COVID-19の短期および長期的な健康被害の可能性 迅速なレビュー

強調オフ

Long-COVID/後遺症慢性疲労・ME/CFS

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Short- and Potential Long-term Adverse Health Outcomes of COVID-19: A Rapid Review

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1825914

要旨

コロナウイルス疾患2019(COVID-19)のパンデミックにより、世界中で数百万人の患者が感染し、日常生活の混乱を通じて間接的にさらに多くの個人に影響を与えている。長期的な有害転帰は、他のコロナウイルスによる同様の疾患、すなわち中東呼吸器症候群(MERS)および重症急性呼吸器症候群(SARS)で報告されている。新たな証拠は、COVID-19が人体のさまざまなシステムに悪影響を及ぼすことを示唆している。

本レビューでは、短期的な健康被害に関する現在のエビデンスをまとめ、COVID-19の潜在的な長期的な悪影響のリスクを評価した。主な副作用は、免疫系(ギラン・バレー症候群、小児炎症性多臓器症候群を含むが、これらに限定されない呼吸器系(肺線維症、肺血栓塞栓症循環器系(心筋症、凝固症神経系(感覚障害、脳卒中皮膚症状、肝機能障害、腎機能障害など、さまざまな身体系に影響を及ぼすことが明らかにされている。また、COVID-19患者のメンタルヘルスにも悪影響を及ぼすことが明らかになった。

COVID-19生存者の介護の負担は膨大なものになるであろう。したがって、政策立案者は、医療システムにおける資源と能力を提供するための包括的な戦略を策定することが重要である。COVID-19生存者への長期的な影響をさらに調査するためには、今後の疫学研究が必要である。

序論

コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SAR-CoV-2)の感染により発症する。2020年7月28日現在、世界では16,341,920人のCOVID-19症例と650,805人の死亡が報告されている[1]。世界のコミュニティはCOVID-19ワクチンと急性期治療の試みに注力しているが、COVID-19生存者の長期的な影響を評価することも同様に重要である。2020年7月28日までに、10,451,291人がCOVID-19から回復した[2]。回復例の増加にもかかわらず、COVID-19の診断後の後遺症に関する懸念が高まっている[3]。新たな証拠は、COVID-19が免疫系および呼吸器系に長期的な影響を及ぼすことを示している。さらに、SARS-CoV-2は最近発見された新しいウイルスであるため、COVID-19の生存者の長期的な健康状態に関する情報が不足している。最近発生したコロナウイルスの原因となった病原体、すなわち重症急性呼吸器症候群(SARS)と中東呼吸器症候群(MERS)は、ゲノム構造が類似しており、系統的にも密接に関連している[4]ので、SARSとMERSの長期的な健康状態はCOVID-19の長期的な影響を明らかにする可能性がある。本レビューでは、短期的な健康被害に関する現在のエビデンスをまとめ、SARSやMERSの長期的な健康被害を参考に、COVID-19の潜在的な長期的な悪影響のリスクを評価する。また、COVID-19生存者の長期的な健康転帰について、今後の研究分野を提言する。

検索戦略、選択基準、およびナラティブレビュー

参考文献は、2020 年 6 月までに PubMed を用いて文献検索を行い、特定した。また、関連論文の引用文献から追加文献を抽出した。使用したキーワードは、COVID-19,SARS-CoV-2,SARS-CoV、MERS-CoVである。各臓器系のキーワードの詳細は付録に記載した。キーワードは、文献検索の網羅性を高めるために、MeSH用語と組み合わせて使用した。ヒトを対象とした研究のみをレビューした。検索には言語制限は適用しなかった。参考文献は、関心のあるトピックとの関連性に基づいて掲載した。

ナラティブレビューは臓器クラスシステムに応じて異なるセクションに分割した。各セクションのエビデンスは、専門の臨床医と2名の生物医学的科学者によってレビューされた。各セクションのナラティブレビューはトリオによって書かれた。最初の著者と対応する著者は、すべての情報を最終原稿にまとめる責任を負った。

ナラティブレビュー

免疫学的転帰

SARS-CoV-2は、免疫介在性のプロセスを介してその病態の多くを誘導すると考えられている。免疫学的な影響は、リンパ減少、末梢血T細胞の減少、血漿中の炎症性サイトカインの増加など、病気の急性期に広範囲に報告されている [5]。歴史的に、リウマチ学的および自己免疫関連の副作用は、ジカ、エボラ、チクングニヤ、インフルエンザウイルスに関連した(ただしこれに限定されない)過去のパンデミック後の患者に現れていた [6]。このようなウイルス感染と免疫学的な副作用との関連性について最も広く議論されている理論的説明は、分子模倣、すなわち宿主とウイルスとの間のエピトープのクロストークにより、自己反応性の体液性免疫または細胞媒介免疫の活性化が促進されることであると示唆されている。自己耐性を破壊する他の潜在的なメカニズムには、バイスタンダーの活性化と損傷、エピトープの拡散、および持続性ウイルスの効果的でないクリアランスが含まれる [6,7]。SARS-CoV-2も同様のメカニズムで病態を誘導する可能性があるが、このような仮説を支持するためにはさらなる研究が必要である。

ギランバレー症候群と小児炎症性多系統症候群

過活動性の免疫系が神経細胞を攻撃するギラン・バレー症候群(GBS)は、主に上行性筋力低下を呈し、パラ感染性または感染後の現象として、30例以上の症例報告がある。詳細は付録に記載されている。この現象は、コロナウイルスが脱髄性疾患を誘発する可能性があることを示した前臨床研究と一致している[8]。我々の知る限りでは、COVID-19とGBSとの因果関係を調べた研究はなく、GBSの神経学的帰結が前者の予後を悪化させる可能性があるかどうかは不明である。小児では、通常は穏やかな臨床経過であるにもかかわらず、川崎型疾患、中毒性ショック症候群、心筋炎の集合体である小児炎症性多系統症候群(pediatric inflammatory multisystem syndrome: PIMS)の症例が報告されている[9]。COVID-19が自己免疫疾患と偶然に発生したのか、それとも結果的に発生したのか、その自然史を明らかにするためには、さらなるエビデンスが必要である。COVID-19症例のうちGBSとPIMSに関する症例報告は増加しており、それぞれ52例、700例以上が報告されている。発表されている症例報告を付録に示す。しかし、PIMSについては情報があまりにも不均質であるため、有益な要約統計が得られず、GBSについては症例報告のみが掲載されているため、今後の疫学的研究によりその発生状況を調査し、持続的な有害転帰をモニタリングする必要がある。

血液学的合併症

GBSおよびPIMSに加えて、他の自己免疫疾患および自己炎症性疾患の症例報告もまた、COVID-19と免疫血小板減少性紫斑病(ITP)および抗リン脂質症候群を含む有害な免疫学的転帰との間に関連があるかもしれないことを示唆しており、血栓症のリスクを増加させるだけでなく、止血にも影響を与えている[10]。

2つの発表された研究では、COVID-19患者における静脈血栓塞栓症の発生率が詳細に報告されている。重度のCOVID-19患者または集中治療を必要とする患者における静脈血栓塞栓症の発生率は、中国の研究では25%と報告されており[11]、オランダの別の研究では31%と報告されている[12]。播種性血管内凝固(DIC)および肺塞栓症の特徴もCOVID-19では高率であり、DICは非生存者の71.4%で観察されている[13]。COVID-19における肺塞栓症の表現型は、従来の血栓塞栓症とは異なることが観察され、in situ免疫血栓症であると推測されている[14]。COVID-19の肺血栓塞栓症が生存者において完全に消失するか、あるいは肺実質または肺血管障害や肺高血圧の長期的な後遺症をもたらすかどうかは不明である。COVID-19患者における血液学的合併症は、観察された脳血管イベントにも反映されており、詳細は神経学のセクションで報告されている。民族によって血栓リスクが異なるため[15]、異なる民族における有害転帰のリスクの違いを調査するためには国際的な研究が必要である。長期的な転帰を評価するためには、より長い追跡期間を持つ疫学研究も必要である。

その他の自己免疫疾患と免疫学的帰結

英国の1700万人の患者の全国データベースを用いたコホート研究では、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫疾患を有する入院COVID-19患者における死亡リスクの増加(修正ハザード比、1.23,[95%CI、1.12~1.35])が報告された[16]。別のレビュー研究では、COVID-19感染が免疫応答の障害によりCOVID-19生存者のがんリスクを増加させる可能性があると仮説を立てた[17]。免疫疾患および自己免疫疾患の発生を引き続きモニタリングし、発症までに何年もかかる可能性のあるCOVID-19生存者のがんリスクを評価することが重要である。COVID-19と誘導免疫疾患との関連性が示唆されていることを考えると、新たな感染後免疫学的後遺症を同定するための長期的な疫学研究が必要である。

呼吸器の転帰

COVID-19の短期転帰として、肺は依然として重篤な損傷の最も一般的な臓器であり、急性期の死亡原因の主要な原因である肺炎および呼吸不全として顕在化する[18]。COVID-19の無症状患者は、CT画像上で肺炎の証拠を示すことがある[19]。生き残った患者は慢性呼吸器合併症のリスクがある。COVID-19肺炎の臨床診断を受けた患者の呼吸器フォローアップに関する英国胸部学会ガイダンスによると、重症患者では、ウイルス性肺線維症後の肺線維症、肺血栓塞栓症、およびそれに伴う機能障害の有病率が高いとされている[20]。

入手可能な研究では、発症から4~6週間後に退院したCOVID-19の生存者の多くに胸部CTスキャン上の残存異常が存在することが一貫して示されている [19]。イタリアのCOVID-19生存者を対象とした研究では、被験者の72.7%が入院中に間質性肺炎を発症したが、退院後1ヵ月頃には43.4%までが呼吸困難の残存を報告しており、これは疲労(53.1%)に次いで2番目に多い症状である[21]。初期の報告では、回復して退院した人の肺機能検査パラメータ、主に一酸化炭素拡散能の障害が発症から4~6週間で見られることが示されている[22]。COVID-19生存者における肺塞栓症およびその持続性についての詳細は、免疫学的転帰のセクションで報告されている。

潜在的な長期の呼吸器系の有害転帰

過去に発生したSARSおよびMERSの経験から、放射線学的異常、肺機能障害および運動能力の低下は時間の経過とともに改善したが、一部の患者では数ヵ月または数年にわたって持続することがある [23,24]。SARS患者の追跡調査では、少数派で肺の長期持続性の放射線学的異常が示されている[24]が、MERS生存者の33%では退院後82.4±66(平均±SD)日目に肺線維化の放射線学的証拠が示されている[23]。COVID-19患者の中には、回復したにもかかわらず、呼吸器に有害な転帰を来す患者がいるという仮説を立てるのは妥当である。肺線維症、気管支拡張症、または放射線画像診断で示されるその他の構造的異常などの残存肺損傷の経過をモニターし、生存者のその後の肺の健康、肺機能、運動能力、健康関連のQOLにCOVID-19感染が及ぼす影響を推定するための研究が必要である。生存者の持続的な呼吸障害を決定する因子、特に抗ウイルス剤、全身性コルチコステロイド、その他の免疫調節または抗炎症剤の使用、侵襲的または非侵襲的人工呼吸または体外膜酸素療法を用いた高度な生命維持装置の使用については、研究する価値がある。

心血管系の転帰

心筋組織上のアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体の高発現は、心筋細胞をSARS-CoV-2による攻撃に対して非常に感受性の高いものにする[25]。実際、心筋損傷はCOVID-19の心血管系合併症として頻繁に報告されており、平均発生率は8~12%である[26]。中国国家衛生委員会によると、既知の心血管系疾患(心血管疾患)を持たない患者のほぼ12%が入院中にトロポニン値の上昇を示したり、心停止を発症したりしている[27]。

武漢のCOVID-19患者150人のコホートでは、心筋障害と心不全が死亡の40%を占めていた[28]。191人の患者の別のコホートでは、心不全は52%、12%の患者で発生し、それぞれその後死亡し、退院した[29]。心臓不整脈はCOVID-19のもう一つの一般的な心血管系の症状である。ある研究では、COVID-19の中国人患者138人における全体の発生率は16.7%であり、ICUへの入院を必要としない患者(8.9%)よりもICUに入院した患者(44.4%)の方が不整脈の発生率が高かったと報告されている[30]。重症COVID-19患者21例のコホートでは、3分の1が心筋症を発症していた [31]。DICはCOVID-19の非生存者にも認められたが、詳細は免疫学的転帰の項で報告されている。

潜在的な長期的な心血管系の有害転帰

回復後であっても、指標となる感染症が消失した後も、全身の炎症性および抗凝固活性の亢進が長期にわたって持続することがあり、これが長期的には有害な心血管系の転帰につながる可能性がある。以前のメタアナリシスおよび長期追跡調査を行った研究では、市中肺炎患者は、ベースライン時に基礎となる心血管疾患を有していなくても、長期的には心血管疾患および脳血管疾患のリスクが有意に高いことが示されている[32]。実際、25人のSARS生存者のうち、40%が12年間の追跡調査で心血管系の異常を継続していた[33]。COVID-19に関連した肺炎患者も同様の有害転帰を経験する可能性がある。興味深いことに、H7N9インフルエンザ患者8人の入院中に観察された心血管系の異常は、1年後の追跡調査で正常に戻った[34]。COVID-19の長期的な影響を解明し、これらの患者を将来の心血管疾患から守るためには、COVID-19生存者の将来の縦断的追跡調査が極めて重要であろう。

消化管、肝、腎の転帰

消化器症状(GI)はCOVID-19患者によくみられる。29件の研究から得られたGI症状のプール有病率は15%であることが明らかにされている[35]が、一部の研究では26%まで報告されている[36]。最も有病率が高かった症状は、下痢、吐き気と嘔吐、および腹痛であった [35]。ACE2受容体は腸管腸球にも豊富に発現しており、SARS-CoV-2による攻撃を受けやすくなっている[36]。ある研究では、GI症状を有するCOVID-19患者は、GI症状を有しない患者と同様の合併症、薬理学的薬剤および受けた支持療法、入院および死亡率を有しており、GI症状はCOVID-19における転帰の強力な予後因子ではないことが示されている[37]。しかし、COVID患者の54%の糞便検体からSARS-CoV-2 RNAが検出され[35]、呼吸器検体で陰性が認められた後も23.29%の患者で継続的に検出されていた[38]。このことは、SARS-CoV-2が呼吸器上皮細胞よりも腸球で長く持続する可能性を示唆している。COVID-19患者における長期的な有害GI転帰をモニターするためには、今後の疫学研究が必要である。

公表された症例研究では、さまざまな程度の肝機能障害を有するCOVID-19患者が報告されている [35]。肝障害は主にアラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素、およびビリルビンレベルの異常上昇を呈していた [35]。利用可能なデータでは、COVID-19の重症度は肝機能障害と正の相関があることが示唆されており、COVID-19の軽症例の肝障害は一過性のものであるようである[35]が、肝酵素の上昇は退院またはその後の追跡調査で正常化する[39]。肝障害はSARS [40] およびMERS [41] 患者でも報告されている。しかし、これらの患者の長期転帰に関する報告は見つかっていない。データが少ないため、COVID-19やSARS、MERS感染症で観察されたこのような肝障害が炎症を介したものなのか、それともウイルスの直接感染によるものなのかは不明である。最近行われた北米の多施設マッチドコホート研究では、COVID-19を有する肝硬変患者は、肝硬変患者単独と同様の死亡率を示し、Charlson Comorbidity Indexだけが死亡率の唯一の独立した予測因子であったことが示された[42]。

同様に、COVID-19患者では腎臓病変も有病率である。急性腎障害(AKI)の発生率はCOVID-19患者では約0.5~29%であった[43]。蛋白尿および血尿とともに、AKIはCOVID-19患者の重症度および死亡率の危険因子であった[43]。集中治療を必要とした欧米のCOVID-19患者では、これらの症例の20~40%にAKIが認められた[44]。しかし、ほとんどの研究ではAKIの病期が報告されておらず、AKIの定義も明確ではなかったため、実際のAKIの発生率は不明なままである。COVID-19患者の入院3ヵ月後の腎転帰の発生率を調べる臨床研究が進行中である[45]。腎臓病変はSARS [46] およびMERS [47] 患者でも認められている。しかし、長期的な腎アウトカムに関する研究は報告されていない。AKIは微小アルブミン尿や透析を必要とする慢性腎臓病などの長期転帰に大きく寄与する[48]。したがって、これらの転帰は、COVID-19患者における腎代替療法の早期開始と逐次的な体外療法の役割についての調査と並行してモニターされるべきである。

神経学的転帰

COVID-19の神経学的影響については多くの研究が発表されている。嗅覚および/または味覚障害はCOVID-19患者で報告されている最も一般的な神経学的症状であり[49]、最近のメタアナリシス[50]では、嗅覚障害の有病率は52.73%、味覚障害は43.93%と報告されている。SARS-CoV-2はACE2受容体に結合し、一連のシグナル伝達カスケードを誘発し、全身循環または鼻腔を介して脳に侵入した後の嗅覚機能障害など、さまざまな神経学的転帰を引き起こす可能性があると提案されている[51]。

また、脳卒中[52]、GBS[53]、脳炎・脳症[54]などのまれなイベントの発生に関する症例報告もある。英国(UK)でCOVID-19の神経学的合併症に関する全国サーベイランスシステムが開始されてから最初の3週間以内に、虚血性脳卒中57例、脳内出血9例が通知された[55]。脳卒中はCOVID-19患者の予後不良因子であることも判明した。システマティックレビューでは、合併症として脳卒中を有するCOVID-19患者は死亡リスクが3倍高いことが明らかになった[56]。別のメタ解析[57]では、COVID-19の重症度は脳血管疾患の既往歴のある患者で2.5倍高いことも明らかになった。GBSに関する詳細は、免疫学的転帰については上記の項で報告されている。しかし、このような症状を経験している患者が他の重篤な神経学的転帰のリスクが高いかどうかについての情報は限られている[8]。まれではあるが重度の転帰に対するCOVID-19の影響を評価するためには、より長い追跡期間を有する集団ベースの研究が必要である。

脳卒中や脳炎など、患者の後のQOLに重大な影響を及ぼす可能性のある長期合併症を引き起こす可能性のある神経学的転帰については [58] 、より大きなサンプルサイズとより長い追跡期間を有する集団ベースの研究の形で、そのような合併症の危険因子に関するより多くの研究が必要である。

皮膚科学的転帰

COVID-19の多様な皮膚症状の症例も報告されている。COVID-19患者における皮膚症状の発現率は、無症候性の症例や膿疱性の症例が過少に認識されているためか、地域によって0.2%から 20.4%の範囲となっている[59]。SARS-CoV-2が皮膚科系に影響を及ぼすメカニズムとしては、ACE2の発現を標的とした表皮基底細胞や血管内皮細胞への直接的な攻撃や、ウイルスに対する炎症反応による間接的な攻撃が考えられている[60]。

イタリアでのCOVID-19患者88人の報告では、そのうち20.4%が皮膚症状を呈し、そのほとんどが紅斑性発疹を伴い、黄斑、丘疹、黄斑、多形紅斑、多形紅斑を含む幅広い臨床症状を呈していた[59]。患者のほぼ半数が発症時に皮膚症状を呈した。全国的なサーベイランスシステムでは、スペインで4月上旬に2週間以内に375例の皮膚病変が報告されている[61]。症例の半数近くを占めていたのは、黄斑病変が最も一般的な症状であった。次に多いのは偽チルバーンおよび蕁麻疹で、それぞれ19%を占め、残りは小水疱性病変(9%)およびlivedoまたは壊死(6%)であった [61]。口腔潰瘍および水疱 [62]、帯状疱疹 [63]も報告されている。小児では皮膚科的症状も報告されている。発疹もまた、川崎パターンを模倣した発疹であり、小児のPIMSでは一般的な症状である。PIMS の詳細については、上記の免疫学的転帰の項で報告されている。

有害な皮膚学的転帰の発現は、COVID-19のコース全体にわたっており、前駆症状として発現するものから、全身症状発現後数日後に発現するもの、あるいはPIMSの場合には、感染症の回復後数週間後に発現が遅れるものまで、多岐にわたっている[59,61,64]。COVID-19の投与期間中に水痘様外反症を発症した患者22人の症例シリーズでは、全身症状の2日前から12日後までの発症が報告されている[64]。皮膚症状の持続期間は一般的に短く、数日以内に消失した [65]。無症状キャリアは、コミュニティにおける疫学的な疾病管理を危うくすることになる。一部の患者では皮膚症状がCOVID-19の最初の、そして唯一の症状として認識されている [66] が、特に診断キットが限られている地域では、疾患の早期発見に役立つかもしれない。

SARSとMERSに基づく長期転帰の予測については、両疾患の皮膚科的転帰の報告は見られなかった。コロナウイルス患者では皮膚科検査が日常的に行われていないことが多いため、COVID-19患者における皮膚科的転帰の有病率は過少に報告されている可能性がある [61,62]。まれではあるが重篤な皮膚科学的転帰に対するCOVID-19の影響を評価するためには、より大きな疫学研究が必要である。

メンタルヘルス転帰

COVID-19が患者にもたらす身体的健康への即時および長期的なダメージに加えて、COVID-19の大パンデミックは世界中のCOVID-19生存者の精神的健康に深刻な影響を与えている [67]。ウイルスは脳に感染したり、免疫反応を誘発したりして、脳機能および精神衛生にさらなる悪影響を及ぼす可能性がある [68]。精神障害は、ウイルス感染によって引き起こされる脳低酸素症から直接誘発される [69] か、免疫学的反応または免疫療法によって誘発される副作用から間接的に誘発される脳損傷の後遺症である可能性がある [70]。

潜在的な長期的な精神衛生上の有害な転帰

SARSやMERSのような過去の大規模コロナウイルスパンデミックから観察されるように、発症後の段階では、SARSまたはMERS患者では心的外傷後ストレス障害(PTSDうつ病および不安障害が多くみられた [69]。SARSまたはMERSで入院した患者の急性期の症状で最も多かったのは不眠症(41.9%)次いで集中力または注意力の低下(38.2%)不安(35.7%)記憶力の低下(34.1%)気分の落ち込み(32.6%)であった[69]。

パンデミック中またはパンデミック後の異なる時期に、異なる地域や国で実施された研究でも同様の知見が観察されている [71-73]。香港では、SARS生存者における精神疾患の有病率がベースラインの3%と比較して42.5%と著しく増加しており、PTSD(25.6%抑うつ障害(16.6%不安障害(15.5%身体表現性疼痛障害(15.5%パニック障害(13.8%)を含む [72]。慢性疲労は、より多くの併存する活動性精神障害と関連しており、SARS生存者の40.3%にも認められた[72]。韓国では、MERS生存者の54%がPTSD、うつ病、自殺願望、または不眠症のうち少なくとも1つの症状を有すると報告されている[73]。しかし、これらの研究には、サンプルサイズが小さいこと、フォローアップ期間が短いこと、臨床家による診断ではなく、自己申告の質問票や調査に基づいてアウトカムを測定していることなど、いくつかの共通の限界があった。このように、これらの研究結果は、真の現象を包括的に反映したものではない可能性がある。COVID-19患者に対するパンデミックのメンタルヘルスへの影響をより長期的に系統的に調べるためには、質の高い国際的な研究が必要である[67]。

COVID-19への出生前曝露が妊産婦に及ぼす潜在的な有害転帰と長期転帰

香港でのこれまでの報告では、SARSと多臓器不全や播種性血管内凝固、妊娠初期の流産、または母体の死亡などの重篤な母体疾患との関連が描かれている[74]。さらに、MERSに感染した妊婦の死産や予後の悪化が報告されている研究もある[75]。ある症例報告では、SARSに感染した5人の妊婦の乳児2人に成長遅延がみられ、2人にGI合併症がみられたことが報告されている[76]。パンデミックの初期段階に英国で実施された集団ベースのコホート研究では、母親から感染した可能性のあるSARS-CoV-2 RNAが陽性と判定された乳児の5%が、感染した母親から感染した可能性があることが報告されている[77]。現在の限られたエビデンスでは、COVID-19を持つ母親から生まれた子どもの直接的な転帰があからさまに悪いということは指摘されていないようであるが、長期的な影響があるかどうかは不明である [77]。臨床研究と前臨床研究の両方からの収束した証拠は、母親の妊娠免疫環境の変化が胎児の脳の発達を変化させ、特定の神経発達障害のリスクを高めることができることを示している[78]。COVID-19は一部の患者において免疫系に大きな影響を与える新規感染症であるため、国際的なビッグデータネットワークを使用することで、自閉症スペクトラム障害や注意欠陥多動性障害などの子供の中枢神経系に対するCOVID-19の潜在的な長期的な影響をモニタリングし、探求するための大規模なサンプルサイズを提供することができる。したがって、出生前のCOVID-19曝露の長期的な転帰をモニターするための国際的なサーベイランスシステムを開発しなければならない。

議論

我々のレビューでは、COVID-19は体内の様々なシステムにおいて様々な有害な結果が報告されていることが分かった。健康への悪影響の多くは、ウイルスに反応して活性化された免疫系によって媒介されていた。GBSとPIMは、より頻繁に報告された免疫関連症候群のうちの2つでした。活性化された免疫系はまた、ITP、抗リン脂質症候群を含む様々な形態の血液学的合併症をもたらし、止血や血栓に影響を与え、その結果、肺血栓塞栓症、出血性および虚血性脳卒中を含む血管疾患に現れている。免疫系の活性化から生じるもう一つの懸念は、自己免疫疾患や癌を含む長期的な免疫学的副作用のリスクの増加である。呼吸器の有害な転帰は、免疫が介在するか、あるいはウイルスの直接的な攻撃によるものであり、肺線維症や機能障害を含むことがあり、一部の患者ではCOVID-19からの回復後も持続することがわかっている。SARSおよびMERSでの経験に基づき、肺機能障害は感染からの回復後も何年も持続し、運動能力および生活の質の低下につながる可能性がある。感染の急性期には、心筋障害、心不全、不整脈、嗅覚・味覚障害などの神経学的転帰を含む有害な心血管系の転帰が報告されている。他の肺炎の経験に基づき、感染後10年以上経過しても心血管異常や脳血管イベントのリスク上昇が持続する。有害な皮膚科学的、消化器、肝臓、腎臓の転帰については、感染の急性期の合併症のみが報告されている。SARSおよびMERS生存者における長期的転帰の報告はなかった。パンデミック期間中には、不眠症、不安、抑うつ気分などの精神衛生上の有害な転帰も報告されている。慢性疲労、PTSD、うつ病、不安、パニック障害など、いくつかの有害なメンタルヘルス転帰のリスクの増加は、感染からの回復後も何年も持続する可能性があった。我々が発見した有害な転帰と、直接曝露や出生前曝露による長期的な転帰の可能性は、包括的で長期的なケアとモニタリングを必要としている。

COVID-19の生存者に対する感染後のケアは、医療制度に余計な負担を加える可能性がある。香港のSARS生存者1,000人の退院後1年間の医療利用はかなりのもので、プライマリーケアクリニックでの診察や胸部X線写真や血液検査などの診断検査のために5,000人以上が通院したと報告されている[79]。患者の中には、フォローアップ期間中に入院リハビリテーションを必要としたり、外科的処置を受けたりした患者もいた [79]。COVID-19が医療利用に及ぼす影響が同様であると仮定すると、現在世界で回復しているCOVID-19患者900万人(2020年7月まで)のうち、診療所の受診数と診断検査の追加数は4500万人以上になると推定される。COVID-19回復者数の増加とSARS発生時に比べて高齢化が進んでいることを考えると、COVID-19生存者のフォローアップ医療サービスが採用される範囲は、世界的に見てもSARSよりもはるかに大きくなると考えられる。機械的換気の長期使用(96時間以上21日以上の換気期間と定義)は、死亡率の上昇および医療利用率の増加と関連している [80]。重症COVID-19患者で機械的換気が広範囲に使用されていることを考えると、これらの生存者では感染後の医療利用がかなりのものになると予測される。したがって、政策立案者はCOVID-19の生存者のケアに資源と能力を提供するための包括的な戦略を策定することが重要である。

COVID-19被爆者の大多数は、回復後の追跡調査期間が6ヵ月未満であるため、COVID-19被爆者やSARS-CoV-2に出生前に曝露された小児の長期予後に関するデータはない。以上の知見のギャップを考慮すると、方法論的には、COVID-19患者およびSARS-CoV-2に出生前に曝露された小児の長期的な身体的健康および精神的健康の転帰に関するすべての疑問を解決するには、臨床試験では不十分であることが明らかである。したがって、COVID-19の長期的な健康転帰を評価するためには、大規模な臨床・行政記録データベースを用いた疫学的・統計的手法の適用が最も適切な選択肢である。ビッグデータ解析により、COVID-19の急性期から回復した患者の転帰をよりよく理解するために、COVID-19の効果を評価することが可能になる。これにより、個々の患者に対するCOVID-19の即時の影響について、より包括的な理解を得ることができるようになる。このような分析により、予後不良の危険因子も特定でき、重症化しやすい患者を守るための戦略の開発が可能になる。International COVID-19 Data Research Alliance and WorkbenchやOHDSI ・Observational Health Data Sciences and Informaticsのようなイニシアチブは、COVID-19の長期転帰に関する研究の能力を大幅に強化し、さらに重要なことに、不必要な努力の重複や貴重な資源の浪費を避けることができるだろう。このような取り組みは、COVID-19後の患者のケアにエビデンスに基づいた臨床実践を導入するために、医療ビッグデータから経験的なエビデンスを提供することができるだろう。抽出された情報は、教育者や政策立案者に、パンデミックがCOVID-19生存者の全人的な発達に与える影響を、コントラストの高い全体像で示すことができるだろう。

利用可能な文献のほとんどは、症例報告、サーベイランスシステムからのデータ、またはコホートサイズが限られているか、研究期間や追跡期間が比較的短い研究である。研究デザインおよび各報告の症例数が少ないため、統計的に意味のある一般化可能な結論を導き出すための適切な定量分析を行うには十分なパワーが得られていない。このレビューでは、特定の有害事象の概要を提供するために、他の報告のいくつかのメタアナリシスを参照した。しかし、利用可能な論文やデータの量と多様性が非常に多いため、メタアナリシスであれ症例報告であれ、各論文の正確性や質を評価するためのチェックリストを使用することはできないでした。これは我々のレビューの大きな制限であり、必然的にすべてのナラティブレビューも同じ制限の対象となる。それにもかかわらず、我々のナラティブレビューの妥当性を高めるために、各セクションは主題の専門家によって書かれた。このような戦略は、専門家の知識を活用して、より適切な情報を選択することを目的としている。

結論

COVID-19の短期的および潜在的な長期的な健康転帰に関する現在のエビデンスをレビューした結果、COVID-19のパンデミックによって複数の臓器システムおよび精神衛生が影響を受けることが示された。COVID-19生存者のケアにかかる負担は膨大なものになる可能性が高い。したがって,政策立案者は,医療システムに資源と能力を提供するための包括的な戦略を策定することが重要である。COVID-19患者の有害転帰に関連する危険因子をさらに調査し、長期的な健康影響をモニターするためには、今後の疫学研究が必要である。

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