一次呼吸器病原体SARS-CoV2の神経侵襲性 エビデンスのまとめ

強調オフ

COVID 中枢神経系Neuro-COVIDSARS-CoV-2ウイルス学・その他のウイルス

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Neuroinvasive potential of a primary respiratory pathogen SARS- CoV2: Summarizing the evidences

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1871402120302320

ハイライト

・比較系統解析により、SARS-CoV2の神経侵襲性が明らかになった。

・神経細胞および神経グリア細胞におけるACE2の発現は、SARS-CoV2の神経刺激性を増強する。

・神経学的観点からCOVID-19の臨床症状を紹介した。

要旨

バックグラウンドと目的

過去20年間に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)と中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)が出現した後、世界はSARS-CoV-2パンデミックの新たな課題に直面しており、世界的な対応は計り知れない。コロナウイルス(COVID-19)に感染した患者の特徴的な臨床症状は、高熱、乾咳、呼吸困難、致死性肺炎であるが、一部の患者では頭痛、吐き気、嘔吐などの神経症状を示すこともある。

SARS-CoV-2は呼吸器系に限らず,中枢神経系(中枢神経系)や末梢神経系(末梢神経系)にも侵入し,致命的な神経疾患を引き起こす可能性があることが示唆されている.ここでは、SARS-CoV-2とβ-Coronaviridaeの他の株との系統的な観点から、神経学的スペクトラム障害の観点から解析を行った。

方法論

Pubmed/Medline, NIH Lit Covid, Cochrane library、および一部のオープンデータベース(BioRxiv, MedRxiv,preprint.orgなど)を対象に、議論のテーマに関連するキーワードを用いて検索を行った。抽出された文献は著者による精査が行われた。

検索結果

原著論文、症例報告、症例シリーズを含む58の文献を選定し、COVID-19陽性患者における神経障害の差異分布を、SARS-CoV2の神経侵襲性を有する中枢神経系および脳神経系の非神経組織におけるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の発現動態とともに解析した。

結論

SARS-CoV2陽性患者の疾患伝播、罹患率、死亡率の低減に向けた対策として、神経学的な観点から臨床的アプローチのモジュレーションの必要性を論じている。

キーワード

COVID-19ACE2SARS-CoV2神経学的疾患遺伝学的観点からのコロナウイルス中枢神経系末梢神経系

1. 序論

最近の世界的な大パンデミックは、中国の研究者によって2019 novel coronavirus(2019-nCoV)と名付けられた新型ウイルスによって引き起こされ、後に国際分類学委員会(ICTV)によってSevere-A-cut- Respiratory-Syndrome-2(SARS-CoV2)と命名された[1]。2019年12月に中国湖北省武漢市で初めて報告されたSARS-CoV2は、瞬く間に全国に広がり、急速に世界中に波及した。現在、世界203の国/地域に広がっており、現在までに>7,905,723人の感染者と>432,973人の死傷者を出している(www.worldometers.info/coronavirus/)。

SARS-CoV2 は、SARS-CoV に類似したコウモリウイルスとの相同性が高く、コウモリが重要な感染源となっている可能性が示唆されている。ヒトからヒトへの感染は世界的なデータに基づいて確認されているが、中間宿主はまだ不明です[1]。武漢市の華南海産物卸売市場での最初の症例報告では,当初SARS-CoV-2は動物からヒトへの感染を示していたが,その後の症例ではヒトからヒトへの感染が確認された[2].

SARS-CoV-2 は急速に感染が拡大し、持続的に性格が変化する。死亡率は低いが、罹患率は非常に高い。急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は重要な臨床症状と考えられている。様々な症例報告から、神経症状は大きく分けて(a)急性脳血管疾患関連症状(b)頭蓋内感染関連症状(c)末梢神経系症状(d)神経筋症状の4つのグループに分類されている[3]。これらの他にも、中国浙江省のCOVID-19患者の34%に報告されている頭痛[4]や、重篤な無嗅覚(Ear, Nose and Throat surgery society, ENT UK; www.entuk.org/sites/default/files/files/Loss of sense of smell as marker of COVID.pdf)は、感染初期のSARS-CoV2感染者によく見られる症状であった。

興味深いことに、Liら(2016)の報告では、MERS-CoVの鼻腔内ウイルスをごく少量投与すると中枢神経系に感染したが、肺を含む他の組織ではウイルスは検出されなかったことが示されており[5]、SARS-CoVでも同様の感染パターンが確立されていた[6]。

このことは,SARS-CoVやMERS-CoVと高い同一性を持つSARS-CoV2が,初期段階や低用量のウイルス侵入では,肺よりも先に中枢神経系を標的とする可能性があることを示唆していると考えられる.それにもかかわらず、このことは、COVID-19の影響を完全に理解するために、SARS-CoV2の推定される神経侵襲性のさらなる調査の重要性を強調している。

Desforges(2019)によって示されたように、ヒトコロナウイルスが中枢神経系を標的とするメカニズムは、中枢神経系細胞における直接的なウイルス侵入によるものか、ウイルス誘発性の機能不全宿主免疫応答によるものかのいずれかである[7]。したがって、SARS-CoV2に感染すると、未検出の神経障害が誘発されたり、ウイルスが原因不明の既往の神経障害を悪化させたりすることが予想される。

マウス肝炎ウイルスは、短期および長期の神経障害におけるコロナウイルスの関与をすでに十分に説明している[8,9]。これらはすべて、SARS-CoV2が神経障害を悪化させる、あるいは誘発することに頻繁に関与していることを示している可能性があり、COVID-19の治療中には、短期的な影響よりも、中枢神経系への長期的な影響を考慮に入れるべきである。

2. レビューの検索方法

Title/Abstractにキーワード(系統的観点、SARS-CoV-2、SARS、MERS)を用いてPubMed/Medline、Cochrane library、NIH Lit Covid、NCBI、オープンデータベース(BioRxiv、Medrixv、preprint.org)の一次検索を行い、約50件の検索結果が得られた。同様に、キーワード(ACE2受容体、COVID-19、脳)を用いて2回目の検索を行ったところ、13件の結果が得られた。

3回目の検索では、キーワード(神経免疫学的反応、COVID-19)を使用して25件の結果が得られた。最後にキーワード(神経侵襲性、神経障害、SARS-CoV-2)で検索した結果、297件の結果が得られた。完全な文献検索はGSとSSによって行われた。得られた要旨はSDとDBによって精査された。要旨に関連性があると判断された論文については、RMとDLが全文を解析した。要旨がない論文や詳細な要旨が少ない論文については、SD が直接全文を分析した。調査結果をまとめた後、SB, DL, RM がレビューを行った。

3. SARS-CoV2の初期付着、侵入、臨床的特徴

ウイルス粒子の宿主細胞への最初の付着は、スパイク(S)タンパク質と宿主の受容体との間の相互作用から始まる。コロナウイルスSタンパク質のS1領域内の受容体結合ドメイン(RBD)の様々な部位は、ウイルス自体によって異なり、ある種のもの(SARS-CoV、SARS-CoV-2)はS1のC末端にRBDを有しており、またある種のもの(Murine Hepatitis Virus strain-1/MHV-1)はS1のN末端にRBDを有している[10,11]。

Sタンパク質受容体相互作用は、コロナウイルスが宿主種に感染する方法を決定する主要な相互作用であり、ウイルスの組織トロピズムも支配している。多くのコロナウイルスは、ペプチダーゼを細胞内受容体として利用する。ペプチダーゼを利用する理由は不明であるが、これらのタンパク質の酵素ドメインが存在しない場合でも侵入が起こるためである[12]。

多くのα-コロナウイルスは、アミノペプチダーゼ-N(APN)を受容体として利用する。SARS-CoV、HCoV-NL63、SARS-COV2はACE2を受容体として利用し、MHVはCEACAM1(Carcinoembyonic Antigen-Related Cell Adhesions Molecules)を介して侵入し、MERS-CoVはジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)に結合してヒト細胞に侵入する[13]。

 

次のステップは、細胞内へのエンドサイトーシス後のウイルスゲノムの複製と転写であると考えられ、非構造タンパク質遺伝子NSP1-NSP16のような複製中に役立つ遺伝子の多くのセットは、その後、宿主細胞内で転写されている[14]。タンパク質の翻訳に続いて、アセンブリは、核タンパク質(N)、膜タンパク質(M)とSタンパク質などの構造タンパク質のアセンブリのために利用される主要な細胞小胞内で行われる。

ウイルスはその後放出される [15]。潜伏期間は一般的に3~7日以内、最長で2週間とされている[2]。COVID-19感染者の特徴的な臨床症状は、高熱、乾いた咳、呼吸困難、致死性肺炎であるが、一部の患者では、頭痛、意識障害、急性脳血管疾患関連症状や神経筋症状などの神経学的徴候を示すことがある[3,16]。

4. SARS-CoV2感染者の系統的相同性と神経障害発症の可能性との相関性

報告されているすべてのSARS-CoV2のゲノム配列は、約99%以上の類似性を有している(NCBIデータベース)。ゲノムワイドアソシエーション研究(GWAS)による塩基配列解析から,主に中国武漢で分離されたSARS-CoV2株は,コウモリ由来のコロナウイルスであるbat-SL-CoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21と顕著な類似性を有していることが示唆された[17]。

ヒトSARS-CoV2ゲノム160本を対象とした最近の系統ネットワーク解析研究では、3つの主要な変異体が追跡されている。A、B、Cと名付けられた3つの主要な変異体が、アミノ酸配列の非類似性に基づいて追跡され、A型が先祖代々の型であることが明らかになった。

系統地理学的パターンを見ると、A型とC型は東アジア以外の地域、主に欧米人にかなりの割合で存在しているが、B型は依然として東アジアで最も多く存在しており、B型の先祖ゲノムは、東アジア以外の地域への拡散に対して、何らかの形で回復力を示しており、派生B型に変異することなく、東アジア以外の地域では創始者効果や免疫学的または環境抵抗性に傾いている[18]。

 

一方、BLASTではSARS-CoVと同一性が一致しており(79%)、MERS-CoVとは遠く離れている(50%)。SARS-CoV2はSARS-CoVとは遺伝的に区別され、コロナウイルスのコウモリに類似していたが、相同性モデルを用いた研究により、SARS-CoVとSARS-CoV2の間ではアミノ酸配列に重要な違いがあるにもかかわらず、ACE2受容体と結合する受容体結合ドメインの構造が類似していることが示されている(図1)[17]。

図1

Fig. 1

図1. A. ベタコロロナウイルスの受容体結合ドメインの系統図。B,C,DはそれぞれSARS-CoV,nCoV-19,MERS-CoVの受容体結合ドメインとそれぞれの受容体との構造比較を示している。マゼンタ色はコアドメインを、SARS-CoV,nCoV-19,MERS-CoVの外部サブドメインはそれぞれオレンジ、青、緑で表されている[9]。


多くのタンパク質は、SARS-CoV2およびSARS-CoVのss (+) m-RNAにコードされており、宿主細胞のACE2受容体との相互作用により、ウイルスの細胞膜への付着を助けるS1スパイクタンパク質と共にコードされている[19,20]。

RBDと部分的なS1タンパク質のBLASTN(Nucleotide BLAST)検索を用いたペアワイズ配列アラインメント研究により、SARS-CoV2はSARS-COVやBeta-Coronaviridaeのコウモリバージョンと非常によく似ていることが明らかになった[21]。SWISS-PROTドッキング研究では、SARS-CoV2のACE2受容体に対する親和性が、SARS-COVやコウモリ版の対応するものよりも高いことも明らかにされた[21]。

 

SARS-CoVは主にヒトの呼吸器系病原体と考えられているが、感染した患者の脳組織からもウイルスが検出されている。SARS-CoV患者8人の剖検サンプルからも、免疫組織化学、電子顕微鏡、およびリアルタイム逆転写PCRによって、脳サンプル中のウイルスの存在が明らかになった[22]。

神経学的後遺症のある患者の中には、急性期に逆転写酵素PCR(RT-PCR)を用いて脳脊髄液中にSARS-CoVが検出された例もあった[23]。上記の結果は,他のCoVが中枢神経系や神経組織細胞に感染する傾向が強いことがよく知られていることと一致している.主に感冒の原因となるヒトCoV(HCoV)-OC43およびHCoV-229Eもヒトの脳で検出されている[24]。

また、MERS-CoV [5]、ブタやマウスのCoV [25]など、他の異なるβ-CoVの神経侵襲性も報告されている。COVID-19患者214人を対象とした最近の研究では、重症患者の約88%(78/88)が意識障害を伴う急性脳血管障害を含む神経組織症状を呈していることが明らかになっている[26]。

5. SARS-CoV2のACE-2受容体発現と神経毒性

HUMANE ACE2の組織特異的発現は、神経組織においても見出されている(ACE2[ENSP000389326])(TISSUE2.このセグメントでは、SARS-CoV2の可能性のある神経ウイルス性を検討し、脳内のACE2の発現に関連付ける(図2)。SARS-CoV2とACE2受容体が結合すると、ACE2レベルが著しく低下し、ACE-1を介した神経炎症、神経細胞のアポトーシス、神経変性が急増し、COVID-19を介した神経障害につながる[27]。

SARS-CoV2の神経侵入の可能性を判断するためには、ACE2受容体の神経学的発現を報告する必要がある。これまでの研究で、ACE2受容体は、小脳下器官、吻側髄質(RVLM)、傍室核(PVN)、孤島核(NTS)などの領域で高度に発現していることが示されている[6]。

SARS-CoV2は2つの経路で脳に侵入することができる。

(1)血液性の拡散と(2)嗅神経を介した逆行性の神経細胞輸送であり、前者の方が2つの経路の中で最も一般的である。しかし、血行性経路で環境に入るためには、ウイルスは血液脳関門(BBB)を通過しなければならない。系統的関係は、SARS-CoVとSARS-CoV2の間の構造的および感染経路に基づく類似性を保証する[28,29]。

ACE2はヒトの気道上皮、肺実質、血管内皮、腎臓細胞、小腸細胞に発現しており、SARS-CoVのヒト宿主細胞への侵入を仲介する[[30], [31], [32]のに対し、MERS-CoVは下気道、腎臓、小腸、肝臓、免疫系の細胞に存在するDPP4を介して宿主細胞に侵入する[[33,34]。また、SARS-CoVやMERS-CoV粒子は脳内にも存在するが、中枢神経系への正確な侵入経路はまだ報告されていない。特に感染の初期段階では、血液やリンパ系のルートは不可能と考えられているが、他の文献では、コロナウイルスは末梢神経末端を経由して侵入し、シナプスに接続されたルートを経由して中枢神経系に侵入することを示唆している[[35], [36], [37]]。

したがって、SARS-CoV2も同様の神経侵襲性を有しており、治療法の開発に重要な役割を果たしている[38]。また、グリア細胞や神経細胞にはACE2受容体が多く存在し、これがCOVID-19の標的となる可能性があることが示唆されている[19]。

図2

図2. UniProtKBの手動でキュレーションされた知識と、生物医学文献の自動テキストマイニングに基づいて、組織の関連付けを導出した。各関連付けの信頼度は星印で示されており、★★★★★★★が最も信頼度が高く、★★★★★★★が最も低い。各組織-遺伝子関連付けはテキストマイニングスコアで表され、これは1)絶対数と2)期待される関連付けに対する観察された関連付けの比率(すなわち、濃縮度)に比例する。これらのスコアは、ランダムな背景と比較することでzスコアに正規化される。これは星で表され、各星は背景分布の平均値より2つ上の標準偏差に対応する[TISSUE2.0]。


ACE2はアンジオテンシン-IIをアンジオテンシン-(1-7)に変換し、一酸化窒素合成酵素(NOS)活性のアップレギュレーションを介して血管収縮剤を血管拡張ペプチドに変える[39]。一般循環にSARS-CoV2が存在すると、微小循環内での血液の動きが鈍くなることで、ウイルススパイクタンパク質と毛細血管内皮で発現しているACE2との相互作用が促進される可能性がある脳循環に移行することがわかっている。その後、毛細血管内皮から出芽したウイルス粒子は、内皮内膜を損傷し、脳へのアクセスを得る可能性がある[21]。

興味深いことに、SARS-CoV2の脳への移動は、嗅球の近くにある篩状板を介して脳に到達する追加の経路である可能性があり、COVID-19に感染した患者の間では、さらに低体温症を引き起こす可能性がある[21]。頬粘膜(歯肉よりも舌の方が多い)におけるACE2受容体の増加もまた、味覚の変化のような症状を引き起こす可能性がある[40]。したがって、治療プロトコルの優先順位をつけ、個別化するためには、SARS-CoV-2の神経ウイルス性を確立するために、徹底した疫学研究を行う必要がある。脊髄神経細胞の表面にACE2受容体が存在することは、変曲後の神経学的合併症としての急性骨髄炎の原因を支持している[41,42]。

6. 免疫学的相互作用は、SARS-CoV2媒介の神経感染およびその後の神経学的障害の可能性を増幅させる可能性がある。

様々な文献によると、「サイトカインストーム」はCOVID-19感染の特徴的な証拠の一つである[43]。BBBBを形成するアストロサイトとミクログリア(中枢神経系マクロファージ)は一緒に脳の免疫監視の不可欠な部分を構成している。以前、MHVA59のようなCoVの神経刺激性株がアストロサイトを介して脳に侵入することが発見されている。それに続くサイトカインのカスケードは、脳へのウイルスの侵入を強化する。TNF-α、IL-12(p40サブユニット)は、IL-6、IL-15、IL-1βとは別に、ウイルスの脳への侵入において主要な役割を果たしている[44]。その結果として生じる炎症促進状態は、ウイルスの神経ウイルス性とともに持続する。

COVID-19の子供を対象とした研究では、中枢神経系に障害のあるSARS-CoV2患者の脳脊髄液(脳脊髄液)中のGM-脳脊髄液レベルが、古典的な呼吸器疾患を持つSARS-CoV2患者の血清サンプルよりも有意に高いことが示されている[45]。SARS-CoVが患者の脳炎を引き起こした症例や、SARS-CoV2と共通の大きな相同配列を持つことから、SARS-CoV2も同様に中枢神経系に脅威を与えることができる。

MERS-CoVをh-DPP4トランスジェニックマウスに経鼻接種すると麻痺が生じることも報告されている[46]。中国のCOVID-19患者を対象とした最近のレトロスペクティブな研究では、これらの患者では血小板数とリンパ球数が減少していることが明らかになった[26]。このような機能的疲弊に加えて、抗ウイルスリンパ球もCOVID-19において役割を果たしており、SARS-CoV2はTリンパ球およびナチュラルキラー(NK)細胞におけるNKG2Aの発現を増加させている[47]。細胞傷害性Tリンパ球(Tc)およびNK細胞におけるNKG2A発現の増加は、TNF-α、グランザイム-b、インターフェロンγ(IFN-γ)、IL-2を分泌することができない。

脳の免疫パトロールは、主要組織適合性抗原がないため、CD8+Tリンパ球に大きく依存しているため、これがウイルスの侵入力を助けている可能性がある[48]。したがって、リンパ球減少はSARS-CoV2媒介性神経感染症の素因となる可能性があり、SARS-CoV2陽性患者では神経感染症を発症する危険性があると考えられている。

急性壊死性脳症(ANE)の症例報告では、頭蓋内サイトカインストームが起こり、BBBが破壊された可能性が示唆されている。Huangらは、COVID-19がIL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α、顆粒球コロニー刺激因子などの炎症性サイトカインの放出を誘発し、補体系のTNF-α、IL-6、C3が免疫系を刺激する主な因子であることを報告している[49]。連続して、これらのサイトカインは、グルタミン酸受容体の活性化を介して神経細胞の過興奮性を駆動し、急性発作の発生に役割を果たすことができる[43]。

7. COVID-19を発症する危険因子が高い神経疾患

疫学的データによると、COVID-19感染者には神経症状の発症が示唆されている。Association of British Neurologists(ABN)によると、神経学的状態や治療に関連する多数の危険因子がCOVID-19感染症の感受性に影響を与えている。限られたエビデンスでは、アザチオプリン、マイコフェノレート-モフェチル、メトトレキサート(プレドニゾンの有無にかかわらず)、インフリキシマブ、リツキシマブ、オクレリズマブを服用している人は、ウイルス感染症のリスクが高いことが示唆されている。

これとは別に、いくつかの神経疾患では、定期的な間隔で免疫療法を必要とするが(例えば、多発性硬化症に対するナタリズマブの月1回の輸液など)、パンデミック期間中の社会的距離と頻繁に通うことは相容れない場合がある[50]。多発性硬化症、デュシェン/ベッカージストロフィー、先天性筋ジストロフィー、脊髄筋萎縮症、自己免疫性脳炎、脳血管炎など、いくつかの神経学的疾患を示唆する報告が多数ある。

神経サルコイドーシスなどはCOVID-19を発症するリスクが高いか中程度であり、一方で、眼筋無力症、グリコーゲン貯蔵障害などの他の神経疾患はCOVID-19を発症するリスクが低いことを示している[50]。

8. 臨床的観点から見た神経-COVID19

中国から発表された初期の研究では、COVID-19の1/3以上の症例で神経学的症状が検出される可能性があり、重症化した患者は神経浸潤の特徴を示す可能性が高いと報告されている[26]。COVID-19の神経学的帰結は、中枢神経系と中枢神経系の両方に関連している。中枢神経系の病変は、頭痛、めまい、運動失調、意識障害および発作の形で現れることが報告されている。

一方で、中枢神経系の病変の観察される特徴は、神経痛、低汗症、低失神および低血圧である。さらに、骨格筋の損傷も文献に記録されており、時に横紋筋融解症とその結果としての腎機能停止に至ることもある[26]。パンデミックのパンデミックが徐々に沈静化してきており、感染症後の合併症はより臨床的に注目されるようになってきている。以下に、臨床医の視点から本疾患の神経学的症状の報告を簡単にまとめた。

 

中枢神経系の特徴としては,ウイルス感染症としては珍しい脳卒中が挙げられる.武漢で行われた単心研究では、COVID-19の神経学的症状の5.7%が急性期の脳卒中に起因していることが報告されている[51]。虚血性脳卒中は出血型よりもはるかに頻度が高かった。

脳卒中、特に虚血型の脳卒中を引き起こすこのウイルスの増加傾向は、このウイルスが引き起こすサイトカインストームと関連している可能性がある。しかし、ウイルス粒子のACE2受容体トロピズムが血圧上昇、特に脳内血管に影響を与え、脳出血を引き起こすのではないかと推測されている。脳血管イベント以外にも、これまでにいくつかの症例で意識障害が認められており、その病因はウイルス性髄膜炎、脳炎、低酸素性脳障害、感染性中毒性脳症など多岐にわたっている。

武漢の研究では、約7.5%の患者が意識障害を呈する可能性があり、その根本的な理由は様々であるとされている[26]。COVID-19の初期症状として意識障害を伴う急性壊死性出血性脳症(ANE)が最近の報告で報告されている[52]。この症例は、ウイルスの直接的な侵入がなくても中枢神経系への関与が可能であるという仮説を裏付けるものである。これまでの研究では、ANEがインフルエンザや他の多くのウイルス感染症と関連していることが示されているが、ANEとCOVID-19との関連性を示したのは上記の報告が初めてである。

別の報告によると、心房細動、心臓塞栓性脳卒中、パーキンソン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、最近の蜂窩織炎の既往歴を持つ74歳の男性が脳症で救急外来を受診し、その後、咳を伴う発熱を発症した[53]。その後の胸部X線検査では、COVID-19に特徴的な多焦点性の空域の不鮮明さと地表硝子体陰影が明らかになった。

最近の報告では、薬物乱用の既往歴のない30歳の健康な女性が強直間代性発作を呈した。彼女は入院の5日前に乾性咳嗽を訴え、後にSARS-CoV-2陽性であることが判明した [43]。発作はウイルス性脳炎の後遺症として知られている。あるいは、COVID-19の重要な病理学的特徴であるサイトカインストームも発作を引き起こす可能性がある。

旅行歴のない79歳の患者が正常な胸部X線写真とともに失神を呈したという印象的な症例報告は、別の非典型的な中枢神経症状に注目させている[54]。したがって、非定型を含むCOVID-19の中枢神経系症状はまれではないことが理解されている。しかし、現時点では発表されている文献が少ないため、この問題を過小評価することは可能である。より差し迫った懸念は、ウイルスが知られている典型的な呼吸器症状よりも先に現れる中枢神経系の症状である。

 

武漢の報告に見られるように、COVID-19の末梢神経系病変は、低汗症、低眼球症、低酸素症によって証明されるように、頭蓋神経への偏りを持っている[26]。嗅覚の喪失はこれまでに広く報告されているが、この疾患における低汗症が単なる末梢神経障害ではなく嗅球の病変を反映しているかどうかについても検討が必要である。

また、古典的な神経解剖学の教えによれば、視神経は中枢神経系の延長線上にあると考えられているため、もし視神経障害の症状と考えられるならば、低視症は中枢神経系の関与を示唆していると考えられる。神経障害性疼痛は、武漢の報告書では末梢神経系の項に記載されているもう一つの症状であるが、その分布については詳細な検討がなされていない。今後の研究では、神経痛の病態の理解を深めるために、神経痛をさらに詳しく調べることが重要である。

しかしながら、末梢神経系の関与を示す追加的な証拠は、最近の2つの単一症例報告から収集することができる。その一つは中国からの報告で、61歳の女性が両足の急性脱力感と重度の疲労感を呈したが、発熱や咳などのインフルエンザのような症状はなかった。当初はGBSと診断されたが、数日後にCOVID-19が陽性となった。因果関係は著者らによって主張されていないが、この症例は、神経学的症状がいわゆる呼吸器症状に先行する可能性があることを改めて示している[55]。

SARS-CoV-2感染後に骨髄炎を発症した同様の症例が報告されており、四肢の脱力感は発熱性疾患と併発しており、超感染性の病因を示唆している[56]。しかし、末梢神経走性障害との鑑別がしばしばなされる四肢断裂症としての呈示を念頭に置いて、ここではこの疾患について論じている。おそらく、これまでのところ末梢神経系の症状はあまり頻繁に観察されていないが、COVID-19の呼吸器症状に先行する可能性がある。

 

神経学的症状と肺症状の出現の間の非典型的な時間的関係は、したがって、中枢神経系と末梢神経系の両方の症状で観察可能である。このような状況では、神経内科医は、不注意な暴露を受けるだけでなく、ウイルスを拡散させる危険性がある。

水平感染は今、世界が心配していることである。私たちは、神経科施設に来院する患者の中には、非定型的な臨床経過をたどることで、いわゆる「サイレント・スプレッダー」と呼ばれる患者がいると考えている。この重要な問題を早期に認識することで、感染の連鎖を把握することができるかもしれない。

 

SARS-CoV2の発生以来、最も注目されている肺症状が1つあるとすれば、それはARDSである。証拠は、ARDS生存者のかなりの割合が長期的な認知機能障害に苦しむ可能性があることを示唆している [57]。機械的換気を含むいくつかの要因が、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)後の高次脳機能の低下を引き起こすことが観察されている。

血液脳関門の急性損傷は、ARDS後の認知障害の基礎的なメカニズムとして示唆されている。このような損傷の影響は、慢性的な血液脳関門障害に対応する認知機能障害が既往している場合に増幅される可能性がある。一方、脳損傷を受けた患者では、神経原性肺水腫を発症することが確認されている。したがって、いわゆる脳-肺軸は両方に作用していると推測されている。

重症化したCOVID-19患者の大多数が機械的換気を必要としている現状では、上記の観察は特に関連性の高いものである。パンデミックの展開が続くにつれ、機械的換気を離脱する人の数は増加し、長期的な認知的転帰が見えてくるだろう。このグループの患者では、認知機能の低下が何ヶ月も続くだけでなく、一部の患者では早期に認知症に進行することが予想されている。

 

慢性神経内科の患者は、このパンデミックの中で神経内科医にユニークな課題を与えることが予想される。第一に、彼らは一般集団よりもウイルスに感染しやすいということである。第二に、現在はエビデンスに基づくガイドラインが不足しているため、長期的な免疫抑制下にある患者の治療計画は個別化する必要がある[58]。

したがって、現在の状況では、神経内科医は、より患者に合わせたアプローチを適応しなければならない。第三に、社会的な距離が離れている中で、テレニューロロジーは今後非常に重要になってくるであろう。医師と患者の双方に迅速に受け入れられるようになることが重要である。

9. 結論

本稿では、SARS-CoV2の神経ウイルス性について、古典的な症状を超えて、重篤な患者が感染しやすい循環器系における神経ウイルス性を明らかにすることを試みた。ウイルスの神経侵入の程度は、BBBを破壊し、神経グリア細胞に感染する能力と、その後遺症としてのサイトカイン媒介性炎症反応に依存している。

我々は、SARS-CoVとSARS-CoV-2の系統的な類似性が高く、受容体結合ドメイン(RBD)の相同性が高いことと、神経細胞や神経膠細胞におけるACE2の発現量が高いことが、ウイルスの付着を促進し、SARS-CoV2の神経ウイルス性を増強することを示唆しているという仮説を立てた。

COVID-19のアウトブレイクが進行中の患者において、神経障害の発生が示唆されている症例報告もある。また、SARS-CoV-2株(A、B、およびC)の系統的に分布する突然変異の多様性が、病気の広がりの変化や神経症状の臨床症状の多様性と関連しているかどうかを調べることも価値があると思われる。

 

COVID-19ではかなりの数の症例で神経学的症状が観察されており、発熱や咳などの典型的な症状に先行して現れることもある。神経内科医は、このような状況下で、不用意な曝露を防ぎ、早期診断と隔離を容易にし、感染の連鎖を断ち切るために、十分な予防措置を講じなければならない。

慢性神経内科の患者、特に免疫抑制を受けている患者は、治療の観点から特に注意を払う必要がある。現時点では報告が少ないため、SARS-CoV2の神経学的影響は過小評価されていると考えられる。このパンデミックの進行に伴って、より多くの記述が出てきて、より明確な見解が得られるようになることが期待される。

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