心血管疾患のアウトカムの管理におけるナイアシンの役割の評価 システマティックレビューとメタアナリシス
...[1990]35も表示に引用されている)およびStockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study（1988）から得られたものである。 34 したがって、この適応を支持する結果は、通常の治療を受けている現在の集団には一般化できないかもしれない対象集団に基づいている。スタチン療法の導入とは別に、過去30年間の心血管系のエピソードを予防するための変化としては、アスピリン、抗血小板療法、心筋梗塞歴のある患者に対するβ遮断薬、レニン-アンジオテンシン系の阻害薬の使用がより広く行われている。これらの介入の効果の集合体は、スタチンを服用していない患者においても心血管イベントのリスクを変化させ、その結果、ナイアシンが現代の患者に提供するであろう限界的な利益を減少させている可能性がある。したがって我々は、FDAがナイアシン製品の承認された適応症を再考するために諮問委員会を招集し、新たな臨床試験（おそらく国立心臓・肺・血液研究所の資金提供を受けて）を実施して、この適応症が引き続き関連性があることを確認することを提言する。 さらに懸念されるのは、心保護のためのナイアシンの市販品の使用である。特に市販薬は臨床試験で投与された心保護レジメンよりもかなり低い用量であるため、単剤療法としてのナイアシンの効果の増分はさらに不確定である。また、このような不適切な使用は、アウトカムの改善を伴わない有害事象のリスクの増加と関連している可能性がある。 ナイアシンの臨床使用における他の重要な制限は、有害事象である。皮膚潮紅はよく知られた有害作用であり、ナイアシン治療を中止する主な理由として認識されており、その割合は25%から40%にも上るとされている48,49。 今回の所見は、HDL-Cレベルの上昇が心血管リスクの改善に重要な役割を果たしているという臨床仮説に反する証拠をさらに示している。HDL-Cレベルなどのバイオマーカーや、高血圧や心血管死亡率などの臨床転帰を正確に予測するために有効性が確認されている他の代替指標は、代替指標の変化がより早く、あるいはより簡単に観察できることが多いため、医薬品開発の効率性と迅速性を向上させることができる51 。しかし、代替指標の中には、後の試験で期待された臨床効果が得られなかったり、有害事象の発生率が高かったりするものもある53 。ナイアシン19やコレステリルエステル転移蛋白質阻害薬などの他のHDL-Cレベル上昇薬に関するこれまでの解析結果と同様に、HDL-Cレベルは心血管リスクの修正の感度の高い指標ではないという証拠が蓄積されており、臨床研究や臨床現場でのサロゲート指標としての使用には疑問が残るところである。我々の層別分析では、LDL-Cレベルをスタチンを用いて補正した場合、ナイアシンの添加が臨床的に増分的な有益性をもたらすという証拠はないことを示すことができたが、このような臨床シナリオでは、ナイアシンは主にHDL-Cレベルを上昇させる能力があるためであるはずである。メタ解析では、HDL-Cレベルの変化と心血管系の転帰との関連性も示されなかった。 ナイアシンに関する知識の進化は、心血管試験の研究者や政策立案者が次世代の心血管治療薬を探索するのにも役立つ。我々は、Coronary Drug Project（1975）32が、ナイアシンと心血管系リスクの低減との関連性を最初に定義する上で中心的な役割を果たしたことを発見した。ストックホルム虚血性心疾患二次予防試験（Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study、1988）34もまた、累積推定値の傾向に影響を与え（質の低い試験ではあったが)特定の心血管アウトカムに対するナイアシンの保護作用を強調した。1988年以降、多数の試験が実施され、発表されたが、ナイアシン治療と心血管疾患との間の発展的な関連性を変えるための既存の試験以上の貢献はほとんどなかった。少なくともアドオン療法としての心血管予防におけるナイアシンの役割が明らかになったのは 2011年のAIM-HIGH3試験と2014年のHSP2-THRIVE4試験までであった。Coronary Drug Project32の発表とAIM-HIGH3試験とHSP2-THRIVE4試験の間の4年間のギャップでは、これらの試験に多額の人的・資金的資源が投入されたにもかかわらず、ナイアシンの臨床的有効性は不確実なままであった。55,56 これらの試験の多くは、HDL-Cレベルなどの脂質バイオマーカーを含む代替指標に対するナイアシンの効果を、これらのバイオマーカーが臨床的に有用であることを正式に検証することなく、繰り返し再検証しているため、レトロスペクティブに見ると有用ではないものであった。臨床試験におけるバイオマーカーの妥当性と使用に関するより良いモニタリングがあれば、HDL-Cレベルとナイアシンの試験へのリソースを導くことができ、知識の発展に貢献することができたかもしれない57,58。 私たちの知る限りでは、ナイアシンと心血管疾患予防との関連性について実施された試験の数を定量化した初めてのシステマティックレビューであり、これらの試験のほとんどが代替手段に依存しており、質の高いエビデンスを提供したのはわずか3試験のみであることがわかった。他のメタアナリシス,2,13,14,15,16,47と比較して、心血管予防におけるナイアシンの単剤療法としてのFDA承認の適応の背後にある証拠の強さを調査したのも本研究が初めてであり、これらは不十分であり、一般化できないことが判明した。 限界 我々のメタアナリシスにはいくつかの制限があり、そのほとんどは含まれている研究間の違いによるものである。性別、年齢、試験開始時の平均脂質値、治療量、追跡期間は研究間で異なっている。いくつかの臨床試験では、ナイアシン群はナイアシンとフィブラートまたは胆汁酸塩の併用であった35,36,41...
