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オートファジーによるアルツハイマー病治療

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オートファジーによるアルツハイマー病治療

アルツハイマー病と関連するオートファジー経路と障害

マイトファジーを活性化させる10のアプローチ

オートファジーを活性させる50の方法

オートファジーによるアルツハイマー病治療関連記事オートファジー障害　治療標的PI3K/Akt/mTOR経路ラパマイシンクルクミンレスベラトロールラトレピルジンオリーブリーフメマンチン（非mTOR依存性を含む）他多数AMPK/Ulk1経路リチウムトレハロースポリ

リソソーム障害と神経変性疾患（オートファジー）

オートファジー　エンドサイトーシス経路とアルツハイマー病関連記事概要リソソームはオートファジーやエンドサイトーシスによって細胞内または細胞外から取り込まれた生体分子を加水分解する細胞内のリサイクル工場。オートファジーおよびエンドサイトーシス経路の最終目的地でもある。細胞内の不要な

オートファジーを標的としたヒト疾患克服のための研究

Targeting Autophagy to Overcome Human Diseases要旨オートファジーは進化的に保存されてきた細胞のプロセスであり、ストレスの影響を受けた時に細胞のバランスを正しく維持するために、損傷した小器官や余分なタンパク質を分解する。オートファジーは

神経変性におけるインスリンとオートファジー

Insulin and Autophagy in Neurodegeneration要旨代謝性疾患と神経変性疾患の病態生理過程におけるクロストークは、インスリンシグナル伝達とオートファジー障害が両疾患の共通因子であることが示されており、広範な研究が行われてきた。これらの経路を制御

アルツハイマー病におけるオートファジー機能不全　メカニズムの洞察と新たな治療法の可能性

概要アルツハイマー病は、神経細胞やグリア細胞の内外に誤って蓄積されたタンパク質の異常蓄積により、細胞内のタンパク質の恒常性が失われ、記憶力の低下が進行することを特徴とする神経変性疾患である。現在、アルツハイマー病の進行を阻止したり遅らせたりする治療法はなく、そのメカニズムは完全に

オートファジー障害　治療標的

PI3K/Akt/mTOR経路

ラパマイシン
クルクミン
レスベラトロール
ラトレピルジン
オリーブリーフ
メマンチン（非mTOR依存性を含む）
他多数

AMPK/Ulk1経路

リチウム
トレハロース
ポリフェノール
ケルセチン
カテキン
ナリンゲニン
ベルベリン
クルクミン
セレノメチオニン
他多数

Bcl-2/Beclin-1 経路

ベルベリン
ブロメライン+Nアセチルシステイン
アルマエキス
エモジン
サルビアノール酸B
CB2受容体アゴニスト（CBDオイル）

p53-AMPK-TSC2-mTOR

メチレンブルー

認知機能と記憶を改善するメチレンブルー

概要神経保護の歴史をもつメチレンブルーメチレンブルーメチレンブルー（塩化メチルリチオニウム）は１８７６年にドイツの科学者Heinrich Caroによって作られた。20世紀初頭には、すでに精神科医によって統合失調症の実験的治療薬としてメチレンブルーが用いられている。その後一世紀以

COVID-19　メチレンブルー・光殺菌療法

IP3受容体

リチウム
トレハロース
ラパマイシン
クロニジン

PP2A

フォルスコリン
EGCG
カルノシン酸
ビタミンE（αトコフェロール）
ベタイン
パルミチン酸
メラトニン
プロゲステロン
メマンチン

プロテインホスファターゼ2A（PP2A）を調節する16の方法

PP2Aとアルツハイマー病概要細胞は、機能を維持するために細胞内をタンパク質のリン酸化と脱リン酸化反応を繰り返している。リン酸化タンパク質へリン酸基を付加する酵素をプロテインキナーゼ（リン酸化酵素）と呼ぶ。反対に、リン酸化タンパク質からリン酸基を脱離させる酵素をプロテインホスファ

カテプシン活性

Hsp70

リソソーム膜安定剤

抗酸化剤
コレステロールの調節
カルパイン阻害剤
TFEB活性剤
スフィンゴ脂質合成阻害剤
プレグネノロン
ビタミンA

シャペロン活性

シャペロン介在性オートファジー（CMA）と神経変性疾患

Chaperone-mediated autophagy (CMA)関連記事オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略マイトファジーを活性化させる10の方法オートファジーリソソーム障害と神経変性疾患オートファジー促進因子TFEB（転写因子EB）10の活性方法概要Chapero

ヒートショックプロテイン（分子シャペロン）神経変性疾患

COVID-19のコンフォメーション病としての病理学的側面と可能性のある治療戦略としての薬理学的シャペロンの使用

Pathological Aspects of COVID-19 as a Conformational Disease and the Use of Pharmacological Chaperones as a Potential Therapeutic Strategyコン

UCHL1

カルパイン阻害剤

シルデナフィル
サルビアノール酸A
エポキシスクシニル

pH 酸性化

GSK-3β阻害剤（バルプロ酸、リチウム）
cAMP増強剤（フォルスコリン）
ホスホジエステラーゼ阻害剤
ニコチンアミド

cAMPとcGMP　PDE阻害剤　認知症・アルツハイマー病　メモ

cAMP・cGMPとはcAMP（サイクリックAMP）とcGMP（サイクリックGMP）は、細胞内の情報伝達に重要な役割を持つ、サイクリックヌクレオチドの一種である。cAMPは、アデニル酸から合成され、キナーゼやリガーゼなどの酵素によって産生される。cAMPは、細胞内のシグナル伝達に

TFEB

絶食
エクササイズ
クルクミン
オリーブリーフ（オレウロアグリコン）
ナリンゲニン
タウリン
トレハロース
アスピリン
メトホルミン
ラパマイシン
イカルガマイシン
カズキカズラ

オートファジー促進因子TFEB（転写因子EB）10の活性方法

MAPT

HDAC6阻害剤

アルツハイマー病におけるサーチュイン　SIRT2関連遺伝子型と薬理遺伝学への示唆

Sirtuins in Alzheimer’s Disease: SIRT2-Related GenoPhenotypes and Implications for PharmacoEpiGenetics要旨サーチュイン（SIRT1-7）は、クロマチンサイレンシング、細胞周期制御

軸索輸送障害の回復

軸索輸送障害を改善する7つのアプローチ（神経変性疾患）

軸索原形質輸送（認知症・アルツハイマー病）Improve axoplasmic transport概要軸索輸送とは軸索輸送軸索輸送とは、神経細胞の軸索の中で様々なものを運ぶ機能のこと。微小管がレールの役割を果たし、キネシンやダイニンなどの分子モーターによって物質が運ばれる。神経細

早期治療・生活改善

これまでのオートファジー誘発物質によるマウスモデルの疾患発症の成功例は、早期においての薬物投与である。このことは、オートファジーによる薬物療法が安全性を有する必要があることを示唆する。オートファジーはとりわけ、栄養素、成長因子、エネルギー代謝の変化に対する恒常性反応であることから、食事療法、カロリー摂取の調整が長期的に安全にオートファジーを増強させることが可能になる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921753/

オートファジー活性アプローチ

運動

有酸素運動

トレッドミル運動が、オートファジーの誘導、PGC-1α活性、SIRT1活性、によりαシヌクレインを除去する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28656548

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3485523/

睡眠

海馬のオートファジータンパク質の概日リズムは、睡眠の断片化によって鈍化する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27078501

睡眠と睡眠時間をめぐる不健康な食生活　食べるか断食するか？

Unhealthy eating habits around sleep and sleep duration: To eat or fast?要旨伝統的に、「朝食抜き」（BS）や最近では深夜に夕食を摂る（LNDE）は、肥満や2型糖尿病などの心血管疾患の素因となる可能性があるため

食事・ダイエット

低タンパク質ダイエット

12ヶ月間の低タンパク質ダイエットによる、7名のCOL6筋障害患者のオートファジー活性研究。低タンパク質の食事後1時間後にオートファジーのマーカーを増加させた。

1.3g / kg /日　→　0.63g / kg /日

オートファジーの増加は筋繊維アポトーシスの発生率を低下させ、ミトコンドリア機能を改善させた。血液中の白血球は筋肉のオートファジーを反映する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5173266/

ケトジェニックダイエット

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15883160

アルツハイマー病のケトジェニックダイエット

Ketogenic Diet in Alzheimer’s Disease要旨現在、壊滅的な神経変性疾患であるアルツハイマー病の有病率が増加している。その根底にある病態のメカニズムは完全には解明されていないが、ここ数年でその理解に大きな進展が見られている。これには以下が含まれる。

間欠断食

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20534972

カロリー制限

COVID-19感染に対抗するための断食とオートファジー

間欠断食、SARS-CoV-2感染に対する宿主防御のための可能性のあるプライミングツール。カロリー制限、オートファジー、免疫応答のクロストークIntermittent fasting, a possible priming tool for host defense agains

神経疾患の治療法としての断食

Fasting as a Therapy in Neurological Disease要旨断食は進化の中で深く根付いているが、今日の最も一般的な、無効にする神経疾患へのその潜在的なアプリケーションは、まだ比較的未踏のままである。絶食は、神経疾患の幅広い配列を打ち消すかもしれない

COVID-19　断食・オートファジー／mTOR経路

コロナウイルス　オートファジー/ヴィロファジー(Virophagy）断食・ファスティング激しい断食の免疫の作用ハードな断食は、免疫細胞を鍛えるかもしれないし、死なせるかもしれない。ここ数年の研究で、慢性的な食事制限、短期の断続的断食、および長期の定期的断食が、シグナル伝達経路、

飢餓状態のヒトの循環メタボローム

The circulating metabolome of human starvation要旨ヒトの適応的な飢餓反応は、長期的なカロリー不足時の生存を可能にする。カロリー制限による経路の活性化は長寿を促進する可能性があるが、カロリー過剰の状況では、同じ経路が肥満の原因となる可能

食品

ブロッコリー（スルフォラファン）

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24952354

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5225737/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25130556

トレハロース

トレハロース　10の神経保護効果

トレハロースによる神経保護のメカニズム：オートファジー誘導をめぐる論争

Mechanism of neuroprotection by trehalose: controversy surrounding autophagy induction要旨トレハロースは、2つのグルコース分子がα，α-1，1-グルコシド結合で連結された非還元性二糖類である。ト

パーキンソン病の治療薬として期待されるトレハロース

Trehalose as a promising therapeutic candidate for the treatment of Parkinson's disease要旨パーキンソン病（PD）は、主に黒質突起のドーパミン作動性ニューロンの喪失に起因する進行性の運動障害であ

IP3濃度を低下させる薬剤（リチウム、トレハロース、ラパマイシン）とラパマイシンと組み合わせによる相乗効果

スペルミジン

ポリアミン、特にスペルミジンが、オートファジーを介してショウジョウバエの加齢による記憶障害への保護効果を示す。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24262970

MCTオイル

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15883160

緑茶

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24489859

コーヒー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24769862

栄養化合物

メラトニン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22335252

メラトニンはロテノン誘発によるオートファゴソーム膜発現の増加を阻害する。オートファジープロセスの特定部分を阻害することで神経保護効果を発揮する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21883444

ビタミンD

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27430408

リチウム

リチウムの神経保護作用（認知症・アルツハイマー）

リチウムの効果　認知症・アルツハイマー関連情報概要リチウムというとリチウムイオン電池を思い浮かべる人が多いかもしれないが、ごく微量には動物の体内にも存在する。ヒトの体内でいくつかの酵素、ホルモン、ビタミン代謝、成長因子とも相互に多彩に関連していることがわかっているが、明確な体内

リチウムは、イノシトールモノホスファターゼ（IMPase）を阻害することにより、mTORに依存しない方法でオートファジーを刺激する。ラパマイシンとリチウムの併用療法により、オートファジー作用を大きく増強することができる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17921520/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186256/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24738557/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16874097

リチウムとバルプロ酸の併用療法

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640245

セレノメチオニン

AMPK / mTORシグナル伝達経路を介したオートファジーフラックスの強化により、3×Tg-ADマウスの認知機能低下を改善し、リン酸化タウクリアランスを促進した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28137967

ブロメライン+N-アセチルシステイン

ブロメラインとNアセチルシステインの併用療法による、抗アポトーシスBcl-2の発現とAkt、オートファゴソームマーカーLC3-II、オートファジー関連タンパク質（Atg3、Atg5、Atg7、Atg12、Beclin 1）の検出。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25425315

ニコチンアミド

ニコチンアミドは、ミトコンドリアの完全性を保ち、リソソーム/オートリソソームの酸性化を強化し、オートファゴソームの蓄積を減らすことにより、オートファジーとリソソームの融合を改善した

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197458012005970

ニコチンアミドが中枢神経系の健康と疾病に及ぼす影響

The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System要旨ビタミンB3（ナイアシン）のアミド形態であるニコチンアミドは、長い間、中枢神経系（中枢神経系）の神経細胞の発達、生

高用量ニコチンアミドの副作用の可能性：メカニズムと安全性評価

Possible Adverse Effects of High-Dose Nicotinamide: Mechanisms and Safety Assessment要旨ニコチンアミド（ニコチンアミド）は、ビタミン剤として推奨されている量をはるかに上回る量を摂取することで、神経

ニコチンアミドリボシド　研究の現状と治療への応用

Nicotinamide Riboside—The Current State of Research and Therapeutic Uses要旨ニコチンアミドリボシド（NR）は、体内のNAD+含有量の上昇を介して媒介されるその多くの潜在的な健康上の利点のために、最近、最も研究

ハーブ

アルツハイマー病におけるオートファジーと漢方薬の有用性

Autophagy in Alzheimer's disease and promising modulatory eﬀects of herbal medicine要約アルツハイマー病（Alzheimer's Disease: アルツハイマー病）は、記憶力の低下と認知機能の低下

レスベラトロール

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25068516

低用量カロリー制限との併用

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24975655

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26212201

レスベラトロールの多彩な神経保護効果（認知症・アルツハイマー病）

一日の終わりに、私はグラス一杯のワインを自分に飲ませている。ジェーン・セイモア概要赤ワインに含まれる天然のポリフェノール、抗酸化作用、抗老化作用など非常に幅広い薬理学的特性をもつ。神経保護効果も複数の経路を通じてあることから、アルツハイマーへの治療薬として期待されている。レスベラ

ウルソル酸

西洋食を与えられたマウスへの、ウルソル酸治療は、マクロファージのオートファジーを増加させ、アテローム性動脈硬化病変のサイズを著しく減少させた。

ウルソル酸がマクロファージのオートファジーを促進によりIL-1β分泌を抑制し、コレステロール流出を促進させ、マウスのアテローム性動脈硬化を減弱させることを示唆する。これにより、オートファゴリソソームでのコレステロールエステルの加水分解が増加し、遊離コレステロールが細胞膜に提示される。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27063951

クルクミン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24048094

クルクミン（認知症・アルツハイマー）

クルクミン・ウコン・ターメリック概要クルクミンはターメリックの香辛料で、インド、アジア、中東でカレーなどのスパイシーな料理として使用されている。特にインドの伝統医学アーユルヴェーダでは広く一般的に使用されている。歴史的にはインドで2500年前にウコンが使われており、当初は染料とし

高麗人参（ジンセノサイド）

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25137374

オレウロペインアグリコン（オリーブリーフ）

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27455905/

サルビアノール酸A

カルパイン阻害剤

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28190474

ベルベリン

ベクリン１誘導剤

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28223223

Ulk1経路を標的とするオートファジー誘導因子であるリチウムおよびベルベリンは、ADマウスにおいて、APPプロセシングの調節およびアミロイドβレベルの減少を介して、オートファジーを誘導し、神経保護効果を発揮することが示された。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21187954/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22459600/

エモジン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25590369

ベルベリンの認知活力　研究者向け

Berberine-Cognitive-Vitality-For-ResearchersCognitive Vitality Reports®は、アルツハイマー病創薬財団(アルツハイマー病DF)の神経科学者によって書かれたレポートである。これらの科学的レポートには、薬剤、開発中の

植物アルカロイド「ベルベリン」による神経変性疾患への取り組み　ベルベリンの分子機構と治療効果

Combating Neurodegenerative Diseases with the Plant Alkaloid Berberine: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential要旨神経変性疾患は、世界中の何百万人もの人々

ベルベリン（認知症・アルツハイマー）

ベルベリン（黄檗）/Berberine関連記事ベルベリンは中国、アーユルヴェーダ医学において、3000年以上使われてきた歴史がある。効果・作用機序中国では抗菌剤、抗寄生虫、下痢の緩和剤として使用されてきた。（これら、ジアルジア、赤痢、サルモネラ、ランブル鞭毛虫症、マラリア） A

薬剤

ラパマイシン

メトホルミン

神経変性疾患におけるメトホルミンの治療効果

The Therapeutic Potential of Metformin in Neurodegenerative Diseases要旨神経変性疾患の治療法の研究は、高齢化が進み、個人、家族、社会への負担が増大している今日、大きな関心事となっている。この数十年の間に、これらの

カルバマゼピン

クロニジン

サイクリックAMP（cAMP）により調節されるイノシトール経路

クロニジン　商品名「カタプレス」。高血圧の治療に用いられる薬剤。選択的α2受容体アゴニスト。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18391949

シルデナフィル

カルパイン阻害剤

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5300003/

https://www.nature.com/articles/s41598-018-35130-y

トレハロース、カルバマゼピン

トレハロースとカルバマゼピンの両方が、mTOR非依存性のオートファジーを介してADマウスに防御効果を及ぼすことが示された。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24236985/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23305067/

ホルモン補充療法

エストロゲン

低すぎるまたは高すぎるエストロゲンおよびER（小胞体）ストレスはインスリン抵抗性を促進する。エストロゲンは、オートファジーの小胞の成熟を促進する。エストロゲンの減少は、リソソーム成熟の障害をもたらしえる。

プロゲステロン

プロゲステロンはオートファジーの活性化により神経保護効果を発揮する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23891729

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24443716

オートファジーの性差

mTOR阻害によるアルツハイマー病への効果は男性と女性で異なる。動物実験で得られたデータに基づくと、性別によって異なる介入が必要であることが浮かび上がってきている。

インスリン抵抗性の増加はアルツハイマー病におけるオートファジー不全の特徴である。

女性の性ホルモンと関連するオートファジーの脆弱性が、女性に見られるアルツハイマー病病理の重症度の大きさに寄与する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29988365

オートファジー阻害要因

抗酸化剤

抗酸化剤はオートファジー阻害剤として作用し神経変性疾患において広く有害であるかもしれない。抗酸化剤は細胞、ニューロン、マウスのオートファジー作用を阻害する。フライモデルではラパマイシンによるオートファジー増強作用が抗酸化剤によって無効化される。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

ミトコンドリア・ホルミシス（ミトホルミシス）の効果と活性方法

お前を殺さないものはお前を強くする。ニーチェ概要ミトホルミシス過去の研究において「活性酸素」は酸化ストレスを引き起こし、多くの病気につながる悪者とみなされてきた。一方で、スーパーオキシド、過酸化水素などの活性酸素（ROS）は単なる悪者ではなく、多くの慢性疾患の予防や発症を遅らせる

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オートファジーによるアルツハイマー病治療

関連記事

オートファジー障害 治療標的

PI3K/Akt/mTOR経路

AMPK/Ulk1経路

Bcl-2/Beclin-1 経路

p53-AMPK-TSC2-mTOR

IP3受容体

PP2A

カテプシン活性

リソソーム膜安定剤

シャペロン活性

UCHL1

カルパイン阻害剤

pH 酸性化

TFEB

MAPT

軸索輸送障害の回復

早期治療・生活改善

オートファジー活性アプローチ

運動

有酸素運動

睡眠

食事・ダイエット

低タンパク質ダイエット

ケトジェニックダイエット

間欠断食

カロリー制限

食品

ブロッコリー（スルフォラファン）

トレハロース

スペルミジン

MCTオイル

緑茶

コーヒー

栄養化合物

メラトニン

ビタミンD

リチウム

リチウムとバルプロ酸の併用療法

セレノメチオニン

ブロメライン+N-アセチルシステイン

ニコチンアミド

ハーブ

レスベラトロール

ウルソル酸

クルクミン

高麗人参（ジンセノサイド）

オレウロペインアグリコン（オリーブリーフ）

サルビアノール酸A

ベルベリン

エモジン

薬剤

ラパマイシン

メトホルミン

カルバマゼピン

クロニジン

シルデナフィル

トレハロース、カルバマゼピン

ホルモン補充療法

エストロゲン

プロゲステロン

オートファジーの性差

オートファジー阻害要因

抗酸化剤

オートファジー障害　治療標的