジリエンスを促進するか、または異なる刺激パラメータが側坐核 MSNに対して異なるシナプス後効果を引き起こすことを示唆している。
これらの知見は、感受性とレジリエンスをコードする際の側坐核ニューロンへの入力の特異性の重要性を明確に定義しているが、これらの入力が側坐核をどのように異なる方法で活性化するのかについては、まだ限られた理解しかない。
1つの可能性としては、特定の入力がD1対D2のMSN、あるいはガンマアミノ酪酸性介在ニューロン対コリン作動性介在ニューロンに異なった形で接続されているのではないかと考えられる。生体内試験(in vivo)でのトレーシング研究はこの可能性を支持している(68)が、この仮説を確認するためには、マウスのレジリエンスモデルでの機能研究が必要である。
脊髄核とその出力
ノルエピネフリン(ノルエピネフリン)を産生する脳幹核である脊髄核(LC)がストレス感受性とレジリエンスに役割を果たしているという証拠が増えてきている(69,70)。LCは前脳全体に実質的にすべてのノルエピネフリン入力を提供し、VTAにも神経を供給している。
Isingriniら(71)は、レジリエンスのあるマウスは、VTAに投射するLCニューロンからのノルエピネフリン放出が増加していることを示した(図1C)。最近の研究では、Zhangら(72)は、レジリエンスのあるが感受性のないマウスでは、VTAに突出するLCニューロンの発火が増加することを示し(図1C)、ストレスに感受性のあるマウスでオプトジェニック刺激によってこの適応変化を模倣すると、レジリエンスが促進されることを報告している。
分子プロファイリングと薬理学的研究により、VTA ドーパミンニューロンによって発現するa1-およびb3-アドレナリン受容体はレジリエンスを誘導するのに十分かつ必要なものであることが明らかになり、現在臨床研究が必要とされている追加の薬理学的標的の可能性が示された(72)。
転写およびエピジェネティック・メカニズム
転写因子は、脳への環境影響を媒介する重要なメカニズムとして示唆されている(73)。上述したように、いくつかの脳領域特異的な遺伝子発現研究により、レジリエンスはストレス感受性よりも大きな転写活性が関与する活発なプロセスであることが示されている(74,75)。
いくつかの形態のストレスは、側坐核を含む特定の脳領域において、FosB即時初期遺伝子の切断産物であるDFosBを誘導する(76,77)。興味深いことに、反復社会的敗北ストレス(RSDS)後の側坐核におけるDFosB誘導は細胞型特異的である。感受性マウスにおけるDFosBの緩やかな誘導はD2 MSNで起こるが、レジリエンスのあるマウスにおけるより強固な誘導はD1 MSNに特異的である(78,79)。
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D1 MSNsにおけるDFosBのウイルス過剰発現はレジリエンスのある行動表現型を促進し、フルオキセチンの抗うつ作用に必要である(78-81)。その重要性をさらに裏付けるように、DFosBは大うつ病性障害患者の死後の側坐核組織で減少している(78)。さらに、WNTシグナル伝達の下流因子であるb-カテニンは、レジリエンスのあるマウスの側坐核で高度に制御されている(82)。
D2-タイプではなくD1タイプのMSNにおけるb-カテニンの過剰発現は、Dicer1の活性化とマイクロRNA(miRNA)の下流生成を介して部分的に媒介されるプロレジリエント表現型を誘導するためである(図1E)(83)(83)。
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最近の研究では、Lorschら(84)は、PFCのZfp189がレジリエンス特異的遺伝子モジュールの主要なハブ遺伝子であることを同定した。Lorschら(84)は、環状アデノシン一リン酸応答エレメント結合タンパク質が、このモジュール内の遺伝子の最も強力な上流調節因子であると予測され、PFCにおけるZfp189の過剰発現がレジリエンスを促進することを示したことを報告した(図1A)。
エピジェネティックな変化と大うつ病性障害を結びつける最初の知見は、側坐核、海馬、PFCを含むいくつかの脳領域におけるヒストン脱アセチラーゼの広範な阻害が、ストレスを受けたげっ歯類において抗うつ薬様の効果につながるというものであった(85)。さらに、フルオキセチンの抗うつ効果の一部がヒストンアセチル化によって媒介されていることを示唆する研究からも証拠が得られた(86)。
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しかし、別の研究では、ヒストン修飾の複雑なメカニズムが解明され始めており、特定のヒストン脱アセチル化酵素の相反する効果が明らかにされている。例えば、反復社会的敗北ストレス(RSDS)は感受性マウスの側坐核におけるHdac5の発現を減少させ、慢性的なイミプラミン投与はその発現を増加させ、それゆえに潜在的なレジリエンス向上効果を示唆している(87)。
アデノ随伴ウイルスを介したHdac2の同じ脳領域での過剰発現は、慢性的な超軽度ストレスによる社会的回避からマウスを保護した(88)。これらの知見は、異なるヒストン脱アセチラーゼが異なる遺伝子を制御し、感受性とレジリエンスを促進していることを示唆している。
DNAメチル化酵素DNMT3a
DNAのメチル化は、メチル基がシトシン(まれに他のヌクレオチドも)に共有結合する過程であり、一般的には遺伝子プロモーターのハイパーメチル化を介して遺伝子発現の不活性化につながる(89)。
ストレス感受性とレジリエンスに関連する興味深い標的の一つは、DNAメチル化酵素DNMT3aである;DNMT3aの発現は、ヒト大うつ病性障害患者の側坐核とストレス感受性マウスの両方で上昇している。興味深いことに、Dnmt3aの操作は性に特異的な効果を持つようである。
側坐核でDnmt3aを過剰発現させると、雌マウスと雄マウスの両方がサブスレッショルドの変動ストレスに感受性を持つようになり、一方、側坐核でDnmt3aをノックアウトすると雌マウスでは選択的にレジリエンスが促進される(90,91)。
miRNA発現の変化
転写制御のもう一つのメカニズムは、非タンパク質コーディングRNAを介して行われる(92)。最近の転写研究では、ストレスがmiRNA発現の脳部位特異的な変化をもたらすことが示されている(93,94)。
レジリエンス促進におけるmiRNAの機能の一例として、樋口ら(95)は、遺伝子発現を転写後に抑制する内因性の小さなノンコーディングRNAであるmiR-124を過剰発現させると、海馬ニューロンにおいてストレス耐性が付与されることを示している(図1B)。
最近の分子法や遺伝子編集技術の進歩により、転写因子やエピジェネティックな改変を細胞タイプに応じて正確に操作することが可能になり、レジリエンスの転写とクロマチンに基づくメカニズムの理解がさらに深まることが期待されている(81,96,97)。
レジリエンスの周辺メカニズム
自然免疫系
前臨床動物モデルとヒトの研究では、心理社会的ストレスの繰り返しが末梢免疫学的な深遠な変化をもたらすことが示されている(98,99)。ストレスの脆弱性とレジリエンスを免疫の変化に結びつけるヒトの研究からのエビデンス 414
大うつ病性障害患者のサブセットは、いくつかの炎症性サイトカインの上昇レベルを示す(100,101)、大うつ病性障害は自己免疫疾患、心血管疾患、またはがんなどの慢性炎症性疾患との併存率が高い(102-104)、特定の抗炎症療法は抗うつ効果を引き出す可能性がある(105)など、複数のレベルで存在している。
従来の抗うつ薬が末梢性サイトカインレベルを低下させるかどうかは依然として論争の的となっており、最近のメタアナリシスではインターロイキン(IL)-1bおよび場合によってはIL-6のレベルが低下することが示されている(106)。
興味深いことに、速効性の抗うつ薬ケタミンが炎症性サイトカインのレベルを低下させるという証拠がある(107,108)。しかし、これらの炎症性変化が抗うつ効果と因果関係があるかどうかは不明である。
レジリエンス表現型マウスの低いIL-6
自然免疫系は、感染時の宿主防御の第一陣であり、侵入してくる病原体に対する早期認識とその後の炎症反応の引き金となる重要な役割を果たしている(109,110)。病原体に対する反応と同様に、慢性ストレスは、Ly6chigh単球や好中球などの炎症性細胞の増加、またはIL-1b、IL-6、腫瘍壊死因子αなどの炎症性メディエーターの増加をもたらす(111,112)。
Hodesら(113)の研究は、ストレス感受性とストレス回復性の表現型の違いを調査した最初の研究の一つである。反復社会的敗北ストレス(RSDS)後、レジリエンスのあるマウスは感受性マウスよりも低いIL-6の血中レベルを示した(図1G);全身投与された抗体でIL-6を中和し、キメラマウスを用いて骨由来の白血球からIL-6を枯渇させることでレジリエンスが促進された(113)。
反復社会的敗北ストレス(RSDS)後に感受性を示したマウスは、レジリエンスのあるマウスよりも多くの循環白血球が存在し、細菌性エンドトキシンであるリポ多糖類を刺激した際のIL-6放出は社会的相互作用のスコアと負の相関を示した(113)。Pfauら(114)による追加研究では、ストレスによって誘発されたmiRNAによる白血球のエピジェネティックな制御の潜在的な役割を調査した。
Pfauら(114)は、反復社会的敗北ストレス(RSDS)に曝露したマウスのLy6Chigh単球内で、miR-106bw25クラスターのメンバーであるmiR-25-3pを含むいくつかのmiRNAが反復社会的敗北ストレス(RSDS)によって制御されていることを報告した。
末梢白血球でmiR-106bw25クラスターを選択的にノックアウトすると、反復社会的敗北ストレス(RSDS)に対する行動レジリエンスが促進された(114)。Ly6Chigh単球はもともとより炎症性である傾向があることを考えると、これらの細胞はストレス後の炎症性分子の顕著な供給源である可能性があり、Ly6Chighを標的とした治療戦略は炎症を減少させることでレジリエンスを促進する可能性があると考えられている。
実際、ファイトケミカルであるジヒドロカフェ酸およびマルビジン-30 -O-グルコシドの全身投与は、白血球からのIL-6放出を減少させることにより、マウスのストレスレジリエンスを促進した(図1G)(115)。
適応免疫系
適応免疫系は感染症の後期に関与しており、リンパ球上の抗原特異的受容体のクローン遺伝子再配列と免疫学的記憶の形成を特徴とする免疫応答を用いて侵入病原体と戦う(116)。ストレス応答におけるその主要な細胞成分であるBおよびTリンパ球(117)について調べた研究は、はるかに少ない。
うつ病患者の低いT細胞割合
あるメタアナリシスでは、大うつ病性障害患者はT細胞の割合が減少し、血中のCD4/CD8 T細胞の割合が適度に増加していると結論づけられている(118)。げっ歯類の研究では、T細胞の潜在的な神経保護またはレジリエンス向上効果が示唆されている(119)。
自己反応性T細胞の誘導をもたらす慢性的な軽度ストレスの前に改変ミエリン塩基性タンパク質でラットを免疫化すると、強制水泳試験における無気力終点や無動などの抑うつ的な行動が減少した(図1H) (120)。これらの変化は、海馬における慢性的な軽度ストレス誘発性の脳由来神経栄養因子の減少の救済と並行して行われた(120)。
ストレスによる適応免疫系への影響
興味深いことに、中枢神経系へのT細胞のリクルートはストレス耐性と正の相関があった(121)。Lewitusら(121)は、T細胞が脈絡叢に浸潤し、細胞内接着分子-1の増加を示すことを示した(121)。
さらに、敗北したドナーからリンパ球を受け取ったリンパ球枯渇マウス(Rag22/2)は、ストレスを受けていないドナーから細胞や細胞を受け取ったマウスと比較して、不安に似た行動が少なく、前炎症性サイトカインレベルが低下し、ミクログリアが抗炎症性の表現型にシフトしたことを示した(122)。
この研究は、心理社会的ストレスが適応免疫系に影響を与え、それがストレス曝露の結果に影響を与えることを示唆している。心理社会的ストレスに対するレジリエンスは、行動免疫によって促進される可能性があると推測される。
腸内細菌叢
微生物相とは、特定の生息環境、例えば皮膚や腸内の微生物の集合体を指す(125)。腸内微生物叢は、宿主免疫系との相互作用や脳への直接的な影響(例えば、神経活性代謝物の産生によるものなど)など、広範囲の生理学的プロセスに関与している(126)。
これらの経路は、「マイクロバイオータ-腸-脳軸」という用語に集約され、ストレスに対する体の反応の重要な調節因子となっている(126,127)。いくつかの研究では、健康な対照群と比較して大うつ病性障害患者の腸内マイクロバイオータ組成の乱れが報告されている(128,129)。
マウスの研究では、無菌マウス(細菌のコロニー化を持たない動物)は、線条体のノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンのターンオーバーの上昇と一致して、運動活動の増加と不安に似た行動の減少を示した(130)。興味深いことに、2つのマウス系統(BALB/c vs. NIHスイスマウス)間で、糞便微生物叢の移行を介して「不安」行動表現型を移行させることが可能であった(131)。
さらに、大うつ病性障害患者由来のマイクロバイオータを用いた無菌マウスへの糞便マイクロバイオータ移植では、健常対照者由来のマイクロバイオータをコロニー化したマウスと比較して、うつ病様行動が増加した(132)。
ビフィズス菌
レジリエンスに関しては、ビフィズス菌の経口摂取は、ビヒクル処理したマウスと比較して、反復社会的敗北ストレス(RSDS)後のレジリエンスのあるマウスの数を有意に増加させることが、小規模な研究で報告されている(133)(図1I)。
ラクトバシラス・ラムノサス
ラクトバチルス・ラムノサスによる治療は、反復社会的敗北ストレス(RSDS)誘発の不安に似た行動を減少させ、対偶者との社会的相互作用の欠損を防ぎ、樹状細胞のストレス関連活性化を減衰させながらIL-101調節性T細胞を増加させ、免疫系との潜在的なレジリエンス促進相互作用を示唆している(134)。しかし、腸内環境異常とストレス感受性およびレジリエンスに関連した免疫障害とを結びつけるメカニズムは、まだ解明されていない。
血液脳関門
脳微小血管内皮細胞、アストロサイト、およびペリサイトで構成される血液脳関門(BBB)は、脳と全身循環の間の重要なインターフェースである(135)。例えば、サイトカインは受動的に脳内に拡散するのではなく、飽和状態で血液から脳内に積極的に輸送される(136)。しかし、ストレス条件下でのヒトおよびげっ歯類の研究では、ストレス応答に神経血管障害が関与していることが示唆されている(137,138)。
ある研究では、マウスの反復社会的敗北ストレス(RSDS)は内皮タイトジャンクションタンパク質Claudin-5を減少させ、その結果、末梢性サイトカインIL-6に対する透過性が高くなることを明らかにした(図1F)(139)。この研究では、ウイルスが媒介するクラウディン-5のダウンレギュレーションは反復社会的敗北ストレス(RSDS)への感受性を高めた。重要なことに、クラウディン-5は大うつ病性障害患者の死後の側坐核組織でダウンレギュレーションされていることが判明した(139)。
ラットを用いて行われた別の研究では、受動的対処動物は能動的対処動物よりも血管リモデリングが大きく、能動的対処はレジリエンスを促進する表現型であることが明らかになった(140)。マウスの学習性無力症モデルを用いて、Chengら(141)は、学習性無力症誘導後のマウスの海馬でBBB透過性が増加し、これは学習性無力症を延長したマウスでは維持されたが、学習性無力症から回復したマウスではBBB透過性は正常化していることを示した(141)。
神経免疫系との相互作用
ストレスが末梢免疫系に影響を与え、うつ病に関連した行動の変化をもたらすことが多くの証拠から示されている。しかし、特定のメカニズムはまだ十分に理解されていない。
反復社会的敗北ストレス(RSDS)は脳領域特異的なBBBの破壊(すなわち、側坐核では透過性が増加するが他の脳領域では増加しない)を引き起こすため、浸潤性サイトカインがこれらの脳領域に直接作用してニューロン機能に影響を与える可能性が示唆されている(139)。この仮説に基づき、最近、反復社会的敗北ストレス(RSDS)後の感受性マウスの側坐核における不適応シナプス可塑性に末梢性IL-6が必要であることが示された(115)。
もう一つの興味深い可能性は、中枢神経系自体が末梢免疫細胞を部位特異的に引き寄せて脳回路に影響を与える可能性があるということである。McKimら(142)による最近の研究では、ストレス時の不安様行動の発現は、脳内皮細胞IL-1R1を刺激するIL-1b産生単球のミクログリアのリクルートに依存していることが報告されている(142)。
この研究は、神経系の非神経細胞であるグリア細胞が、末梢と神経機能障害の間の重要なインターフェースを構成しているという証拠の増加に加えている(143)。グリア細胞の役割についての詳細な議論は本レビューの範囲を超えているが、脳内に存在するマクロファージであるミクログリアの調節機能および免疫監視機能を考慮に入れることは重要である[レビューについてはWohlebら(144)を参照のこと]。さまざまな証拠から、ストレスに関連した神経精神疾患におけるミクログリアの役割が示唆されている。
社会的敗北ストレスは、ミクログリアの形態学的および機能的変化をもたらす(145)。自殺した患者の死後脳分析では、有意なミクログリア症が示され(146)、大うつ病性障害患者ではミクログリア活性化亢進のマーカーである脳トランスロケーター蛋白質密度が上昇していた(147)。
ミノサイクリン
レジリエンスに関しては、抗生物質ミノサイクリンがラットの慢性予測不能ストレスによる無気力症を予防したことから、ミクログリアの操作がレジリエンスを高める可能性があることが示唆されている(148)。
腸内細菌叢によって産生される代謝物は免疫系に影響を与えるだけでなく、グリア細胞(149)とBBBに直接影響を与えることができる(150)ことを考えると、腸内細菌叢の特異的な調節を介してレジリエンスを提供するという概念は、新しい治療法のための有望な道筋を提供することができる。
結論
ストレス関連の神経精神疾患に伴う社会的・個人的負担は計り知れない。このような疾患の治療法を開発するための努力は、ストレスの有害な影響を予防または回復させることに焦点を当ててきた。ストレスに対するレジリエンスを促進する神経生物学的メカニズムを理解することは、ストレス生物学における新たな重要なアプローチである。
実際、初期の臨床研究では、うつ病患者に自然なレジリエンスのメカニズムを誘導することが、抗うつ薬の創薬のための有効なルートになるかもしれないことが示唆されている。このレビューで示されているように、レジリエンスの神経生物学は複雑であり、最終的には脳機能や行動に影響を与える多くの収束系が関与している。
主な課題の一つは、中心的な疑問に答えるために、周辺システムと脳内の主要な回路の両方を網羅したレジリエンスの全体的なモデルを得ることである。
この分野における多くの未解決の疑問に対処し、切望されている治療法を開発するためには、脳の複数のレベルの解析といくつかの末梢器官の研究を組み合わせた学際的でトランスレーショナルなアプローチが不可欠である。