COVID-19 断食・オートファジー/mTOR経路

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コロナウイルス オートファジー/ヴィロファジー(Virophagy)

断食・ファスティング

激しい断食の免疫の作用

ハードな断食は、免疫細胞を鍛えるかもしれないし、死なせるかもしれない。 ここ数年の研究で、慢性的な食事制限、短期の断続的断食、および長期の定期的断食が、シグナル伝達経路、幹細胞、および免疫細胞に非常に異なる影響を与える可能性が認識されるようになっている。

空腹時または重度のカロリー制限により、血中および末梢臓器の単球、リンパ球の数が劇的に減少、骨髄中のリンパ球の蓄積が増加し、単球の放出が減少することが示されている。 水のみの絶食サイクルを頻繁に繰り返すと、マウスの経口免疫に対する正常な免疫反応を減衰させることが示された。

絶食はパイエル板Bナイーブ細胞のCXCL13-CXCR5経路と骨髄単球のCCL2-CCR2経路をダウンレギュレートするが、カロリー制限はメモリーT細胞のCXCL12-CXCR4経路を増加させる。これらのシグナル伝達経路は、摂食によって回復し、細胞組成に大きな変化をもたらした。

リステリア感染、創傷治癒後の48時間の水のみ断食では、単球が減少することがわかった。 対照的に水断食ではなく50%のカロリー制限では、感染と腫瘍への保護が強化された これらの研究は、部分的な空腹状態ではなく栄養素の完全欠如が、いくつかの免疫障害を引き起こす可能性があることを示している。

7日間の断食模倣ダイエットを受けた多発性硬化症患者の70%以上で、総リンパ球数が減少、19時間という短いスピードで単球の減少を示した。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30852-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419308529%3Fshowall%3Dtrue

栄養補給(ブドウ糖)が細菌性敗血症に有害であり、摂食制限(断食)は保護的な作用を示すことがわかった。 対照的に、栄養補給はインフルエンザ感染やウイルス性敗血症からの死亡を防いだが、ブドウ糖の利用を阻害すると致命的であった。マウスモデル

Opposing Effects of Fasting Metabolism on Tissue Tolerance in Bacterial and Viral Inflammation
Acute infections are associated with a set of stereotypic behavioral responses, including anorexia, lethargy, and social withdrawal. Although these so called si
mTOR阻害剤の有害作用
ラパマイシンは、短期的な低用量で、免疫記憶を増強することが示されている。 しかし、急性感染期でのその用量の投与は、マクロファージ小胞の酸性化を損ない、エフェクターCD8細胞の解糖を抑制し、急性感染に対する防御を損なうことが示された。mTOR阻害剤には注意が必要。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4119820/

コロナウイルスに対するmTOR阻害を標的とする治療戦略 重度のH1N1インフルエンザ関連肺炎では、ラパマイシンとステロイドによる治療が結果を改善する。しかし、他の研究では、おそらくラパマイシンは罹患率/死亡率の増加、ウイルス複製の延長と関連しいた。

Inhaled biguanides and mTOR inhibition for influenza and coronavirus (Review)
ケトーシス・ケトアシドーシス

COVID-19感染はケトーシスとケトアシドーシスを引き起こす可能性がある。

入院時にケトーシスを呈した患者は658人中42人(6.4%) 糖尿病患者35.7%、年齢中央値は47.0歳(38.0〜70.3)と有意に若い。

ケトーシスは患者の入院期間と死亡率を増加させた。

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.14057

コロナウイルスとオートーファジー

Digesting the crisis: autophagy and coronaviruses
Autophagy is a catabolic pathway with multifaceted roles in cellular homeostasis. This process is also involved in the antiviral response at multiple levels, in

オートファジーは、細胞の恒常性維持に多面的な役割を持つ異化経路である。このプロセスはまた、侵入したウイルスの直接的な排除(ヴィロファジー)、ウイルス抗原の提示、免疫細胞のフィットネス、過剰な炎症反応の抑制など、複数のレベルでの抗ウイルス反応にも関与している。

免疫における中心的な役割に沿って、ウイルスはオートファジープロセスを妨害したり回避したりするメカニズムを進化させ、場合によってはオートファジーやオートファジー機構の構成要素を複製に利用することさえある。

現在のCOVID-19パンデミックの壊滅的な結果を考えると、オートファジーを操作することが新型コロナウイルスSARS-CoV-2と戦うための好都合なアプローチではないかという疑問が生じてくる。

保護異化過程としてのオートファジー

COVID-19がすでに生み出した壊滅的なシナリオを考えると、SARS-CoV-2に対する多くの潜在的なアプローチが現在考えられている。その意味では、オートファジーの操作は検討に値すると考えている。

オートーファジーによるウイルス捕食(ヴィロファジー)

選択的オートファジーのサブルーチンは、真菌、細菌、ウイルスなどの細胞内病原体の専門的な排除である異食性食である。ウイルスの異食性排泄(ヴィロファジーと呼ばれることもある)は、ヒト免疫不全ウイルス-1(HIV-1)29, および単純ヘルペスウイルス-1(HSV-1)31, を含む、さまざまなウイルス病原体について記述されてきた。

しかしながら、多くのウイルス(HIV-1およびHSV-1を含む)および他の病原体もまた、オートファジーから逃れるか、あるいはオートファジーを阻害するための戦略を進化させており、時には複製の利益のためにオートファジー機構を操作することさえある。

このように、オートファジーは、病原体に対する宿主の進化主導の軍拡競争において重要な要素として浮上している。このことは、中心的な抗菌機構としてのゼノファジーの重要性をさらに強調しているが、感染症と戦うためのオートファジー誘導の可能性を制限するものでもある。

コロナウイルスとオートファジー

オートファジー誘導がSARS-CoV-2感染に特異的に対抗するために有益であるかどうかという疑問には、現時点では答えることができない。しかし、他のCoVに関する既存のデータは、いくつかの相反する結果にもかかわらず、オートファジー誘導が有効なアプローチである可能性を示唆しており、さらなる評価が必要である。

オートファジー-リソソソーム系は、SARS-CoVを含む様々なCoVへの感染において、確かに中心的な役割を果たしているようである34-。それにもかかわらず、ウイルス感染時のオートファジーの多様な役割を考えると、この概観では、2つの相反する側面をカバーする必要がある。

(i) オートファジーがCoVsの生存や複製に利用されているという証拠はあるのか(プロウイルス効果)?(ii) オートファジー誘導は細胞感染を減少させることができるか、そしてウイルスはオートファジーを積極的に阻害するのか(オートファジーに対する抗ウイルス効果を示唆する)。

注意すべきは、感染中のオートファジーレベルの細胞操作は、エンドサイトーシス/エンドソームトラフィッキングを積極的にシャントすることによってウイルスの侵入を制限することによって(副作用としてオートファジーの減少をもたらす可能性がある)、あるいは細胞保護的なオートファジーを増加させることによってウイルスによって誘導された細胞死を打ち消すことによって、細胞の恒常性を回復させようとする細胞の必死の試みを反映している可能性があるということである。

第三の主要な側面として、(iii)抗ウイルス免疫に対するオートファジー効果を考慮しなければならない。過去15年間、多くの研究が「古い」CoV、つまりSARS-CoV-2よりも歴史的に先行しているCoVの文脈でこれらの問題に取り組んできた。

コロナウイルス複製はオートファジーをハイジャックできるか?

CoVは、二重膜小胞(DMV)での複製複合体の形成に依存しており、ここではウイルスゲノムの複製と転写が行われる40, 。オートファゴソームの場合は少なくとも部分的にそうであるように、DMVはおそらくその生成をER由来の膜に依存していると思われる40, 。

したがって、当初は、CoVがオートファゴソームのDMV形成機構を利用しているのではないかと疑われいた。実際、ATG5ノックアウト細胞を用いた初期の研究では、オートファジーがDMVの形成を介してマウス肝炎ウイルス(MHV)の複製を促進する可能性が示唆されていた。

その後の研究では、特定の複製タンパク質(nsp2, nsp3, nsp8)と内因性のLC3の共局在化が報告されており、複製とオートファゴソーム形成との関連を示唆している。他の研究では、ブタのCoVs感染性胃腸炎ウイルス(TGEV)やブタの伝染性下痢ウイルス(PEDV)がオートファジーを誘導して複製を促進する可能性があることが報告されている。

しかしながら、オートファジーとCoVの複製との関連は、必須オートファジー遺伝子ATG5またはATG7の欠失がMHV 47, またはSARS-CoV の複製に影響を与えないことを示す多くの異なる報告によって疑問視されてきた。

さらに、LC3(またはGFP-LC3)とSARS-CoV RNA複製複合体との共局在化は確認できなかった。オートファジーの薬理学的誘導(ラパマイシン)または遺伝的阻害(LC3、ATG5、またはATG7のノックダウン)を用いた研究では、TGEVの複製がオートファジーによってネガティブに制御されていることさえ実証されている。

さらに、ラパマイシンはPEDVの感染性を低下させた。以上のように、いくつかの相反する結果が存在するが、オートファジーはCoV複製の促進に主に関与していない可能性がある。

 

しかし、オートファジー処理における活性とは無関係に、オートファジー機械の単一構成要素がハイジャックされている可能性がある。例えば、非脂質化されたLC3は、CoVのDMVのための膜導出に使用され、LC3のダウンレギュレーションは、オートファジーの不活性化ではなく、CoV感染を打ち消す。

注目すべきことに、通常のオートファジー機械のいくつかのコンポーネントは、ファゴソームとリソソームの融合を促進することにより、侵入してくる病原体を標的とすることができる。

例えば、オートファゴソームでの隔離を伴わないLC3関連ファゴサイトーシス(LAP)の間、LC3はファゴソーム膜にリクルートされ、リソソソーム融合および分解を促進する。さらに、非カノニカルオートファジーと侵入ウイルスの両方が、真菌化合物ブレフェルディンAによって阻害され、膜の回収に収束する可能性が提案されている。

非定型的なオートファジーには、ATG5およびATG7に依存しないオートファジー、ならびにBeclin-1に依存しないオートファジーが含まれる 56, 。これらの観察により、ウイルス感染を減衰させようとするオートファジープロセスの変調の可能性がさらに高まった(図1)。

オートファジーはCoV感染に対抗するか?

興味深いことに、CoVは実際にオートファジーを阻害する可能性があることが示されている。したがって、オートファジー能力を高めることが感染症に対して有益であることが多くの研究で示されている(図1)。

MERS-CoV感染肝細胞の時間的キノーム解析では、ERK/MAPKおよびPI3K/AKT/mTORシグナル反応が選択的に活性化されていることが示されており、これらのシグナル反応はいずれもオートファジーを抑制する効果があることが示されている。

したがって、これらの経路を薬理学的に阻害することで、MERS-CoV感染を抑制することができた。

さらに、鳥感染性気管支炎ウイルス(IBV)の中央レプリカーゼタンパク質(nsp6)の1つは、オメガスソームレベルでのオートファゴソーム形成を促進するようであるが、nsp6はオートファゴソームのさらなる拡大を制限し、その結果、リソソソームへのウイルス成分のオートファジー送達を阻害することになる。興味深いことに、nsp6はSARS-CoV-2を含む他のCoVにも存在する。

SARS-CoVおよびMERS-CoVのプロテアーゼPLP2を異なる細胞株で過剰発現させると、オートファゴソームとリソソソームの融合およびオートファジーフラックスが阻害された。最近の報告では、MERS-CoVのオートファジー阻害活性を裏付け、オートファジーの誘導がMERS-CoVの複製を減少させることを示した。

具体的には、ユビキチンリガーゼSKP2を薬理学的に阻害すると、ファゴフォア形成の中心的な調節因子であるBeclin-1のレベルが上昇することを発見した。

SKP2はベクリン-1のリジン48結合ポリユビキチン化を実行し、プロテアソーム分解のためにベクリン-1を標的としており、その阻害はオートファジーを促進し、MERS-CoVの複製を効率的に減少させた。

この研究はまた、少なくとも3つのウイルスタンパク質(nsp6、p4b、p5)の異所性発現がオートファジーを制限することを示している。nsp6はオートファゴソームの拡張を制限するかもしれないが(上記参照)、p4bはRNAse Lの活性化(プロオートファジーイベント)を阻害し、p5はIFN-β誘導の遮断に関連しており、それ自体がオートファジーに関連しているかもしれない。

したがって、p4bまたはp5の欠失はMERS-CoVの増殖を減少させる結果となったが、これは方法論の違いによって著者らが説明しているいくつかの以前の観察結果に異議を唱えている。このように、定義上はウイルスの複製には必須ではないが、宿主細胞の調節や免疫回避に関与している群特異的付属タンパク質66, は、CoVのオートファジー阻害効果を低減するための標的となりうる。

クロロキン、ヒドロキシクロロキン

FDAに承認された抗マラリア薬であるクロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、COVID-19の治療に再利用することが示唆されているが68-、これについては広く議論がある71-。

クロロキンはオートファゴソームとリソソームの融合を阻害することで、オートファゴソームの分解を阻害するリソ運動性薬剤であるが、オートファゴソームへの影響が必ずしも抗ウイルス活性の因果関係にあるとは限らない。

実際、エンドサイトーシス後のエンドソーム酸性化はSARS-CoV-2の侵入に重要であり、クロロキンはこの酸性化を阻害する。さらに、クロロキンは、SARS-CoVおよびSARS-CoV-2の細胞侵入のための機能的受容体であるメタロペプチダーゼACE2の末端グリコシル化を制限する 。非グリコシル化ACE2は、SARS-CoVスパイクタンパク質との相互作用効率が低いようであり、その結果、ウイルスの侵入を減少させる 。

これらの作用様式は、オートファジーの上流でウイルスを標的としており、オートファジーの調節がその時点でのクロロキン治療の結果に寄与しているとは考えにくい。さらに、クロロキンはオートファジーに依存しない作用、例えば、ゴルジ体の乱れや肺血管拡張を誘発することが示されており、これがその臨床活性に寄与しているかどうかは議論の余地がある。

興味深いことに、オートファジーに対する正味の影響は、細胞の種類や投与量などのパラメータによって異なる可能性がある:例えば、クロロキンが媒介するリソソソームストレスは、プロオートファジー転写因子TFEBとTFE3の核内転座を促進する可能性がある80, 。

全体として、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンがCOVID-19に主要な作用を有するかどうか、およびこれらの薬剤を疾患のどの段階(初期?クロロキンまたはその誘導体がCOVID-19に対して臨床的に有用であることが判明した場合、そのような効果がオートファジーの調節とどの程度関係しているかを理解することが重要である。

ラパマイシン・スペルミジン

ヒト宿主細胞におけるSARS-CoV-2の相互作用をマッピングした最近の論文では、オートファジーに関連するいくつかの宿主因子が同定されている。特に、著者らは、他のウイルスによって影響を受けることが知られている細胞増殖およびオートファジーのマスターレギュレーターである哺乳類ラパマイシン複合体1(mTORC1)によって直接調節されたタンパク質とのウイルス-ヒト相互作用を発見している83, 。

興味深いことに、最近の別のプレプリントでは、SARS-CoV-2の感染がオートファジーを制限し、その結果、スペルミジンを含むプロオートファジー化合物がウイルスの増殖を阻害する可能性があることを示す試験管内試験(in vitro)のデータが示されている。

確かに、スペルミジンは、RNAからタンパク質への翻訳の調節、RNAおよびDNAの安定性の改善など、多くの生理機能を有しており、これらの効果は、特にオートファジー誘導の可能性に関連して、さらなる調査が必要である。

実際、感染時のスペルミジンの役割は多元的なものかもしれない。一方、スペルミジンはオートファジー誘導剤であり18, 87-、ウイルスの異食性化を促進する可能性がある。

また、エンドソームのpH緩衝作用に寄与し、ウイルスの侵入をブロックする可能性がある。一方、ポリアミンはウイルスの複製に不可欠であり、宿主によるスペルミジン/スペルミン-N(1)-アセチルトランスフェラーゼの過剰発現は、スペルミジン(およびスペルミン)の枯渇を促進し、RNAウイルスを含むウイルス感染に対する一般的な細胞反応である。

このことは、SARS-CoV-2との戦いのための薬理学的候補は、感染時にその(可能性のある)多動性について検討されるべきであることを改めて強調している。

免疫シグナル伝達におけるオートファジーの役割

オートファジーは免疫シグナル伝達に直接影響を与え、オートファジー誘導は免疫防御機構を促進することでCoVsを打ち消すことができる(図1)。例えば、オートファジーは、微生物に特異的に由来する分子(病原体関連分子パターン、PAMP)を感知する、いわゆるパターン認識受容体(PRR)を制御しており、それによって制御することができる94, 。

PRRは自然免疫系の様々な細胞や多くの上皮細胞に存在する。PRRは様々な場所(細胞表面または細胞質内)に分布しており、与えられた病原体の様々なライフサイクル段階に対応する認識システムを提供している。

PAMPによって誘導されるシグナル伝達は、サイトカイン、ケモカイン、免疫受容体などの免疫刺激性分子の合成をもたらす炎症性反応を含む多数の経路を誘発する 。

オートファジーは、細胞外抗原の装填を担当する主要組織適合性複合体(MHC)クラスII上の抗原の処理と提示をサポートすることで、免疫応答をさらに支援する 96, 。さらに、オートファジーは、外因性のウイルス抗原をMHC-I分子に送達して交差提示することができる(MHC-I経路は通常、内因性抗原の装填に用いられる)。

さらに、オートファジーは免疫細胞の活性化、増殖、分化に直接影響を与える。特に、オートファジーは、CD8+ T細胞の細胞傷害性Tリンパ球への分化、樹状細胞やB細胞の発生、形質細胞の分化、マクロファージの分化に関係しており、自然免疫系と適応免疫系の複数のインスタンスをカバーしている。注目すべきは、カロリー制限ミメティクス(ヒドロキシクエン酸およびスペルミジンを含む)によるオートファジー活性化もまた、抗がん免疫サーベイランスを改善することである1。

さらに、オートファジーの一般的な細胞プロサバイバル効果は、いくつかの免疫細胞型にまで及ぶ。例えば、スペルミジンによる薬理学的オートファジー誘導は、メモリーCD8+T細胞1の維持および生存を促進することが実証されており、Bリンパ球の老化に対抗することも示されている1。

オートファジーと炎症の相互作用は、正の制御機構だけでなく負の制御機構も包含するため、複雑である。例えば、オートファジーは、イン フラナソームによって産生されるインターロイキン前駆体(例:pro-IL-1)を消化するだけでなく、イン フラナソーム成分(例:NLRP3、AIM2、ASC)を直接標的とすることも可能である1。まとめると、オートファジーは、過剰で長引く高炎症を防ぎながら、急性炎症反応を確実なものにしているのだ。

最後に、オートファジーは、型にはまらない分泌という形でパラクリン機能を持つことがある1。ウイルス感染の文脈では、このメカニズムは感染部位に隣接する細胞の保護反応を誘導するために使用される可能性がある105, 1。

例えば、ヒト初代胎盤トロフォブラストでは、オートファジー誘導は、特定のmiRNAのパッケージングとエキソソーム依存性の送達を促進し、これは非胎盤のレシピエント細胞でオートファジーを誘導し、様々なウイルスに対する抵抗性を付与する1。これは、胎盤細胞と母体細胞が妊娠中のウイルス感染に対する防御を最適化するメカニズム(複数可)である可能性がある。

結論

既存の証拠は、より具体的なデータが必要であることは確かであるが、オートファジー誘導が異なるレベルでCoV感染を打ち消す可能性があるという推測を可能にしている。

上述したように、カロリー摂取の制限は、オートファジーを誘導する最も頑健な方法である。しかし、急性感染症との戦いもまた、十分なエネルギー供給を必要とし、カロリー制限または絶食レジメンによるオートファジー誘導は、少なくとも感染中(および感染直前)の短期的には、逆効果である可能性があることを示唆している。

したがって、カロリー制限ミメティクス107、1、オートファジーを誘導する能力を有する天然または合成化合物は、この問題を回避しうる。

この文脈では、免疫系の保護は医療行為の基礎であり、今日私たちが直面しているような脅威の存在下でも不在下でも見過ごすべきではない。

免疫系の保全は、公衆衛生の戦略的手段であり、世界的な寿命延長の社会的・臨床的管理と同様に研究政策の優先課題でなければならない。

健康的な高齢化政策は、慢性疾患、精神疾患、障害、虚弱体質を減らすことを目的としなければならない。

そのためには、必要なライフスタイルの変化につながる教育プログラムや社会サービスへの投資を拡大するなど、健康のインフラや経済的・社会的な決定要因を実現する必要がある。

過去数十年の間に画期的な情報通信技術と人工知能の出現は、このプロセスを促進し、また、このような「高齢化」時代の他の社会的課題に直面しているイノベーションの他の波への道を切り開いている。

 

オートファジー/ヴィロファジー:COVID-19と闘うための「廃棄戦略」

Autophagy/virophagy: a “disposal strategy” to combat COVID-19
(2020). Autophagy/virophagy: a “disposal strategy” to combat COVID-19. Autophagy. Ahead of Print.
要約

現在のCOVID-19パンデミックの壊滅的な結果と私たち全員への影響を考えると、マクロオートファジー/オートファジーとして知られる細胞分解(リサイクル、廃棄物処理)メカニズム(特に、ウイルス粒子の選択的分解、ヴィロファジーと呼ばれる)を操作することが、新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2と戦うための有益なアプローチになるのかどうかという疑問が生じてくる。

「オートファジーはすべてのものを再処理できる」ということを知っているので、遅かれ早かれ、仮説に基づいたさらなる研究によって、COVID-19に対する基本的な「廃棄戦略」としてのヴィロファジーの役割が詳細に解明され、最も必要とされる治療的介入がもたらされることは、ほぼ必然であると思われる。

本文

地球上での新型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の発生は、コロナウイルス病2019(COVID-19)、前例のない混乱とパニック、医療と社会経済的幸福に影響を与える無数のイベントを引き起こすことで、世界的な公衆衛生上の緊急事態として急速かつ予期せぬ形で浮上している[1]。

瞬間的な予防、SARS-CoV-2ウイルスの急速な拡散を制御する世界的な政府や保健機関が実施する抜本的な社会的距離と隔離措置は絶対に不可欠であるが、その一方で、世界的な保健衛生上の緊急事態であるコロナウイルス病2019(COVID-19)は、世界的な保健衛生上の緊急事態を引き起こしている。

世界中の科学者たちは、ヒトにおける病原性コロナウイルス(CoV)(すなわち、SARS-CoVとその近縁種である中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)、新型のSARS-CoV-2)を撃退するための基本的な細胞・分子メカニズムやプロセスを研究し、この致命的なウイルスに対する効果的な治療戦略を模索することで、時間との戦いに迅速に取り組んできた。

オートファジーは、代謝、制御、膜ダイナミクス、そして最も重要な細胞内分解(細胞のリサイクルや廃棄物処理としても知られている)の観点から、細胞の隅々まで「触れる」基本的・基本的かつ進化的に保存された細胞プロセスの一つである[1-6]。

 

オートファジーは、すべての様々な形態で、不要な、余分な、有害な、欠陥のある細胞成分(例えば、長寿命のタンパク質、脂質、タンパク質凝集体)の発散性のある細胞カーゴを(非)選択的に分解することで、細胞が迅速かつ効率的にリサイクルされた基本的な建築材料/構成要素(例えば、アミノ酸、脂肪酸)を生成することを可能にしている。

アミノ酸、脂肪酸など)を迅速かつ効率的に生成し、広範囲の栄養不足、生理学的条件および病態生理学的合図に直面しても十分なエネルギー供給を確保することで、細胞レベルおよびその結果として生物学的レベルでのフィットネスを向上させることができる。

さらに、真核細胞の複雑な景観の中で恒常性を維持するための多段階のよく編成された(すなわち、40以上のオートファジー関連[ATG]タンパク質と多数の補助/アクセスタンパク質によって制御されている)プロセスとして、オートファジーは、細胞全体の小器官(例えば、ミトコンドリア、ペルソナ、ミトコンドリア)を分解することが可能な唯一の経路である。

細胞小器官全体(例:ミトコンドリア、ペルオキシソーム、小胞体、核)を分解し、真菌、寄生虫、細菌、ウイルスなどの侵入病原体をランダムに、または標的/選択的に分解することができる唯一の経路である。

選択的オートファジーは、選択的オートファジー受容体のリクルートを介してカーゴを捕捉するが、これには、ゼノファジーとして知られる選択的オートファジーの特殊な形態を介して、ウイルスおよびウイルス由来の抗原のオートファジー分解に関与するものも含まれる(ウイルスに言及する場合には、ヴィロファジーとも呼ばれる)[7-11]。

 

ヒトウイルス感染症の場合、ヴィロファジーの誘導は、プロウイルス性または抗ウイルス性のいずれかである。一方、プロウイルス性のウイルス食性に関しては、侵入したウイルスは、ウイルス食性機構を逃がしたり、ハイジャックしたり、破壊したり、操作したり、あるいは阻害したりするための戦略を進化させ、ウイルス複製の利益を与えている。

現在のところ、様々な科学的報告(時には物議をかもすこともある)が、2つの重要な問題に収束している:CoVがウイルス食を誘発するかどうか、およびウイルス食機械および/またはATGタンパク質がCoVの感染および複製に関与しているかどうかである。

科学的な証拠がある(使用するウイルスが異なること、試験した細胞が異なること、また、ヴィロファジー/オートファジーの研究に使用された技術が異なることで、おそらくいくつかの矛盾はあるが)、ヴィロファジーがウイルスの複製と病原性において重要な役割を果たしていることを示す科学的証拠がある。

したがって、オートファジーを誘導することは、これらのウイルスの全体的な処分に悪影響を及ぼす可能性があり、ウイルス感染症と戦うためのオートファジー/ヴィロファジー誘導の可能性には明らかな限界があるであろう。

しかしながら、その後のいくつかの研究は、ヴィロファジーがCoV感染に関与しているという概念に挑戦している。

したがって、これらの観察は、ヴィロファジー機械がウイルス複製プロセスに直接関与していないことを示唆しており、ヴィロファジー機械とCoVの間にはある種の相互作用があるように思われるが、そのような相互作用の正確な性質はさらに解明される必要がある [1-6,10,12-15]。

 

一方で、抗ウイルス性のヴィロファジーは、以下のことが可能である。

  • (1) ウイルスを選択的に標的にして分解する
  • (2) ウイルス認識および炎症性サイトカイン応答を促進する
  • (3)炎症を制御する
  • (4) 細胞の生存を制御する
  • (5) 抗原提示を促進する、および/または
  • (6) 古典的な細胞の自律的な経路から逸脱したパラクリン媒介的な方法で制御する

ということができる。

興味深いことに、CoVは実際にオートファジーを阻害する可能性があることが示されており、オートファジーの抗ウイルス的役割が示唆されている。したがって、多くの研究では、オートファジー能力を高めることが、CoVs感染に対して有益であることが示されている。

さらに、CoVsの複製には必須ではないが、宿主細胞の調節や免疫回避に関与する特異的な付属タンパク質は、CoVsのオートファジー阻害作用を低減する標的となりうる。このような試みに関するデータは現段階ではまだ予備的であるが、オートファジー/ヴィロファジーは治療的介入のための薬剤化可能な標的である可能性があると推測できる[1-6,10,12-15]。

 

過去20年の間に、CoVs感染におけるヴィロファジーの意味合いはかなり注目されてきたが、これはおそらく以下の理由によるものであろう。(1) 2002-2003年のSARSアウトブレイク、(2) 2012年のMERS-CoVアウトブレイク、(3) 2019年のSARS-CoV-2アウトブレイク、および(4) 同期間のオートファジー研究の新興分野。

既存および新たに生成された科学的証拠や出版物から、オートファジー/ヴィロファジー誘導が異なるレベルでCoV感染に対抗する可能性があるとの推測が可能であるが、より具体的なデータが必要であることは確かである。

オートファジー/ヴィロファジーの調節が最終的にCOVID-19との戦いにおける「廃棄戦略」の一部となるかどうかにかかわらず、世界的な医療の確立と安全性の確保、およびCoVを含む感染症に関連するオートファジー/ヴィロファジーの潜在的な役割を含む堅牢な研究の促進と拡大が不可欠である[1-15]。

オートファジー研究者を含む生物医学研究企業、科学者、研究者は、COVID-19の挑戦に意欲的に対応しているが、重要な構成員間で必要とされる調整が不足していることが明らかになっている。

したがって、目標を設定し、スケジュールを設定し、特定のCOVID-19の問題に対処するための集中グループを形成し、将来のCOV/COVID-19関連の入院や死亡を最小限に抑え、排除するために、成功が予測される治療法の候補やワクチンに優先順位をつけるための協力的な枠組みの中で迅速に前進するために、緊密な産学官のパートナーシップが必要とされることは間違いないだろう。

mTOR経路

肥満とCOVID-19:犯人の可能性があるmTOR経路

Obesity and COVID‐19: The mTOR pathway as a possible culprit
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1 COVID-19と肥満

1 一本鎖RNAウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)のパンデミックは、世界的に発症率と死亡率にかなりのばらつきがあることが明らかになっている2 。考えられるメカニズムとしては、関連する合併症や、ヒトアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を介したウイルス侵入の亢進が挙げられる。脂肪組織では、ACE2 の発現レベルは肺で発現するレベルを超えている。肥満の人は脂肪組織の量が多く、その結果ACE2のレベルが高くなり、COVID-19に対する感受性が高まる可能性がある。1 特定の経路/分子は、肥満宿主では過剰に活性化され、コロナウイルスではそれらと共有されており、肥満とCOVID-19との関連をさらに合理化することができる。

2 ヒトおよびコロナウイルスにおけるCAP依存性翻訳
2.1 ヒトにおけるキャップ依存性翻訳とそのmTOR経路による制御

一般的に、翻訳はいくつかの真核生物の開始因子(eIFs)とリボソームがmRNA分子の5′末端に結合することによって開始される。特に、リボソームサブユニットの適切な結合は、(1)ATP依存性RNAヘリカーゼであるeIF4A、(2)キャップ結合タンパク質であるeIF4E、(3)足場タンパク質であるeIF4Gの3つの開始因子からなるeIF4F複合体によって仲介されている。上流分子からの刺激がない場合、翻訳抑制因子であるeIF4E結合タンパク質(4EBP)がeIF4Eに結合し、eIF4EとeIF4Gの相互作用やeIF4F複合体の組み立てを阻害する1。

1 mRNAの5′末端におけるeIF4F複合体のアセンブリーと活性化は、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)経路によって制御される。この経路は、進化の過程で真核生物において高度に保存されている一連の分子から構成されており3 、翻訳、タンパク質と脂質の合成、増殖、および栄養の供給に応じた成長を制御している4 。4-6 ここでは、コロナウイルスの初期翻訳を促進する可能性のある栄養素によってアップレギュレーションされた分子に注目した。

セリン/スレオニンキナーゼであるmTORC1は、栄養素によって活性化され、主に2つの重要なエフェクターであるp70S6キナーゼ1(S6K1)と4EBPのリン酸化を介して作用する。mTORC1はS6K1を直接リン酸化し、そのリン酸化によって5′キャップ結合型eIF4F複合体の正のレギュレーターであるeIF4Bを含むmRNAの翻訳開始に関与する基質を活性化する。

2.2 コロナウイルスにおけるキャップ依存性翻訳:eIF4F複合体のハイジャック

培養細胞では、ほとんどのコロナウイルスの複製は宿主のタンパク質合成の抑制と関連している1 興味深いことに、ゲノムおよびサブゲノムのコロナウイルスmRNAは5′キャップ構造を含んでいるため、ほとんどのコロナウイルスmRNAはeIF4Fを用いたキャップ依存翻訳を受けると考えられている1 1 eIF4E の eIF4G への結合を阻害することで eIF4F のアセンブリと活性をブロックすると、ヒトコロナウイルス-229E の複製が抑制されることが報告されており、ウイルス複製のための宿主 eIF4F 複合体のハイジャックが重要であることが示されている1, 8。

3 栄養物によるMTOR経路の制御

mTOR経路は栄養シグナルを統合し、生合成に重要なmRNAの翻訳開始を制御している。

3.1 肥満・栄養失調はmTOR経路を過剰に活性化させる

試験管内試験(試験管内試験(in vitro))と生体内試験(生体内試験(in vivo))の両方の研究は、肥満とmTOR pathway.11注目すべきことに、肥満と栄養過多は、複数のissues.11におけるmTOR活性の慢性的な過剰活性化をトリガするとの関連性を明らかにした。12 ヒトでは、S6K活性の亢進13,14と翻訳抑制因子4EBPの過剰リン酸化が肥満で観察されている14.さらに、4EBP遺伝子が障害されたマウスでは、加速された脂肪形成と肥満が報告されている15.実際に、mTOR経路を標的とした肥満の治療法として示唆されている。一貫して、S6Kノックアウトマウスは、mTORC1.11の下流の生合成経路の障害のために肥満に抵抗性があることが判明している。

3.2 仮説

mTORC1は、栄養の利用可能性を感知することで、eIF4F複合体の組み立てとキャップ依存性のmRNA翻訳機械を制御している4。ウイルスmRNAの複製が加速されることで、COVID-19に対する感受性が高まる可能性がある。図1は、肥満におけるmTOR経路を介したCOVID-19感受性に関する我々の仮説の概略を示している。我々の仮説は、eIF4F複合体を欠損した肥満動物モデルにおけるCOVID-19感受性を調査することによって検証することができる。

肥満における過剰に活性化されたmTOR経路を介したCOVID-19感受性の模式図。mTOR経路はヒトにおけるキャップ依存性mRNAの翻訳・合成機構を制御している。コロナウイルスはRNAウイルスであり、宿主のキャップ依存性翻訳機械を乗っ取って複製する。肥満はmTOR経路を過剰に活性化し、ウイルスの複製とCOVID-19感受性を高める可能性がある。

4 結論

結論として、肥満・栄養不良における mTOR 経路の過剰活性化と翻訳装置の強化は、コロナウイルスの複製に理想的なプラットフォームを提供し、宿主細胞に依存した翻訳を実証する可能性がある。COVID-19 の感受性における mTOR パスウェイの役割を解明するためには、さらなる研究が重要である。

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