Covid-19 and autoimmunity

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220301610

1. 前書き

自己免疫疾患の正確な病因はいまだに不明であるが、遺伝的素因、腸内細菌叢を含む細菌感染、ウイルス性真菌や寄生虫感染などの環境的誘因、物理的・環境的要因、ホルモン要因、宿主の免疫システムの調節障害など、宿主における自己免疫疾患の出現に寄与すると考えられている様々な要因が存在する。これらすべての要因の相互作用は、何年も前にShoenfeldらによって造語された 「自己免疫のモザイク「 [[1], [2], [3], [4]]。

自己免疫疾患の誘発および開始に提案されている最も著名な病原性ウイルスには、以下のものがある。

• パルボウイルスB19
• エプスタインバーウイルス（EBV）
• サイトメガロウイルス（CMV）
• ヘルペスウイルス-6
• HTLV-1
• A型・C型肝炎ウイルス
• 風疹ウイルス

［[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]］などがある。

これらのウイルスは、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、原発性ビリビリ性胆管炎、多発性硬化症、多汗症、ぶどう膜炎、ヘノッホ・シェンレーイン・ププルプルプーラ、全身性若年性特発性関節炎、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎などの慢性炎症性疾患または自己免疫疾患の発症に関与している[12,13]。

分子模倣とバイスタンダー活性化

自己免疫の誘発メカニズムとして示唆されているのは、分子模倣[14]と「バイスタンダー活性化」の両方であり、それにより感染は抗原提示細胞の活性化につながる可能性があり、その結果、事前にプライミングされた自己反応性T細胞が活性化され、その結果、炎症性メディエーターの産生につながり、その結果、組織の損傷につながる可能性がある[15]。代替的に示唆されているメカニズムには、エピトープの拡散や暗号的な抗原の提示が含まれている[16]。

コロナウイルスは、主に人獣共通感染によってヒトに影響を与えるウイルスの主要なグループである。過去20年間で、2003年の重症急性呼吸器症候群（SARS）、2012年の中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に次いで、新規コロナウイルスの出現は3例目である[17,18]。2019年12月、コロナウイルス感染症の新型アウトブレイクが中国の武漢でSARS-CoV-2またはCovid-19に出現した。

2020年3月上旬にパンデミックとして宣言されたこの病気は、発熱、乾いた咳、筋肉痛、または極度の疲労を特徴とし、無症状である場合もあれば、多くの場合、良好な転帰につながる最小限のインフルエンザ様の体質症状を伴う場合もある。

しかし、患者の中には敗血症を伴う重度の肺炎を起こし、機械換気を必要とする呼吸不全を伴う急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こし、時に高フェリチン血症を伴い、血液学的、消化器系、神経学的、心血管系の合併症を含む多臓器障害を起こして死亡に至る例もある[[19], [20], [21], [22], [23]]。

Covid-19の症例の最大20％に見られるARDSは、SARS-CoVおよびMERS-CoV患者や人工T細胞療法を受けている白血病患者で観察されるサイトカイン放出症候群誘発性ARDSおよび二次性食道細胞性リンパ組織球症（sHLH）を彷彿とさせるものである。

これらのCovid-19症例は、過剰なサイトカインの放出と制御不能な免疫活性化により発症し、予後不良を伴う多臓器不全に陥る症例である[24,25]。

2. これまでに報告されているCOVID-19と関連する可能性のある自己免疫疾患/症候群

高炎症性疾患とCovid-19との間に共通する病態メカニズムと臨床放射線学的側面が示唆されており、SARS-CoV-2が遺伝的素因を持つ患者において、急速な自己免疫および/または自己炎症性調節障害の発症の引き金となり、重度の間質性肺炎を引き起こす可能性があることが示唆されている[26]。

さらに、ドイツからオンラインで事前に発表された研究では、著者らは22人の患者を対象に、SARS-CoV-2に関連した呼吸不全における自己免疫の役割の可能性についてプロスペクティブに研究した。

Covid-19に関連したARDSと結合組織病の急性増悪による間質性肺疾患との間の血清学的、放射線学的、組織形態学的な類似性に基づいて、著者らは、SARS-CoV-2感染は、素因のある患者において臓器特異的な自己免疫を誘発またはシミュレートする可能性があることを示唆している[27]。

重症SARS-CoV-2肺炎患者21人を対象とした中国での同様のレトロスペクティブ研究では、著者らは20～50％の自己免疫疾患関連自己抗体の有病率を示しており、このようなCovid-19の症例では免疫抑制の合理性を示唆している[28]。

3. 免疫性血小板減少性紫斑病-COVID-19に続発する免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）

免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）は、低血小板数（<10 [5]/μl）と血小板表面に発現する糖タンパク質に対する自己抗体の産生により発現する自己免疫性の全身疾患である。臨床経過は急性であることが多く、特に小児では生命を脅かすようなイベントが起こることがあり、52％の小児患者は自然に、または治療後に回復する。慢性的な免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）の進展は成人の64％で観察され、そのうち12％は重複する自己免疫疾患を発症する。

CMV、EBVパルボウイルス、風疹、麻疹、HIVなどのウイルスだけでなく、いくつかの微生物感染が、分子模倣によって免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）を誘発する可能性がある[29,30]。

免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）とCovid-19との関連は、高血圧の既往歴があり、自己免疫性甲状腺機能低下症で、Covid-19の綿棒検査が陽性で、発熱、乾いた咳、肺炎の徴候を呈した65歳の女性患者の1例の報告で示唆されている。

臨床検査値は正常範囲内であり、彼女はアモキシシリン-クラヴラン酸、低分子ヘパリン、酸素の静脈内投与で治療された。入院時の正常な血小板数は、徐々に66,000に低下し、後に古典的な下肢紫斑病と衄血を伴う7日目に1立方ミリメートルあたり8000に低下していた。

ヘパリンと抗生物質は両方とも中止された．血小板が1立方ミリあたり1000まで低下している間に免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）を2回投与したが，その後右前頭部頭痛が出現し，頭部CTでくも膜下微小出血が確認された．血小板輸血とプレドニゾロン100mgの同時投与を開始した。

10日目には新たな神経学的所見を伴わない頭痛は消失し，血小板数は徐々に増加して13日目には139,000まで増加し，紫斑病は完全に消失していた．この症例の時間的経過は、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）がCovid-19によって引き起こされたことを示唆しているが、特に免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）と関連している自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴を考慮すると、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）がCovid-19によって引き起こされたことを証明するものではない。

しかし、この症例の血小板減少の原因としては、既知のヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）[31,32]と同様に、アモキシシリン-クラヴラン酸による治療など、他の潜在的な原因が考えられる。

現在オンラインで公開されているTsaoらの別の報告では、SARS-CoV-2陽性の小児の免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）患者の一例が報告されており、小児におけるウイルスの可能性として免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）に対する認識を高めている[33]。

4. COVID-19に続発するギラン・バレー症候群（ギラン・バレー症候群（GBS））

ギラン・バレー症候群（GBS）は進行性の上行性対称性弛緩性四肢麻痺であり、数日から数週間で進行する。この病気は、呼吸器や腸の感染症やワクチン接種が引き金となることがある。インフルエンザ、クラミジア、CMV、水痘、おたふくかぜ、風疹、HIV、ポリオ、E型肝炎、ボレリア、マイコプラズマ肺炎、カンピロバクター・ジェジュニなどが引き金となる感染症として知られている。

ギラン・バレー症候群（GBS）は、免疫系が末梢神経系のガングリオシドを攻撃する自己免疫疾患において、分子模倣が重要な役割を果たす免疫介在性疾患である[34,35]。Covid-19感染に関連したギラン・バレー症候群（GBS）の報告はこれまでに2例ある[36,37]。Covid-19がこれらの特異的なガングリオシドに対する抗体産生を誘導するかどうかはまだ不明である。

1つ目は、2020年2月28日から3月21日までの間に北イタリアの病院に入院した1200人の患者のうち5人の報告である。神経症状の発症は、最初の呼吸器症状から7～10日後に始まった。5例中4例に下肢脱力と麻痺がみられ、1例は顔面片麻痺に続いて運動失調と麻痺がみられた。

全身性の弛緩性四肢麻痺または四肢麻痺が36時間から4日間で4例にみられた．そのうち3例は機械換気を必要とした．抗ガングリオシド抗体は陰性か未検査であった。すべての患者は免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）を受けており（うち1人は2サイクル必要）、1人は血漿交換を開始していた。

イランからの2番目の報告は、65歳の男性患者が急性進行性の対称性上行性四肢麻痺で入院し、2週間後に咳、発熱、呼吸困難を訴えたものである。RT-PCRによりCovid-19と診断された．ヒドロキシクロロキン，Lopinavir/Ritonavir，Azithromycinで治療した．ギラン・バレー症候群（GBS）は筋電図で確認された．患者は5日間の免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）による治療を受けた。SARS-CoV-2の流行期に中国から1人のギラン・バレー症候群（GBS）患者が報告されているが、この症例では因果関係が懸念されている[38]。

5. COVID-19に続発したミラー・フィッシャー症候群（MFS）

ミラー・フィッシャー症候群（MFS）は、ギラン・バレー症候群の軽度の変形と考えられている稀な後天性疾患であり、ギラン・バレー症候群（GBS）の全症例の約5%に認められる。ミラー・フィッシャー症候群（MFS）の特徴は、運動失調、運動失調、および眼球麻痺の三要素である。

急性の外眼麻痺の発症が特徴的である。運動失調は感覚喪失の程度に比例しない傾向がある。患者はまた、軽度の四肢脱力、眼瞼下垂、顔面麻痺、または大腿骨麻痺を有することがある。時折、全身的な筋力低下および呼吸不全がみられることがある。感覚神経活動電位の低下または消失、脛骨H反射の消失がみられる。ギラン・バレー症候群（GBS）と同様に、症状は、ウイルス性疾患に先行して 起こることがある。

ミラー・フィッシャー症候群（MFS）患者の大多数は、抗GQ1b抗体と抗GD1b抗体という、ミラー・フィッシャー症候群（MFS）を特徴づける 特異な抗体を持っている。GQ1bガングリオシドの濃度は、眼球運動神経、 筋神経、外転神経に高密度に存在しており、これが抗GQ1b抗体 と点眼との関係を説明していると考えられる。

ミラー・フィッシャー症候群（MFS）の治療法は、ギラン・バレー症候群（GBS）の治療法と同じであり、免疫グロブリンの静脈内投与（免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG））やプラスマフェレーシスが行われている。

スペインのグループは、SARS-CoV-2 に感染した 2 人の患者が、それぞれ急性に ミラー・フィッシャー症候群（MFS） と多発性頭蓋炎を呈したことを報告している。両者とも典型的な神経症状を呈した。2人のうち1人は抗GD1b-IgG抗体陽性であり、免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）、2人目はアセトアミノフェンによる治療を受けた。2週間後、両患者とも神経学的に完全に回復したが、最初の症例では無呼吸と老衰が残っていた [39]。

6. 抗リン脂質抗体とCOVID-19による二次的血栓症

深部静脈血栓症、肺塞栓症および脳卒中が、重症型COVID-19の影響を受けた患者で観察されている[40,41]。これらの血管イベント、特に脳卒中は、ほとんどが高齢者患者で記録されていた[41]。しかし、最近、比較的若い患者（年齢範囲：33～49歳）で5例の脳卒中が報告されており、2例では活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長と関連していた[42]。

COVID-19の血管症状は、50歳未満の被験者では静脈または動脈血栓症または脳卒中のいずれかで構成され、時に抗リン脂質抗体（抗リン脂質抗体（aPL））に関連した「破局的」な臨床像に類似した重篤な表現型を示すことがある。

全身性エリテマトーデス（SLE）のような全身性自己免疫疾患を持つ患者では、抗リン脂質抗体（aPL）は血栓症（動脈または静脈または微小血管症のいずれか）と妊娠罹患率の主要な原因を表している。

APSのより深刻な形態（「破局的 「APS、CAPS）は、COVID-19の患者で説明された写真を思い出しながら、微小血管症の病理組織学的証拠を持つ、急速に発生する多臓器血栓性障害によって特徴づけられる[44]。CAPSは通常、前駆因子が先行しており、大多数の症例では感染症である[45]。

感染と抗リン脂質抗体（aPL）との関連は、異なる自己免疫疾患を持つ患者が梅毒の血清学的検査で陽性であることが発見されたときに最初に観察され、その抗原はカルジオリピンを含むリン脂質の混合物として記述されていた[46]。

現在、抗リン脂質抗体（aPL）の検出は、国際的なコンセンサスAPS分類基準に従って、アンチカルジオリピン（aCL）および抗β2glicoprotein I（抗β2GPI）イムノアッセイ、および機能的凝固検査であるループス抗凝固検査（LA）によって行われている[47]。

aCLと抗b2GPIに関連した重篤な血栓性イベントを呈したCOVID-19患者の3例が最近報告された[48]。具体的には、IgAアイソタイプのaCLとIgAアイソタイプの抗b2GPIが検出され、SARS-CoV-2によって誘発された粘膜損傷がIgA免疫応答を優先的に刺激する可能性があるという仮説が浮上した。これら3名の患者ではループス抗凝固検査（LA）陰性であることが判明した。

一方、ループス抗凝固検査（LA）連続したCOVID-19患者56例中25例（44.6％）で陽性であったが、IgG/IgM aCLおよび/または抗b2GPIは5例（8.9％）でのみ陽性であった。このコホートでは血栓症との特異的な関連は言及されていない[49]。

さらに、ループス抗凝固検査（LA）、COVID-19で頻繁に報告されている所見である遷延性aPTTを有する患者で検討された。血栓症の臨床的証拠の有無にかかわらず、遷延性aPTT患者の90％以上がLA陽性であった[50]。

別の研究では、急性呼吸窮迫症候群と集中治療室からのCOVID-19を有する患者を調査した。この研究では、59人中50人（84.7％）の患者でループス抗凝固検査（LA）陽性となり、特に疾患経過の早い時期に検査が行われた場合には、高Dダイマーと血栓症との関連性が強かった。このシリーズでは、IgMアイソタイプのaCLが陽性の患者は1人だけであった[51]。

したがって、SARS-CoV-2感染症の患者では、抗リン脂質抗体（aPL）が頻繁に検出されることが想定できる。確かに、この所見は驚くべきものではない[52]。実際、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、水痘帯状疱疹、C型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタインバーウイルス（EBV）、アデノウイルス、パルボウイルスB19などのウイルス感染症に感染した患者で一過性の抗リン脂質抗体（aPL）の発生が報告されている[53]。

また、細菌性、寄生性などの異なる感染症を持つ患者からも抗リン脂質抗体（aPL）が検出され、APSの臨床発症直前に感染が報告されることが多かった[54]。これらの観察は、b2GPI分子（および抗b2GPIによって認識される）で同定されたペプチド領域と、いくつかのウイルスおよび細菌の膜タンパク質との間の類似性に起因する分子模倣の存在の可能性を示唆している[55]。

異なるウイルスまたは細菌（またはそれらに由来するタンパク質）で免疫された動物は、いくつかのケースで血栓症の発生に関連する抗b2GPI抗体を発現した[56]。抗体の異なる病原性の可能性は、抗体が異なる抗原で免疫化された後に獲得する微細な特異性に起因している。

実際、b2GPI分子のドメイン1に指示された抗体は、（全身性自己免疫疾患およびAPSにおいて）血栓症のリスクの増加と関連していることが知られている[57]一方で、ドメイン4/5のような分子の他の部分に指示された抗体は、「無害」とみなすことができる[58]。

一方で、遺伝的背景は自己免疫の誘導における決定因子の一つとして認識されており、抗リン脂質抗体（aPL）を一過性のものから持続的で病原性のあるものへと変化させる原動力となり得るので、宿主の特徴もまた重要であり得る[59]。

上記の考察は、異なるアッセイで検出された抗リン脂質抗体（aPL）がCOVID-19の影響を受けた患者で見られる理由を広く正当化するものであり、時には血栓症を伴うこともあるが、必ずしもそうとは限らない。

我々の知る限りでは、SARS-CoV-2のパンデミックの間に流産や胎児喪失の増加率は報告されていないが、HELLP症候群のような抗リン脂質抗体（aPL）に関連するような重篤な妊娠合併症が時折見られた(A. Lojacono, personal communication)。

COVID-19を持つ妊婦が妊娠中に抗リン脂質抗体（aPL）陽性率を増加させるかどうかはまだ知られておらず、また、それらが妊娠転帰に与える可能性のある影響についても定義されていない。COVID-19は新規感染症である。この感染症と抗リン脂質抗体（aPL）の真の関係については、さらに調査する必要がある。

しかし、「セカンドヒット仮説」[60]によると、抗リン脂質抗体（aPL）の血栓形成能は、COVID-19と関連していることが多い感染症や重度の炎症状態の存在下で拡大する。したがって、血管症状を呈するCOVID-19患者の管理において、抗リン脂質抗体（aPL）の探索が考慮されるかもしれない。

抗リン脂質抗体（aPL）が陽性の場合、APSの感染後の発生を示唆するような抗リン脂質抗体（aPL）の持続性を確認するために、少なくとも12週間後のフォローアップ検査が必要である。実際、APSは現在、血栓症や妊娠中の罹患に限定されない全身性自己免疫疾患と考えられており、抗凝固療法や免疫調節療法を含めた特異的な長期管理が必要である。

7. COVID-19で続発した川崎病様疾患

川崎病は、通常5歳未満の小児が罹患する全身性血管炎である。1967年に川崎富作によって最初の記述がなされて間もなく、この疾患は自己限局性ではあるが、高い割合で冠動脈瘤（CAA）を引き起こす可能性があることが明らかになった[61]。

川崎病は、今日では先進国の小児における後天性心疾患の第一の原因と考えられている[62]。この疾患は、東欧諸国でははるかに多く、西欧諸国に住む東欧出身の子どもたちに多い。例えば、2010年の川崎病の年間罹患率は、日本の5歳未満の小児100,000人当たり222.9例であったのに対し、米国では20/100,000人であった[63,64]。

特異的な検査が利用できないため、診断は基本的な臨床的特徴を認識し、他の類似因子を除外することに依存している。

治療の主力は、診断が確定したらすぐに、そして場合によっては発熱から10日以内に、体重2g/kgの免疫グロブリン（免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG））を静脈内投与することである。免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）はCAAのリスクを低下させることが実証されている [65]。

川崎病患者の約5％を占めるサブグループでは、収縮期低血圧またはショックを伴う非常に重篤な疾患発症が報告されている（Kawasaki Shock Syndrom-川崎ショック症候群（KSS））。ショックは毛細血管リーク症候群や炎症性心筋炎による血流不良によって引き起こされることがある。

川崎ショック症候群様患者は女性である可能性が高く、発症が早く、症状が不完全で、臨床検査値の異常（血小板数の低下、血清CRP値の上昇、低ナトリウム血症、トランスアミナーゼの上昇、代謝性アシドーシス、消費性凝固障害、および血清アルブミン値の低下）がより重篤である。川崎ショック症候群患者はしばしば免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）治療に抵抗性であり、冠動脈瘤、僧帽弁逆流、および長期化した心筋機能障害の発生率が高い[66]。

北イタリアは、中国での最初の流行の後、SARS-COV2の流行で最初に深刻な打撃を受けたヨーロッパの地域であった [67]。小児におけるCOVID-19の臨床症状に関するデータはまだ乏しいが、感染率の低さと疾患の軽度な形態は、この年齢層の典型的なものであるように思われる[68,69]。

2020年3月末以降、川崎ショック症候群（川崎ショック症候群（KSS））と一致する臨床的特徴を有する重症患者の数が異常に増加していることをイタリア全土から観察し、治療したり、情報を受け取ったりした。共通の特徴は以下の通りであった。

「前日からの持続的な高熱、腹痛、下痢、皮膚の発疹、ショックの発症と同時に急速に悪化した臨床症状を有する「中年」児（6～9歳）で、明らかな脱水症状の兆候は見られないであった。他のあまり一般的でない特徴は、関節痛、咳嗽、髄膜炎、結膜炎および発赤、ひび割れた唇であった。

検査項目は通常、高炎症マーカー、低リンパ球数、低ナトリウム、高トロポニンおよびpro-BNP値を示した。心エコー検査では、古典的な冠動脈異常ではなく、大多数の患者で心筋炎と一致していた。

患者は川崎病（典型的または不完全）と診断され、それに応じて免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）および/またはステロイドで治療された。そのような治療に抵抗性の患者の中には、アナキンラの静脈内投与に成功した患者もいた。

すべての患者にCOVID-19と一致する家族歴があったにもかかわらず、血清学的検査と鼻咽頭スワブは、単一の患者とすべての子供の間で一貫して陽性であった。現在までに、COVID-19に関連する可能性のある川崎ショック症候群（KSS）の症例が少なくとも10例報告されている。

前例のない患者群であることから、小児科医を対象とした全国的な注意喚起を行い、全国登録を開始することにした。最初の症例が診断されてから数日後、最初にヨーロッパ中から、そしてその後アメリカ東部から、私たちが観察してきたのと同様の特徴を持つ患者が確認されたことがニュースで報じられた。

発症時のショックはないが、全身性炎症の臨床的特徴と川崎病のいくつかの特徴を持つ、それほど重症ではない小児も見られた（個人的なコミュニケーション）。これらの観察は、それぞれの国で様々な全国的な注意喚起につながっている[70,71]。

2020年5月7日、Riphagenらは、川崎ショック症候群に類似した重篤な急性疾患でSouth Thames Retrieval Serviceで治療を受けた8人の患者について発表した[72]。

発症時の年齢は4～14歳で、8人中6人がアフロ・カリブ系、5人が男児であった。すべての小児は、持続的な発熱、皮膚の発疹、結膜炎、末梢性浮腫、四肢痛を伴う同様の発症を示した。消化器症状は頻回で重篤であり、すべての小児がショック状態に陥り、ICUへの入院と血管拡張剤の投与を必要とした。

これらの患者で報告されているもう一つの重要な特徴は、心臓の病変であり、それは心臓酵素の非常に高い上昇とエコーで明るい冠状動脈の血管によって証明された。一人の患者は巨大な冠動脈瘤を発症した。検査では典型的にC反応性蛋白、プロカルシトニン、フェリチン、トリグリセリド、Dダイマーが高値を示した。

全例に免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）（2g/kg）が投与され、6例にはアスピリン（50mg/kg）が投与された。

気管支肺胞洗浄液または鼻咽頭吸引液はすべての小児でSARS-COV-2陰性であった；患者の中には家族内でウイルスに接触した既往歴のある者もいた。

著者らは、報告書を執筆している時点では、ロンドンの別のICUでも同様の特徴を持つ20人の患者を管理していたと述べている。Royal College of Pediatrics and Child Health（RCPCH）の警告によると、これらの患者の中には、鼻咽頭スワブ、血清検査、またはその両方でSARS-CoV-2感染が陽性となった患者もいた[69]。

ニューヨーク州保健局は、2020年5月5日の時点で64例を報告している。

このレビューの目的のために、我々はこの臨床的実体をPediatric COVID-19 Hyperinflammatory Syndrome（PeCOHS）と呼ぶことにするが、英語当局はPediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection（PIMS-TS）と呼んでいる。

Verdoniらは、2020年2月18日から4月20日まで（イタリアでのCOVID19流行のピーク時）に川崎様疾患で入院した10人の患者を対象にしたイタリア初の経験を発表した。

非常にきれいに、著者らは、これらの子供たち（グループ2）を過去5年間に見られた川崎病患者の歴史的コホート（グループ1、19人の患者）と比較した。2群の半数は古典的川崎病を呈し、半数は不完全川崎病と診断された。半数は発症時に低血圧と低灌流の徴候を示し、川崎ショック症候群（KSS）と解釈され、半数は心エコー検査で心筋炎の徴候を認めた。Pro-BNPは全例で正常値以上であった。患者の半数はマクロファージ活性化症候群（MAS）のPRINTO検査基準を満たしていた [73]。2人の患者がCAAを発症した。

第2群の患者は第1群に比べて年齢が高く、消化器症状、呼吸器症状、髄膜徴候、心筋炎、ショック症候群、MAS基準の頻度が高かった。SARS-CoV-2の鼻咽頭スワブが陽性だったのは2人のみで、8人の患者ではIgGが陽性、3人の患者ではSARS-CoV-2のIgMが陽性（全員がIgGも陽性）であった。

グループ2の患者はすべて免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）とステロイドで治療され、良好な臨床転帰を示した [74]。このような、小児にはほとんど見られないステレオタイプの臨床像を持つ症例が、流行の激しい地域でSARS-CoV2感染のピーク時に発生していることは、因果関係を示唆している。

1つの仮説として、これらの小児はSARS-CoV-2ウイルスが引き金となって実際に川崎病を発症したのではないかというものがある。実際、微生物によるものが川崎病の原因である可能性が長い間提唱されてきた。多くのウイルス（HHV-6、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、SARS-CoV-2以外のコロナウイルス、パルボウイルスB19など）だけでなく、細菌感染（ブドウ球菌、連鎖球菌、バルテロネラ菌、エールシニア菌など）も川崎病に関連している。

興味深いことに、SARS-CoV-2に陽性反応を示した生後6ヵ月の子供に古典的川崎病の症例が最近報告されているが、これは単なる偶然かもしれない[75]。

最近報告された患者の臨床的および検査室的特徴は、年齢が高いこと、男性優位であること、冠動脈瘤の頻度が比較的低いことを除いては、川崎ショック症候群（KSS）の典型的な画像に顕著に類似している[65]。これらの違いから、このCOVID-19高炎症性症候群は、SARS-CoV-2感染による小児期特有の全身性血管炎ではないかと推測される。

SARS-CoV-2感染がどのようにして高炎症性症候群を引き起こすのか？

現時点では、観察された患者の臨床像と、川崎病やトキシックショック症候群（TSS）などの症状が重複する他の疾患をモデルにして、仮説を立てることしかできない。COVID-19のパンデミックピークから小児におけるこの高炎症性症候群の発生までの遅延は、感染の直接的な影響ではなく、むしろ免疫介在性の疾患を示唆している。このことは、Verdoniらの観察でも確認されているようである。

ブドウ球菌または溶連菌TSSは、スーパーアンチゲンTSST-1、腸管毒素BまたはC（ブドウ球菌）、または膿性エキソトキシンAまたはB（溶連菌）によるT細胞誘導の結果である。スーパーアンチゲンはクローン性T細胞増殖を刺激することができ、これはいわゆるサイトカインストームの中でIL-1、IL-6、およびIFN-γなどの大量のプロ炎症性サイトカインの産生につながる[76]。

川崎病がスーパーアンチゲン反応によって引き起こされる可能性を示唆する証拠が多数存在し、最近のデータでは、川崎ショック症候群（KSS）は「通常の」川崎病患者とは異なる大量のプロ炎症性サイトカインの放出によって特徴づけられることが示されている[77]。このサイトカインストームは、TSS、川崎ショック症候群（KSS）、およびPeCOHSと同様の臨床像をもたらす根本的なメカニズムである可能性がある。

SARS-CoV-2が高炎症性症候群を誘発する他の可能なメカニズムとしては、次のようなものがある：i）急性リウマチ熱のような「分子模倣」による自己抗体の形成（このメカニズムはショックの発生を正当化するものではないが）、ii）急性血清病のような免疫複合体の沈着による二次的な血管障害、iii）Fc受容体を有する細胞におけるウイルス感染を促進するIgG免疫複合体による抗体依存性亢進（ADE）。

興味深いことに、この現象はデング血管透過性症候群の原因であり、PeCOHS [78]といくつかの類似点を共有している。

ADEは数年前にSARS-CoV感染で実証され、エンベロープスパイク蛋白質に向けられた抗体によって媒介された[79]。SARS-CoV-2感染の小児は通常、良性の経過をたどる [67]。

アジア諸国に偏在する川崎病で通常見られるものとは異なり、これらの国々ではPeCOHSがこれまでに報告されていないことから、宿主の遺伝的素因とウイルスゲノムの違いの両方がこの疾患に関与している可能性が示唆されている。

私たちの知る限りでは、PeCOHS患者の大多数はステロイドと免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）の可変的な組み合わせに反応する。ステロイドと免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）の両方の免疫調節効果についての議論は本レビューの範囲を超えているが、免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）の多くの効果の1つがスーパーアンチゲンのダウンモジュレーションであることを強調することは興味深い[80]。

特筆すべきは、免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）は川崎ショック症候群（KSS）やPeCOHSと類似した主な特徴を持つ毛細血管漏出症候群において選択される治療法であるということである[81]。

最後に、免疫グロブリンの静脈内投与（IVIG）+ステロイドに抵抗性の症例に対する「レスキュー療法」としての抗IL-1治療の有効性は、成人のCOVID-19と高炎症の症例ですでに示されていることと同様に、炎症亢進状態におけるこのプロ炎症性サイトカインの関連性を指摘している[82]。

結論として、SARS-CoV-2感染は大多数の小児では乏症型として起こるようであるが、川崎ショック症候群（KSS）を模倣した全身性の高炎症性症候群を引き起こしうるが、いくつかの特異な特徴を有するという証拠が蓄積されている。宿主やウイルスの遺伝学的な役割や、この病気につながる正確な免疫機構はまだ解明されておらず、症例を収集することは、臨床表現型をよりよく特徴づけるのに役立つだろう。

SARS-CoV-2と免疫系との相互作用が明らかになってきたことで、川崎富作による最初の記述から50年近くが経過した川崎病の病態についてもヒントを得ることができるだろう。

8. 既往の自己免疫性リウマチ疾患とCOVID-19感染症

2019年後半に中国でCOVID–19がブレイクアウトして以来、免疫抑制療法や生物学的療法を受けている患者を含むウイルスの影響を受けている患者の既往の自己免疫性リウマチ性疾患の運命への対処と、これらの治療法がウイルス性疾患そのものの重症度に与える影響の両方に関する多くの未解決の問題があった。

パンデミックの経過中の初期の報告では、他のウイルス感染症や過去のウイルス感染症から回収されたデータに基づいて、リウマチ性疾患の患者がCOVID–19病を獲得する確率が高くなるのか、あるいは獲得した場合には感染症の重症度が高くなる傾向があるのかが示唆されていた。

しかし、逆に、リウマチ性疾患の治療に使用されてきたいくつかの薬剤の潜在的な利益に関する証拠が早くから存在していた[83,84]。

全身性エリテマトーデス（SLE）の患者は、COVID–19のパンデミックの間、深刻な懸念を引き起こしていた。このグループの患者は、免疫系や関連臓器の損傷、免疫抑制剤を含む治療法により、重度の感染症にかかるリスクが高いことが知られている。

ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）による長期治療を受けたフランスの全身性エリテマトーデス（SLE）患者19人の報告では、Covid-19ウイルスに感染していたが、これらの全身性エリテマトーデス（SLE）患者の臨床経過は、腱鞘炎の1例を除いて、病気の増悪の兆候を示さなかったと結論づけている[85]。

COVID-19 Global Rheumatology Alliance レジストリに含まれる患者を予備的に分析したところ、2020年4月1日時点でCOVID-19と診断されているリウマチ性疾患患者110人のうち17％がループス患者であったことが示された[86]。

このように、COVID-19と診断されたことのあるループス患者の割合は、成人人口の中でより一般的なリウマチ性疾患である関節リウマチと比較して約2倍と過大な割合であった。

イタリア北部の全身性エリテマトーデス（SLE）患者を対象とした最近の小規模な報告では、綿棒によるCOVID-19感染が確認された患者（n = 4）、またはウイルス感染の4つの症状のうち3つの症状に基づく臨床診断（n = 8）のいずれかで、著者らは、4人の患者のうち1人は末期腎疾患のために血液透析を受けており、急性呼吸窮迫症候群の発症のために集中治療を必要としたが、疾患経過は概して軽度で自己治癒していたと述べている[87]。

コロナウイルスによる新規および過去のアウトブレイクからこれまでに発表された臨床情報に基づいて、リウマチ性疾患の患者が他の併存疾患と比較してリスクが高いという圧倒的な証拠はない[[88], [89], [90]]。

ニューヨークからのかなり大規模なプロスペクティブ報告では、著者らは免疫介在性炎症性疾患の患者86人のグループをレビューした。その中には、COVID–19が確認された炎症性関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、炎症性腸疾患）の59例と、COVID–19が疑われる27例が含まれていた。患者の3分の2は生物学的製剤または他の免疫調節薬を服用していた。

入院患者は、外来でのみ経過観察された患者と比較して、より古典的なCovid-19の併存疾患を有していた。入院患者では従来のDMARDsの使用頻度が高く、外来患者では生物学的製剤の使用頻度が高かった。著者らは、これらの知見に基づき、生物学的製剤のベースラインでの使用はCovid-19の転帰の悪化とは関連していないことを示唆している。

中国からの別の小規模な報告では、リウマチ性疾患とCovid-19を有する5人の患者が報告されている [92]。4人は関節リウマチ、1人は全身性硬化症であった。5人の患者全員が胸部CTで肺にパッチ状の地板硝子体混濁を示していた。

5人の患者はすべて抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤でリウマチ性疾患の治療を受けていた。5人のうち2人は入院中に安定した状態を維持し、2人は重症のCovid-19に進行し、1人は重症化したが、すべての患者が回復して退院した。

同様に、Montiらの報告[93]では、生物学的DMARDsまたは標的型合成DMARDsで治療された関節リウマチ患者は、一般集団と比較してCovid-19による生命を脅かす合併症のリスクが高いようには見えないことが示唆されている。

イタリアで行われた別の最近の研究では、結合組織病患者に対して、感染予防のための対策を遵守するだけでなく、継続的なリウマチ治療を維持するように奨励するアプローチが支持されており、COVID–19のリスクを増加させることなくリウマチ性疾患の再発を回避することができる[94]。

研究対象は、全身性エリテマトーデス（n = 61）、全身性硬化症（n = 43）、未分化結合組織病（n = 9）、シェーグレン症候群（n = 10）の成人患者123人（女性110人）であった。患者の約60％は従来のDMARDsによる治療を受けており、同程度の割合でコルチコステロイドも服用していた。110人の患者のうち25人が生物学的製剤を投与されていた。

全身性硬化症の若い女性患者は1人だけで、Covid-19が陽性であったが、間質性肺炎を発症して重症化し、挿管とトシリズマブの投与を試みたにもかかわらず死亡した。さらに14人の患者は、ウイルス感染に適合する軽度の呼吸器症状を報告したが、綿棒検査を受けることができず、症状の急速な回復を示した。

著者らは、123人の患者のうち、現在のリウマチ治療を中止したのは5人のみであり、残りの115人の患者では症状の再燃は認められなかったと結論付けている。

同様に、Conticiniらは最近、イタリアの異なるリウマチ性疾患に罹患した859人の大規模コホートについて報告している。COVID-19と診断された患者は2名のみで、そのうちの1名は両側性びまん性間質性肺炎を併発していた。両患者とも生物学的治療を中断することなく完全に回復した。同様の良好な成績は、Covid-19感染に伴う大血管炎や多発性血管炎を伴う肉芽腫症の数例で報告されている[96,97]。したがって、生物学的製剤のベースラインでの使用は、COVID–19の予後の悪化とは関連していないようである。

全身性硬化症の患者では状況が異なるかもしれないが、典型的な間質性肺疾患（ILD）はCOVID–19に関連した肺炎といくつかのCT特徴を共有する可能性がある[[98], [99], [100]]。現在のところ、肺および心臓病変を伴う既往の全身性硬化症がCovid-19の経過に及ぼす影響はまだ不明である。

このような強皮症に伴うILDと多発性関節炎を有する単一の症例は、以前に抗インターロイキン-6受容体拮抗薬（トシリズマブ）による治療を受け、良好な奏効を示したが、最近報告された[101]。

この治療の過程で、最後のトシリズマブ注入から4週間後、彼女はCovid-19との接触を報告し、鼻咽頭スワブでウイルス陽性が確認された。彼女の状態は急性疾患の経過中も安定しており、スワブが陰性で治癒した後、次の予定されていたトシリズマブの注射を受けてった。

SARS-Cov2の発生時の中国からの初期報告では、IL-6とCRPのレベルの上昇を示すことができ、このサブグループの患者がCovid19に関連したサイトカインストームを発症する可能性があることを示唆していることに留意すべきである。

抗IL-6受容体モノクローナル抗体を用いた無作為化試験が現在進行中である。最近、多くの国や組織が、COVID-19感染症に遭遇した既往のリウマチ性疾患や自己免疫疾患を有する患者を登録するレジストリーを設定している。

最大の国際的な登録には、COVID–19のグローバルリウマチアライアンス（The Global Rheumatology Alliance of Covid-19）およびユーラーCOVID–19データベース（Eular Covid-19 database）がある。

9. 治療法　COVID-19感染症におけるリウマチ薬の使用

多くの国や組織がCOVID-19パンデミックの治療ガイドラインを発表している。注目すべきは、COVID-19パンデミック時の成人リウマチ性疾患患者の管理に関する国立衛生研究所および米国リウマチ学会の治療ガイドラインである [102,103]。

クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬であり、全身性エリテマトーデス（SLE）および関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患の治療に使用される。クロロキン、ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）ともに免疫調節作用を有する。一般に、 ヒドロキシクロロキンはクロロキンよりも毒性が少なく、重篤な毒性が少ない（QTc間隔を延長する傾向が少ないことを含む）、および薬物-薬物相互作用が少ない。

提案されている両薬剤のCOVID-19の作用機序および使用の根拠は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）と宿主細胞膜との融合を阻害し、エンドソームpHを上昇させることと関係している。さらに、クロロキンは細胞内アンジオテンシン変換酵素2受容体のグリコシル化を阻害し、SARS-CoVの細胞内受容体への結合を阻害する可能性がある。

試験管内試験（in vitro）では、クロロキンと ヒドロキシクロロキンの両方とも、初期エンドソームからエンドリソームへのSARS-CoV-2の輸送を阻害する可能性があり、これはウイルスゲノムの放出に必要とされる可能性があり、いくつかの研究でSARS-CoVに対するクロロキンの試験管内試験（in vitro）活性が実証されている[104,105]。

ヒドロキシクロロキンはCovid-19の患者に投与されているが、その使用を支持する確固たる証拠は今日まで存在しない。サンプル数14,520人のうちCOVID–19陽性者1317人を対象としたレトロスペクティブなコンピュータ化データベースにおいて、 ヒドロキシクロロキンまたはコルヒチンの投与率に関して、陽性と判定された患者と陰性と判定された患者との間で比較が行われた。著者らは、どちらの薬剤の使用率にも有意な差は認められなかったため、SARS-CoV-2感染症との戦いにおけるこれらの薬剤の保護的役割に疑問を呈していると結論づけている[106]。

ニューヨークの大規模医療センターの研究でも同様の結果が得られている。著者らは、1446人の連続した患者群を対象に、 ヒドロキシクロロキンの使用と挿管または死亡との関連を調査した。ヒドロキシクロロキンの投与は、挿管または死亡のリスクの大幅な低下または増加とは関連していなかった [107]。

同様の報告の多くは、FDAが安全性警告を出し、American College of Physiciansも同様にCOVID-19に対するクロロキンまたは ヒドロキシクロロキンの使用を避けるよう勧告しているほど、同じ結論に達している[[108], [109], [110]]。

さらに、この治療を受けているさまざまなリウマチ性疾患患者から ヒドロキシクロロキンの血清または血漿レベルを評価する試みでは、これらの血漿または血清レベルは、試験管内試験（in vitro）でSARS-CoV-2を阻害することが示されている濃度（抗ウイルス目標である4/1mg/Lとは対照的に、平均目標0.48mg/L）を達成する可能性は低いことが判明した[113]。

10. 抗IL-6受容体抗体　トシリズマブ・サリルズマブ

IL-6は、リンパ球、単球、線維芽細胞を含む様々な細胞型によって産生される多動性の炎症性サイトカインである。関連するSARS-CoVによる感染は、気管支上皮細胞からのIL-6産生を用量依存的に誘導する。

IL-6レベルの上昇は、SARS-CoV-2感染患者で重度の全身性炎症反応が起こる際の重要なメディエーターである可能性がある。COVID-19に関連する全身性炎症および低酸素性呼吸不全は、IL-6、C反応性蛋白（CRP）、Dダイマー、およびフェリチンの血中濃度の上昇によって示されるように、急性サイトカイン放出と関連している[[114], [115], [116]]。

抗IL-6受容体拮抗薬の有効性を評価することを目的とした臨床試験は、これまでにほとんど発表されていない。

中国のXuらの報告では、トシリズマブが臨床症状を効果的に改善し、重症のCovid-19患者の悪化を逆転させたことが示されている[117]。トシリズマブ投与後5日以内に、20人中15人の患者が酸素摂取量を低下させ、20人中19人が肺のCTで顕著な改善を示し、19人中16人にCRP値の有意な低下が認められた。

すべての患者さんはトシリズマブ投与後、平均15日で退院されている。この試験は小規模で非対照試験であるにもかかわらず、結果は印象的なものであるように思われる。トシリズマブ、またはサリルズマブと同様にバリシチニブとしてのJAK阻害薬を用いた20件以上の無作為化比較試験が進行中である。

11. インターロイキン-1（IL-1）阻害剤　アナキンラ

アナキンラは、組換えヒトIL-1受容体拮抗薬である。関節リウマチおよびクリオピリン関連周期性症候群の治療に承認されており、様々な炎症性疾患および重度のキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）介在性サイトカイン放出症候群（CRS）およびマクロファージ活性化症候群（MAS）／第二次血球貪食性リンパ組織球症にも適応外で使用されている。

最近、中等度から重度のCOVID-19肺炎におけるアナキンラ使用の症例シリーズが発表された[118]。呼吸不全に至らずアナキンラ（抗IL-1）を投与された中等度～重度のCOVID-19肺炎患者9人のこの小規模研究は、9人の患者全員が熱を下げていたことから、概念の証明となる。CRP値は11日目には8人中5人で低下し正常化していた。CTスキャンの悪化はなく、最終フォローアップ時には全員が生存していた。

同様の結果は、イタリアのレトロスペクティブな研究で、Covid-19と成人呼吸窮迫症候群の患者16人を対象としたもので、ICUの外で非侵襲的人工呼吸で管理されていた。高用量のアナキンラによる治療は安全であり、72％の患者の臨床的改善と関連していることが判明した[119]。

12. COVID-19と自己免疫

分子模倣の役割

現在、世界中で集中的な研究が行われているにもかかわらず、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる疾患の病理学的研究は、依然として不明瞭なままである。現在のパンデミックによって引き起こされる疾患の異質性と多様性は、ウイルスとヒトタンパク質の間の分子模倣現象に由来していると考えられる。

科学的根拠は、感染後、SARS-CoV-2に対する免疫応答が、ウイルスとペプチド配列を共有するヒトタンパク質と交差反応し、このようにして自己免疫性の病理学的後遺症をもたらすというものである[120]。実際、最近の報告 [121] はこの方向性を強調しており、SARS-CoV-2 糖タンパク質と肺胞界面活性剤タンパク質との間でペプチドが共有されていることで、肺や気道の機能不全が説明されている可能性が高いと考えられている [121]。

さらに、上記の臨床的背景において、SARS.CoV-2は川崎抗原であるイノシトール三リン酸三キナーゼCと6つの最小免疫決定因子（KTVLK, TPEEH, RETMS, PFVVS, GLEAP, ICLLQ）を共有していることが報告されている[122]。さらに印象的なのは、表1に示されているヒトプロテオームとウイルスのスパイク糖タンパク質との間でヘプタペプチドを共有していることである。浮かび上がってくる臨床のシナリオは動揺するものである。

実際、表に報告されているタンパク質のリストは、変更された場合、SARS-CoV-2に関連して記述されているほとんどすべての疾患を構成している。表から2つの例を挙げると、1）ヒストン-リジンN-メチルトランスフェラーゼ2Cは神経発達障害、発作、行動異常と関連している可能性がある[123]。

表1. SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質とヒトタンパク質のヘプタペプチド共有

• ペプチド ヒトタンパク質名
• SSTASAL 40Sリボソームタンパク質S13
• KLNDLCF インターロイキン-7
• FLPFFSN OTUドメイン含有タンパク質6A
• EIDRLNEタンパク質セット
• IGAGICA A型肝炎ウイルス細胞受容体2
• EIDRLNEタンパク質SETSIP
• LDKYFKN フォリスタチン関連タンパク質1
• VSGTNGT リソソーム関連膜糖タンパク質1
• FKNLREF イソバレリル-CoAデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア
• LPPLLTD マエストロ熱様リピート含有タンパク質ファミリーメンバー9
• DKVFRSS 亜鉛フィンガー蛋白質 528
• LVKQLSS E3 SUMOタンパク質リガーゼ PIAS1
• VTLADAG 非受容体チロシンタンパク質キナーゼTNK1
• RRARSVAS アミロリド感受性ナトリウムチャネルサブユニットアルファ
• SPRRARS ハーマンスキー・プドラック症候群1タンパク質
• KVEAEVQ EMILIN-3
• TRFQTLL 形態形成のディシュベル化関連アクチベーター2
• VYSTGSN 神経細胞接着分子L1様タンパク質
• GLTVLPP FH1/FH2ドメイン含有タンパク質3
• SLLIVNN ATP結合カセットサブファミリーAメンバー10
• DEDDSEPV 非伝統的ミオシンXVI
• NASVVNI 甲状腺腺腫関連タンパク質
• LIRAAEI 非伝統的ミオシンXVIIIa
• TGRLQSL ニューロンナビゲーター3
• DEVRQIA ヒストン-リジンN-メチルトランスフェラーゼ2C
• SSSGWTA 膜貫通型タンパク質 KIAA1109

タンパク質の機能/疾患に関するデータ　Uniprot (www.uniprot.org/　より。

13. Covid-19ワクチンと分子模倣の制約

SARS-CoV-2とヒトプロテオームとの間の分子模倣の程度は、どのようなワクチン製剤にも事前に必須のステップとして慎重に分析されるべきである。実際、病原体-宿主ペプチドの共通性のため、ワクチン接種の潜在的な結果は、すでに分析されている肺胞界面活性剤タンパク質[121]のような自己抗原への特異的な自己免疫反応からなる可能性がある。

ウイルスに一意に属するペプチド配列のみが、安全で特異的なワクチン接種プロトコルの基礎を表すことができる[[125], [126], [127]。

14. COVID-19における自己免疫反応の病理組織学的徴候の可能性

形態学的手法で自己免疫反応を検出できる可能性に基づき、COVID-19の故人18名の剖検を解析した。病理学的調査は、免疫組織化学（CD2, 3, 5, 7, 8, 20, 31, 34, 69）の輝線を用いて行った。

我々の研究は、死の異なるメカニズムの役割を実証することを可能にした[128]。特に興味深かったのは、肺へのびまん性浸潤と、腎臓、肝臓、腸、副腎、膵臓、心膜へのリンパ球による局所浸潤で、これらの浸潤はすべての症例で異なるグレードで認められた。

その性質を理解するために、浸潤はTリンパ球（CD3+）に支配されており、その中で最も多いのはCD8+抑制因子であり、肺（図1a）、副腎（図1b）、肝臓（図1c）、腸（図1d）、その他の臓器で観察され、組織病変を部分的に伴っていることを証明することができた。

自己免疫反応の最も重要なメカニズムの一つがCD8+T細胞を介した細胞毒性であることを考慮すると、今回の結果は自己免疫過程を確認したものと考えられる。今後、さらに複雑な研究を進めていくことで、治療戦略の最適化が可能になることを期待している。