プロテインホスファターゼ2A(PP2A)を活性させる16の方法

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PP2Aとアルツハイマー病

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概要

細胞は、機能を維持するために細胞内をタンパク質のリン酸化と脱リン酸化反応を繰り返している。

リン酸化タンパク質へリン酸基を付加する酵素をプロテインキナーゼ(リン酸化酵素)と呼ぶ。

反対に、リン酸化タンパク質からリン酸基を脱離させる酵素をプロテインホスファターゼ(脱リン酸化酵素)と呼ぶ。

この2つの酵素の働きにより、生体内のリン酸化の活性レベルが調節されている。

プロテインホスファターゼ入門 大西素子研究室 中部大学
セリン/スレオニン ホスファターゼ

セリン/スレオニンを基質とするプロテインホスファターゼをSer/Thrホスファターゼと呼ぶ。

Ser/Thrホスファターゼは、その化学的性質によってPP1、PP2A、PP2B、PP4、PP5、PP6、PP7に分類される。

プロテイン ホスファターゼ2A(PP2A)

PP2AはすべてのSer/Thrホスファターゼの中で最も広い特異性を示し、真核細胞に広く一般的に存在する。

PP2Aは主に代謝調節、シグナル伝達、DNA複製・転写、細胞増殖などの広い細胞機能に関与しており、血液がんの腫瘍抑制因子としても同定されている。

PP2Aの機能低下はパーキンソン病、アルツハイマー病と関連しており、治療標的候補のひとつとして浮上している。

アルツハイマー病

タウホスファターゼPP2A

PP2Aは脳のリン酸化を調節する主要なタウホスファターゼ。(71%を占める)

アルツハイマー病の脳ではPP2Aが半減。特定のタウリン酸化酵素が重要な役割を果たす。

Contributions of protein phosphatases PP1, PP2A, PP2B and PP5 to the regulation of tau phosphorylation.
PP2A阻害因子の増加

核内I1 PP2A(PP2A阻害因子1)および細胞質I2 PP2A(PP2A阻害因子2)の活性は、アルツハイマー病脳において20%増加する。

Up-Regulation of Inhibitors of Protein Phosphatase-2A in Alzheimer’s Disease
The activity of protein phosphatase-2A (PP2A) is compromised and is believed to be a cause of the abnormal hyperphosphorylation of tau in Alzheimer’s disease (A...
I1PP2A affects tau phosphorylation via association with the catalytic subunit of protein phosphatase 2A.
PPP2A阻害因子によるタウのリン酸化

核内I1 PP2Aおよび細胞質I2 PP2A活性はタウの過剰リン酸化を誘導。

I1PP2A affects tau phosphorylation via association with the catalytic subunit of protein phosphatase 2A.
Mechanism of inhibition of PP2A activity and abnormal hyperphosphorylation of tau by I2PP2A/SET
Protein phosphatase-2A (PP2A) activity, which is compromised in Alzheimer disease brain, is regulated by two endogenous inhibitors, one of them being …

PP2Aの機能不全は、タウの過剰リン酸化、アミロイド形成およびシナプス欠損に関連している。

PP2Aの調節因子およびPP2A触媒活性の変化

サブユニットの発現

メチル化および/またはリン酸化

が、アルツハイマー病患者の脳領域で生じていることが報告されている。

Altered expression levels of the protein phosphatase 2A ABalphaC enzyme are associated with Alzheimer disease pathology.
Phosphoprotein phosphatase activities in Alzheimer disease brain.
Phosphatase activity toward abnormally phosphorylated tau: decrease in Alzheimer disease brain.
PP2A mRNA expression is quantitatively decreased in Alzheimer's disease hippocampus.

PP2A酵素の変調は、アルツハイマー病に関与するその他の多くのセリン / スレオニンホスファターゼの活性にも影響する。

その他の疾患

PP2A関連経路は、アルツハイマー病だけではなく多くの疾患に関与している。

PP2A活性の喪失は癌、神経変性疾患の両方の病理学的なメカニズムを含みうる。

Small-Molecule Activators of Protein Phosphatase 2A for the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer.

急性骨髄性白血病

Development of novel PP2A activators for use in the treatment of acute myeloid leukaemia.

慢性閉塞性肺疾患(COPD)

Protein phosphatase 2A regulates innate immune and proteolytic responses to cigarette smoke exposure in the lung.

心疾患

Cardiac function is regulated by B56α-mediated targeting of protein phosphatase 2A (PP2A) to contractile relevant substrates.
対照的な役割を持つ糖尿病におけるPP2A

インスリンシグナル伝達が正常に機能している場合にはおいてインスリンの分泌はPP2Aの不活性化をもたらす。グルコースホメオスタシスが機能を果たすには、PP2Aのダウンレギュレーションを必要とする。

しかし、2型糖尿病患者ではインスリン分泌によるPP2Aの減少は見いだせなかった。

cAMP counter-regulates insulin-mediated protein phosphatase-2A inactivation in rat skeletal muscle cells.
Effect of insulin on protein phosphatase 2A expression in muscle in type 2 diabetes.

PP2Aの構造

Serine/Threonine Phosphatases: Mechanism through Structure
The reversible phosphorylation of proteins is accomplished by opposing activities of kinases and phosphatases. Relatively few protein serine/threonine…

「pp2a」の画像検索結果

A:足場サブユニット、B:調節サブユニット C:触媒サブユニット

Regulation of PP2A by Sphingolipid Metabolism and Signaling
Protein phosphatase 2A (PP2A) is a serine/threonine phosphatase that is a primary regulator of cellular proliferation through targeting of proliferative kinases...

PP2Aを構成する触媒ユニットC末端のメチル化により、ホロ酵素の形成が促進されある。

ホロ酵素が形成されたメチル化PP2Aはタウタンパク質に対して高い活性をもつようになる。

PP2Aはヒトの脳のタウの脱リン酸化を71%を媒介する。

 

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All roads lead to PP2A: Exploiting the therapeutic potential of this phosphatase
Protein phosphatase 2A is a serine/threonine phosphatase involved in the regulation of many cellular processes. A confirmed tumor suppressor protein, PP2A is ge...
PP2Aのメチル化

ロイシンカルボキシルメチルトランスフェラーゼ1(LCMT-1)

PP2Aの脱メチル化

プロテインホスファターゼメチルエステラーゼ1(PME-1)

 

PP2Aの作用メカニズム

「pp2a」の画像検索結果

Figure 2: Therapeutic targets in the neurotrophin pathway.Levels of...
Download scientific diagram | Therapeutic targets in the neurotrophin pathway.Levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) a...
GSK-3βはPP2Aの発現を減少させる
Glycogen synthase kinase-3β regulates Tyr307 phosphorylation of protein phosphatase-2A via protein tyrosine phosphatase 1B but not Src.
Glycogen synthase kinase-3β regulates leucine-309 demethylation of protein phosphatase-2A via PPMT1 and PME-1.

PP2Aの活性

ハーブ

フォルスコリン

フォルスコリン(coleonol)

Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling.
Forskolin: unique diterpene activator of adenylate cyclase in membranes and in intact cells.
PP2A impaired activity is a common event in acute myeloid leukemia and its activation by forskolin has a potent anti-leukemic effect.
A novel cAMP-stimulated pathway in protein phosphatase 2A activation.
Protein phosphatase 2A (PP2A), a drugable tumor suppressor in Ph1(+) leukemias.
EGCG(緑茶カテキン)
Sealing effects of (-)-epigallocatechin gallate on protein kinase C and protein phosphatase 2A.
カルノシン酸(ローズマリー)

ローズマリーから単離されたカルノシン酸によるPP2Aの調節効果 in vitro

Carnosic acid modulates Akt/IKK/NF-κB signaling by PP2A and induces intrinsic and extrinsic pathway mediated apoptosis in human prostate carcinoma PC-3 cells.

栄養化合物

ビタミンE(α-トコフェロール)
alpha-Tocopheryl succinate and derivatives mediate the transcriptional repression of androgen receptor in prostate cancer cells by targeting the PP2A-JNK-Sp1-signaling axis.
PMC, a potent hydrophilic α-tocopherol derivative, inhibits NF-κB activation via PP2A but not IκBα-dependent signals in vascular smooth muscle cells.
ベタイン、SAM、ビタミンB

葉酸、B12の低値によるホモシステイン濃度の上昇はPP2Aのメチル化を妨害

Protein phosphatase 2A dysfunction in Alzheimer’s disease
Protein phosphatase 2A (PP2A) is a large family of enzymes that account for the majority of brain Ser/Thr phosphatase activity. While PP2A enzymes collectively ...
パルミチン酸

パルミチン酸が、セラミド依存性PP2A活性化を介して、内皮細胞におけるAMPKおよび内皮酸化窒素合成酵素のリン酸化を阻害する。

Activation of protein phosphatase 2A by palmitate inhibits AMP-activated protein kinase.

ホルモン

メラトニン

メラトニンは、PP2A負リン酸化を部分的に逆転させ、酸化ストレスのマーカーであるマロンジアルデヒドレベルを低下させた。in vivo

Melatonin ameliorates Alzheimer-like pathological changes and spatial memory retention impairment induced by calyculin A.
プロゲステロン
Progesterone decreases tyrosine hydroxylase phosphorylation state and increases protein phosphatase 2A activity in the stalk-median eminence on proestrous afternoon.

PP2A活性 薬剤

メトホルミン
Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling.
メマンチン

メマンチンは、ラットの海馬PP2A活性を増加させ、タウリン酸化を減少させる。

Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration.
Memantine Attenuates Alzheimer’s Disease-Like Pathology and Cognitive Impairment
Deficiency of protein phosphatase-2A is a key event in Alzheimer’s disease. An endogenous inhibitor of protein phosphatase-2A, inhibitor-1, I , which inhibits...
トログリタゾン(PPARγアゴニスト)
Troglitazone acutely inhibits protein synthesis in endothelial cells via a novel mechanism involving protein phosphatase 2A-dependent p70 S6 kinase inhibition.
PPARgamma induces cell cycle withdrawal: inhibition of E2F/DP DNA-binding activity via down-regulation of PP2A.
1,8-ナフチリジン(コリンエステラーゼ阻害剤)
Synthesis, inhibitory activity of cholinesterases, and neuroprotective profile of novel 1,8-naphthyridine derivatives.
ジチオレチオン
Dithiolethione compounds inhibit Akt signaling in human breast and lung cancer cells by increasing PP2A activity.
タウロリジン
Taurolidine and oxidative stress: a rationale for local treatment of mesothelioma.
4-ヒドロキシノネナール
4-hydroxynonenal triggers multistep signal transduction cascades for suppression of cellular functions.
Protein phosphatase 2A-linked and -unlinked caspase-dependent pathways for downregulation of Akt kinase triggered by 4-hydroxynonenal.
フェノチアジン
Phenothiazines induce PP2A-mediated apoptosis in T cell acute lymphoblastic leukemia.
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