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Berberine-Cognitive-Vitality-For-Researchers
Cognitive Vitality Reports®は、アルツハイマー病創薬財団(アルツハイマー病DF)の神経科学者によって書かれたレポートである。これらの科学的レポートには、薬剤、開発中の薬剤、ターゲット、サプリメント、栄養補助食品、食品/飲料、非薬理学的介入、リスク因子の分析が含まれている。神経科学者は、脳の健康に対する潜在的な有益性（または有害性）や、脳の健康に影響を及ぼす可能性のある年齢関連の健康問題（例：心血管疾患、がん、糖尿病/メタボリックシンドローム）を評価している。さらに、これらの報告書には、安全性データの評価、入手可能な場合は臨床試験からの評価、および前臨床モデルからの評価が含まれている。
ベルベリン
エビデンスの要約
多くの臨床研究では、ベルベリンは効果的に糖尿病、脂質異常症、高血圧を管理することができることを示唆しているが、それは認知機能の低下を防止したり、治療することができるかどうかをテストした研究はない。
神経保護効果
前臨床研究では、ベルベリンがβセクレターゼを阻害して炎症を抑えることで神経細胞を保護する可能性があることを示唆しているが、障害/損傷がすでに存在する場合には神経変性を促進する可能性もある。認知症を予防できるかどうかの臨床試験は行われていない。
老化、死亡率、関連する健康上の懸念
ベルベリンは、糖尿病、高コレステロール、高血圧など、死亡率の原因となる加齢関連疾患の管理に有効である。これらの知見を確認するためには、より大規模で長期にわたる、よく管理された臨床試験が必要である。
安全性
ベルベリンは短期的に摂取しても安全であると考えられるが、慢性的な安全性についてはエビデンスが不足している。ベルベリンは、一般的な薬物の代謝に関与する複数の肝酵素を阻害することが実証されているため、どのような薬物レジメンにもベルベリンを追加する前に注意が必要である。
それは何か？
ベルベリンは、ケシ科やコルク科の低木や樹木だけでなく、ベルベリス属の植物の多くの種に含まれるアルカロイドである。根、根茎、茎、樹皮から分離することができる。ベルベリンはまた、Goldenseal（Hydrastis canadensis)免疫の健康を促進するために市販されているハーブの主要なアルカロイド成分である。
現代科学では、ベルベリンは生体内で多くの潜在的なターゲットを持つ多機能化学物質として同定されている。臨床研究では、2型糖尿病やコレステロールに対する有効性が示されており、実験室での研究では、がんや認知症に対する有効性が示唆されている（詳細は下記を参照）。ベルベリンは、様々な情報源から栄養補助食品として市販されている。
神経保護の利点
前臨床証拠は、ベルベリンは、βセクレターゼを阻害し、炎症を軽減することにより、神経細胞を保護する可能性があることを示唆しているが、それはまた、障害/損傷が既に存在しているときに神経変性を促進する可能性がある。認知症を予防できるかどうかの臨床試験は行われていない。
エビデンスの種類。
- 臨床試験や観察研究は行われていない
- 数多くの動物モデル研究
- 数多くの試験管内試験細胞研究
ベルベリンが人間の神経保護であるか、または認知機能の低下、アルツハイマー病または関連する認知症を予防または治療する臨床的な証拠はない。しかし、前臨床研究では、アルツハイマー病に関連する作用のいくつかの潜在的なメカニズムを指摘している。さらに、で説明するように、ベルベリンは、加速された老化とアルツハイマー病の両方の寄与因子である2型糖尿病と高コレステロールを管理するのに役立つ。いくつかのグループは、ベルベリンがアルツハイマー病患者での使用のために探索されるべきであることを示唆しているが、現在、計画されたまたは進行中の臨床試験はない。
マウス、ラット、ウサギのADモデルにおける前臨床研究では、βセクレターゼの阻害（Panahi et al 2013年)βアミロイド産生の抑制、プラーク負担の軽減（Panahi et al 2013）など、ベルベリンが疾患病理のいくつかの側面に利益をもたらすことが示唆されている。2013)GSK-3β阻害によるタウ高リン酸化の抑制（Durairajan et al, 2012)神経炎症の抑制（Durairajan et al, 2012)学習や空間記憶などの認知機能の改善（Zhu et al, 2006）などが期待されている。Durairajan et al 2012）。) また、いくつかの試験管内試験研究では、神経細胞や他の細胞型に対する同様の効果が示されており（Asai et al, 2007; Zhu et al, 2011)ベルベリンによるアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害（Bonesi et al, 2013）やミクログリア炎症の抑制（Lu et al, 2010; Jai et al, 2012）などが挙げられる。いくつかのグループが、試験管内試験で抗アセチルコリンエステラーゼ活性を示すベルベリン誘導体および化学的抱合体を合成している（Shan et al, 2011; Jiang et al, 2011; Su et al, 2013）。しかし、重要なことは、これらの活性はいずれもヒトではまだ実証されていないことである。
ラットのアルツハイマーモデル（前頭前野に注射されたアミロイドβ42）では、ベルベリンは記憶障害および海馬（CA1）ニューロンの発火頻度を部分的に回復させた（Haghani et al 2015）。
高齢マウスがイソフルラン麻酔下で腹部手術を受けた術後認知機能障害のマウスモデルにおいて、ベルベリン投与（10mg/kg、i.p.;術後3回注射）は認知機能障害を減衰させ、海馬および前頭前野における炎症のマーカー（IL-1β、IL-6）を減少させ、活性化ミクログリア細胞（IBA1陽性）の数を減少させた（Zhang et al 2016）。ベルベリンは、高齢マウスの神経炎症を抑制することで、術後の認知機能障害から保護する可能性がある。
これに対して、ベルベリン治療は、インシュルト/損傷後に開始するとアポトーシスを促進する可能性があることを示唆する研究もある。げっ歯類および細胞培養の低酸素モデルにおいて、ベルベリンは傷害前に投与した場合には細胞の生存を促進したが、傷害後に投与した場合には細胞死を促進した（Zhang et al 2012）。ベルベリンは脳虚血における神経細胞のアポトーシスを調節するように見えるが、その変化の方向は細胞傷害の程度に依存している可能性があり、傷害後に開始するとより大きな害を引き起こす可能性がある。同様に、パーキンソン病のげっ歯類および細胞培養モデルにおいて、ベルベリンの処置は、病変誘発性毒性および黒質のドーパミンニューロンの死を増加させた（Kwon et al 2010）。
このように、損傷の存在下では、ベルベリンは神経変性を促進する可能性がある。これらの相反する効果は、一部では、ベルベリンが電子輸送鎖のミトコンドリア複合体Iに対する阻害作用に起因していると考えられる（Turner et al 2008）（後述）。複合体Iの阻害は、トランスクリプトーム解析（Baumgart et al 2016）やCP2（遅発性生殖老年期）を用いた研究（Zhang et al 2015）において、寿命延長の潜在的なターゲットとして同定されているが、電子輸送鎖（ホルミシス）にストレスを与えることは、神経変性がすでに進行している場合には有害である可能性がある。これらの前臨床所見が臨床に翻訳されれば、神経変性が認知症状に先行するため、ベルベリンは認知症の人や、おそらく認知機能の低下を経験している人に有害である可能性がある。
APOE4との相互作用。APOE4キャリアーと非キャリアーの間でベルベリンの異なる効果を示唆する証拠はまだ存在しない。
加齢、死亡率および関連する健康問題
ベルベリンは、糖尿病、高コレステロール、高血圧など、死亡率の原因となる加齢関連疾患の管理に有効である。これらの知見を確認するためには、より大規模で長期にわたる、十分に対照された臨床試験が必要である。
証拠の種類。
- 糖尿病に関する28の臨床試験を対象とした2つのメタアナリシス（4つの試験が重複）。
- 脂質異常症の17の臨床試験（2試験重複）を対象とした2つのメタアナリシス
- 高血圧の4つの臨床試験を網羅したメタアナリシス1件
- 脂質異常症の併用療法としてベルベリンを使用した5つの臨床試験
- 多嚢胞性卵巣症候群の女性を対象とした臨床試験1件
- 作用機序を示す数多くの動物モデル研究
ベルベリンと寿命や死亡リスクに関するエビデンスはないが、複数の臨床試験で2型糖尿病、脂質異常症、高血圧の管理に有効であることが示されているほか、閉経後女性の多嚢胞性卵巣症候群や急性冠症候群に伴う炎症などのメタボリックな側面の治療にも有効であることが示されている。
糖尿病
28試験（4試験は2つの解析の間で重複している）と3,000人近くの患者からなる2つのメタアナリシスでは、ベルベリンは2型糖尿病の管理に役立ち、他の治療法（メトホルミン、TZD、GLP1アゴニストなど）と併用することで血糖コントロールが改善されることが示唆されている（Dong et al, 2013; Lan et al, 2015）。試験期間は平均3ヵ月で、ベルベリンの投与量は0.2～0.5g、1日3回であった。重篤な有害事象は報告されなかったが、いくつかの消化管（GI）障害が観察された。しかしながら、これらの試験はいずれも小規模（通常は100人未満）で、期間も短く、方法論の厳密さにばらつきがあった。これらの報告された所見を確認するには、より長く、より大規模で、十分に管理された研究が必要であろう。これらの研究のいずれも、ベルベリンが糖尿病を予防できることを示唆するものではない。ベルベリンのようなサプリメントが糖尿病患者に人気があるにもかかわらず、専門家グループによる臨床ガイドラインは存在しない。そのため、患者に有効性と安全性のエビデンスを提供できるように、臨床家がこれらの製品に精通することが負担となっている（Shane-McWhorter, 2013）。
ベルベリンはジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-4）を阻害することで血糖を調節する可能性があるが、そのメカニズムは試験管内試験でしか示されていない（Al-masri et al, 2009）。DPP-4の阻害は、インクレチン（GLP-1およびGIP）のレベルを増加させ、これはグルカゴンの放出を阻害し、インスリンレベルを増加させる。
試験管内試験研究では、ベルベリンおよびより高いバイオアベイラビリティを有するベルベリンの誘導体であるジヒドロベルベリンが、電子輸送鎖のミトコンドリア複合体Iを阻害し、AMPKを活性化することが示されている（Turner et al 2008）。複合体Iの阻害および／またはAMPK活性の増加は、インスリン感受性を促進する可能性があり、2型糖尿病の治療に関連している。複合体IおよびAMPKはまた、抗老化経路およびカロリー制限による寿命延長に暗示される標的である（Vaiserman et al 2016）。
脂質異常症
17の試験（2つの解析の間に2つの試験が重複している）と1,300人以上の患者からなる2つのメタアナリシスは、ベルベリンが脂質異常症を効果的に管理することを示唆している（Dong et al,2013; Lan et al,2015）。ベルベリンは総コレステロールとLDLの低下にスタチンと同等の効果があり、スタチンと併用することでさらに優れた効果が得られた。興味深いことに、ベルベリンは単独でもスタチンとの併用でも、効果的に中性脂肪を低下させ、HDLを上昇させた。いくつかの消化器系の副作用が認められたが、重篤な有害事象は報告されていない。糖尿病試験と同様に、これらの試験は短期間（通常3ヵ月)小規模（通常100人未満）で、質にばらつきがあった。これらの知見を確認するためには、より大規模で長期の試験が必要である。
他のいくつかの小規模臨床試験では、併用療法の一環としてベルベリン（500mg、1日3回）が評価されているが、最も一般的にはポリコサノール（栄養補助食品として入手可能な長鎖植物アルコールの混合物）と紅麹との併用が行われている（Cicero et al, 2007; Affuso et al, 2010; Marazzi et al, 2011; Cianci et al, 2012; Pisciotta et al, 2012）。これらの試験はいずれもベルベリン単独またはスタチンとの併用療法を行った試験と同様の結果が得られた;しかしながら、ベルベリン単独との併用療法を検討した試験では、総コレステロールおよびトリグリセリドのより大きな減少が認められた（Cicero et al, 2007）。多嚢胞性卵巣症候群の閉経後女性を対象とした小規模試験では、ベルベリン治療はメトホルミンと比較して、総コレステロール、トリグリセリド、LDLをより効果的に低下させ、HDLを上昇させた(Wei et al 2012)。
これらの臨床試験の知見は、糖尿病試験の知見と同様に、ベルベリンがミトコンドリア呼吸機械のコンプレックス1を阻害することを示唆する多くの試験管内試験および動物モデル研究によって裏付けられている（Turner et al, 2008. Zhao et al, 2013; Xu et al, 2014)AMPKを活性化し（Turner et al, 2008; Gomes et al, 2012; Xu et al, 2014; Zhao et al, 2013; Zhao et al, 2014; Zhang et al, 2014)LDL受容体の肝臓発現を増加させることが示唆されている（Kong et al, 2004）。
高血圧
4つの臨床試験と約600人の患者からなる1つのメタアナリシスでは、ベルベリンはアムロジピンやメトプロロールと同等の高血圧管理効果があり、これらの薬剤と併用することで、これらの薬剤単独よりも効果的な高血圧管理が可能であることが示唆されている（Lan et al, 2015）。しかし、含まれた4つの試験はいずれも小規模で短期間（1～2カ月）であったため、これらの知見を検証するためには、より長く、より大規模な試験が必要である。いくつかの前臨床研究では、ベルベリンが内皮細胞機能のマーカーを改善することが示唆されている（Wang et al, 2009; Cheng et al, 2013）。
老化生物学。ベルベリン治療による寿命延長を検討した研究は発表されていないが、試験管内試験研究では、ベルベリンが細胞周期停止から細胞の老化への移行を防ぐことを示唆している（Zhao et al, 2013）。この知見が生物学的老化とどのように関係しているかは不明である。さらに、上述したように、ベルベリンの作用のいくつかは、ミトコンドリア複合体1の阻害およびAMPKの活性化を含む、老化の文献において寿命延長に関連している（Zhang et al 2015; Vaiserman et al 2016）。しかしながら、試験管内試験研究では、ベルベリンがDNA損傷を引き起こすことが示されており（Chen et al, 2013)これは生物学的老化のメカニズムとして提案されていることにも留意すべきである。
安全性について
ベルベリンは短期的な消費では安全性が高いと考えられるが、慢性的な安全性についてはエビデンスが不足している。一般的な薬物の代謝に関与する複数の肝酵素を阻害することが実証されているため、ベルベリンをどのような薬物レジメンにも追加する前に注意が必要である。
エビデンスの種類。
- 4件のメタアナリシス
- 1 臨床試験
- 数多くの前臨床研究
ベルベリンは消費しても安全と広く考えられているが、糖尿病、高コレステロール、高血圧を対象とした試験では3ヶ月以上の短期間の試験が行われている。疫学的に長期使用を調べたものはない。慢性的な使用に対する安全性についての情報はほとんどない。
上述のメタアナリシスでは、有害事象（主にGI）は5～15%の範囲であり、用量依存性であり、1日1g以上の用量で最も高い割合が報告されている（Dong et al, 2013; Lan et al, 2015）。
2型糖尿病、高脂血症、高血圧患者を対象とした27のランダム化比較試験（RCT）の2015年のメタアナリシスでは（合計2,569人)ベルベリン投与による重篤な有害事象は報告されていない（Lan et al 2015）。軽度の副作用には、吐き気、下痢、便秘、腹部膨満感、腹痛などがあった。すべての副作用は、治療を中止することなく忍容性があった。しかし、含まれている研究の質は最適ではなく、試験期間は一般的に短い（最も長い試験は120日であった）。標準化された製剤を用いた大規模で長期のプラセボ対照試験が行われれば、ベルベリンの役割がより明確になるであろう。
他の2つのメタアナリシスは、11のRCTと1,300人を対象とした高コレステロール患者を対象としたものである。
(Dong et al 2013)と、1,068人を対象とした14のRCTを含む2型糖尿病患者を対象とした他の
(Dong et al 2012)はまた、副作用は軽度で忍容性があると報告している（ほとんどが軽度の胃腸障害である）。
上述のような効果）を示し、有害事象の発生率に有意差は認められなかった。
ベルベリン群と対照群との間には、薬物代謝に関与する多くの肝酵素が阻害されることが示されている。
しかし 2012年の健康な男性成人17名を対象とした臨床試験では、ベルベリン300mgを1日3回2週間摂取すると、ベンゾジアゼピンであるミダゾラム、咳止め成分であるデキストロメトルファン、アンジオテンシン2受容体拮抗薬であるロサルタンの代謝をはじめ、薬物代謝に関与する多くの肝酵素が阻害されることが示された（Guo et al, 2012）。処方薬とベルベリンおよびベルベリン含有製品の併用には注意が必要である。
最近のいくつかの研究は、ベルベリンの一般的な安全性に疑問を投げかけている。National Toxicology Programによる2年間の毒性研究では、Goldensealをラットに投与した（ヒトに相当する量のベルベリン1日60mgのみを含む用量で）腫瘍発生率の有意な増加が報告されている（Dunnick et al, 2011）。毒性は、DNA損傷の修復に重要な2つの酵素であるトポイソメラーゼIおよびIIをベルベリンが阻害することに起因しており、DNA損傷はベルベリンによって引き起こされたことが報告されている（Chen et al, 2013）。これらの知見がヒトにどのように反映されるかは不明である。
他のいくつかの前臨床研究では、ベルベリンが神経毒性（Kysenius et al 2014）またはパーキンソン病の病理学を悪化させる可能性があることが示唆されている（Shin et al 2013）。ベルベリンは中枢神経系に蓄積する可能性があるため（Kysenius et al, 2014)これらの報告はさらなる研究の必要性を示唆している。
ソースと投与
ベルベリンは様々な供給源から市販されている。ベルベリンは100-1000mgの範囲の用量で栄養補助食品として購入することができる。臨床試験で使用される典型的な用量は、毎日0.3グラムから1.5グラムの範囲である。ベルベリンはまた、Goldenseal（重量比でほぼ4%）のコンポーネントである。
（Dunnick et al, 2011）は、オイルまたはゲルカプセルとしても市販されている。糖尿病患者の22%がハーブ製品を使用しており、67%が何らかのビタミンやサプリメントを使用しているが、ベルベリンを含め、これらの製品に関する専門家グループや組織による臨床ガイドラインは存在しない（Shane-McWhorter, 2013）。糖尿病患者における有用性を報告する臨床研究は数多くあるが、この患者集団において正式な推奨を行うには、より長期的で質の高い研究が不可欠であると考えられる。
さらに、いくつかの疾患に対するベルベリンの治療効果は、生物学的利用性が悪く（Ye et al 2009年)摂取後はヒトや動物では低いナノモルの血漿中濃度にしか達しず（Ye et al 2009年)少なくともげっ歯類モデルでは、肺、肝臓、脳に蓄積し、最終的には低マイクロモル濃度に達する可能性がある（Durairajan et al 2012）という観察によって制限されている可能性がある。
明らかにバイオアベイラビリティが低いにもかかわらず、糖尿病、コレステロール、高血圧の管理には治療レベルを達成することが可能である。試験管内研究では、ベルベリンの誘導体であるジヒドロベルベリンは、より高いバイオアベイラビリティを有し（Turner et al 2008年)治療のためのより有望な化合物である可能性があることが示されている。さらに、ベルベリンは、中枢神経系疾患の治療薬としての可能性を示唆しているかもしれない、中枢神経系に蓄積することが齧歯類の研究で示された（Kysenius et al 2014）。
妊娠中や授乳中の女性は、ベルベリンが胎盤のバリアを越えて母乳中に通過する可能性があるため、服用しない方がよい（Kumar et al 2015）。
安全性、用量、薬物相互作用に関する詳細情報は、medlineplus.govに掲載されている。
進行中の研究
糖尿病、高コレステロール、高血圧の管理におけるベルベリンを検討するいくつかの試験が進行中であるが、神経変性疾患、認知、認知症、老化生物学の予防または治療薬としての試験は計画されておらず、進行中である。
ベルベリンは経口摂取した場合、吸収が悪く、全身循環に到達する前に腸内で濃度が大きく低下するため（腸管ファーストパス効果)バイオアベイラビリティが低い（Liu er al)。 吸収不良は、自己凝集、貧弱な透過性、およびP-糖タンパク質介在性の排出に一部起因している。一つの有望な研究手段は、より高いバイオアベイラビリティを有することが報告されているジヒドロベリン（Turner et al 2008）のようなベルベリンの誘導体を探索することであろう。この誘導体の臨床試験はまだ行われていない。ベルベリンの経口バイオアベイラビリティを改善する他の戦略としては、浸透促進剤（例えば、カプリン酸ナトリウム、キトサン)P糖タンパク質阻害剤（例えば、TPGS、シリマリン、テト)および脂質マイクロ粒子送達システム（脂質マイクロ粒子薬物送達システム、自己マイクロ乳化薬物送達システム、無水リバースミセル送達システム）が挙げられる（Liu et al 2016）。臨床現場では、長期的な安全性は、ベルベリンの吸収がほとんどないことを前提としている。これらのアプローチがヒトでの吸収を高めることに成功した場合、安全性および投与量を再定義する必要があるだろう。腸の上皮輸送特性を変更することは、栄養素から毒素を認識するための腸の免疫系の能力低下を含む、人に問題を引き起こす可能性がある。