論文：ホルメチンとしての低線量電離放射線：加齢関連疾患に対する実験的観察と治療的展望（2021）

Low-dose ionizing radiation as a hormetin: experimental observations and therapeutic perspective for age-related disorders

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33420860/

アレクサンダー・ヴァイザーマン1、✉、ジェリー・M・カトラー2、イェホシュア・ソコル3

要約

ホルミシスとは、ある種の薬剤の低用量が有益である一方で高用量は有害であるような、あらゆる種類の二相性用量反応を指す。放射線ホルミシスは、ホルミシスに似た現象の中でも、特に生物学的加齢学の分野において最も徹底的に研究されている。本レビューでは、低線量電離放射線（LDIR）への曝露によるホルミシスを裏付ける研究証拠をまとめることを目的とした。

放射線誘発長寿ホルミシスは、線虫、ショウジョウバエ、小麦粉甲虫などの無脊椎動物モデルやモルモット、マウス、ウサギなどの脊椎動物モデルで繰り返し報告されている。一方、自然放射線量の抑制は、原生動物、細菌、ハエに有害な影響を及ぼすことが繰り返し確認されている。

また、ここでは、主にアルツハイマー病などの治療法のない加齢性疾患に対するLDIRの臨床応用の可能性についても議論した。LDIR、例えばコンピュータ断層撮影（CT）などのX線画像診断で一般的に使用されているものには、ホルメチンとして作用する可能性があるという証拠が蓄積されている。

もちろん、新しい医療行為を導入する際には注意が必要であり、LDIR療法も例外ではない。しかし、高齢患者の平均余命が短いことを考慮すると、このような介入（例えば、認知症に対する潜在的な治療効果）の短期的な利益は、仮説上の遅延リスク（例えば、癌）を上回る可能性がある。我々は、治療可能な加齢関連疾患の経済的、社会的、倫理的な影響を考慮し、LDIR治療の評価と臨床試験を優先すべきであると主張する。

キーワード

低線量電離放射線、放射線ホルミシス、ホルメチン、長寿、動物モデル、加齢性疾患

はじめに：放射線ホルミシスとは何か？

1880年代、ヒューゴ・シュルツは、水銀やホルムアルデヒドなどの多くの有毒物質の低用量が酵母細胞の活力を高めることを観察した（Schulz 1887, 1888）。「ホルミシス」という用語は、1940年代に化学毒素との関連で初めて使用された（Southam and Erhlich 1943）。一般的にホルミシスとは、ある種の物質の低用量が有益である一方で高用量が有害である、あらゆる種類の二相性用量反応を指す（Calabrese 2015, 2018, 2019）。現在の知見によると、ホルミシス誘発物質（「ホルメチン」）には、熱や酸化ストレス、さまざまな食品成分、微量栄養素、断続的断食、カロリー制限、運動など、多様な物理的および化学的要因が含まれるが、これらに限定されるわけではない（Musci et al. 2019; Rattan and Kyriazis 2019; Calabrese et al. 2020a）。

放射線ホルミシスは、ホルミシス様現象の中でも、特に生物学的加齢学において最も徹底的に研究されている。放射線ホルミシスについて語る場合、ホルミシスという用語の2つのやや異なる用法について言及する必要がある。放射線発癌は通常、電離放射線の健康に有害な影響を及ぼす最も重要な要因の1つと考えられているため、放射線ホルミシスは、低線量放射線が癌を抑制できるという狭義に理解されることがある。この狭義では、関節炎や肺炎の治療はホルミシス効果とは見なされない。したがって、「低線量」という用語には、まったく異なる2つの意味がある。放射線防護や放射線生物学の多くの分野では、「低線量」とは100 mGy以下と理解されている。100 mGy以下の放射線発がん性については、確固たる証拠はないという（ほぼ）コンセンサスがある。しかし、放射線腫瘍学の分野では、1日あたりの線量分割は通常2000 mGyであり、6週間の治療で合計60,000 mGyの線量となるため、肺炎の治療に1000 mGyの線量を1回投与することは低線量とみなされる（Calabrese et al. 2020b）。本総説では、二相性線量反応の広い意味での「ホルミシス」という用語を使用し、その結果として「低線量」は線量反応曲線の有益な効果の部分に対応するものとして使用する（Cuttler 2020）。したがって、「低線量」の意味は種特異的である。

本総説では、加齢に伴う疾患における低線量電離放射線（LDIR）によるホルミシスを裏付ける研究結果をまとめ、この現象を臨床現場で応用する可能性について考察することを目的とした。

歴史的概観

1896年に放射能が発見されて以来、電離放射線被曝による健康影響に関する膨大なデータが蓄積されている。 十分に高い線量は疑いなく有害である。これは科学界のコンセンサスである。しかし、即座に害を引き起こさない比較的低用量および線量率の放射線の健康への影響については、科学者や医療従事者の間で大きな論争が続いている。19世紀末から20世紀初頭にかけて、照射の有益な結果は広範囲におよび、奇跡的であるという一般的な考え方があった。「軽度のラジウム療法」は広く使用され、おそらくはより広く誤用されていた。例えば、X線を使用すれば失明が治るという主張もあった。 また、いくつかの混合薬が、疲労や性的インポテンツを含む約150の疾患を治療できると宣伝されたこともあった。 1925年から1930年の間に、ラジウム入りの水が約40万本販売された。1932年に有名な大富豪エベン・M・バイヤーズがラジウム中毒で死亡したことは広く知られることとなり、一般市民と医療界の両方に放射線の有害な影響について注意を促すこととなった。この出来事はおそらく「軽度のラジウム療法」の時代を終わらせた（Blaufox 2019）。

1945年の広島と長崎への原爆投下後、電離放射線に対する態度はまた別の極端な方向に傾き始めた。すなわち、電離放射線は人々の心の中で核の終末と結び付けられるようになった。ミュラーによる1927年の放射線誘発突然変異の発見後に導入された放射線リスク評価のための線形しきい値なし（LNT）モデルが普及した。このモデルは、いかなる放射線被曝も、被曝量の増加に伴って比例的に増加するリスクを構成するというものである。放射線に関する主な懸念は突然変異誘発であった。その後（1950年代末）、原爆被爆者の子孫において放射線による突然変異誘発が認められなかったため（Satoh et al. 1996; Kodaira et al. 2004）、発癌が主な懸念となった。LNTは、放射線防護のための妥当な運用モデルとして導入されたにすぎない。厳密に言えば、これは現在でも有効である。国連放射線影響科学委員会（UNSCEAR）、国際放射線防護委員会（ICRP）、その他の科学機関は、がんの罹患率/死亡率予測にLNTを使用しないよう公式に勧告している。しかし、事実上、LNTは科学的理論としての地位を確立しているが、少なくとも決定的な裏付けはない。高線量から低線量への影響の推定は、他の推定と同様、確立されていない。さらに、このような外挿は、すべての生物が常に電離放射線に曝されているという事実と、進化の過程で放射線損傷を修復する複数のメカニズムが進化したという事実を無視している（Boothby et al. 2019）。放射線ホルミシスのモデルは、LDIRによって誘発される修復メカニズムが、放射線誘発損傷だけでなく、他のストレス因子による損傷にも有効であるかもしれないという仮定に基づいている。したがって、これらのメカニズムは、がんの減少を含む健康全般の改善をもたらす可能性がある（Calabrese et al. 2015; Costantini and Borremans 2019）。

LDIRの有益な効果は古代から知られており、すでにヘロドトスやヒポクラテスはラドン泉の有益な効果について記述している。現代では、X線照射を受けた藻類の成長促進がレントゲン線によって観察されており（Atkinson 1898）、これらの知見は、その後の研究で確認されている（Conter et al. 1983）。前述の通り、X線とラジウム源は、20世紀前半に、関節炎や肺炎などの治療に広く用いられてきた（Calabrese et al. 2020b）。マンハッタン計画では、吸入したウラニウム粉塵に晒されたネズミが研究された。 実験の準備段階では、その粉塵濃度は致死量であると予想されていたにもかかわらず、被ばくした動物は健康で、対照群よりも寿命が長く、子孫を多く残すという特徴があったことに科学者たちは驚いた（Brucer 1990）。その後、1958年に発表された初の国連科学委員会（UNSCEAR）の報告書では、低線量のガンマ株や高速中性子線にさらされたマウスやモルモットなどの齧歯類がより長く生存する実験的証拠が示された。これらのデータは閾値の存在を示すものとして解釈されたが、ホルミシスについては言及されなかった（UNSCEAR 1958; Calabrese 2020）。

20世紀半ばに実施されたホルミシス現象の先駆的研究では、ホルミシス効果は最適条件から外れた環境下で維持されている集団や、健康でない個体においてより顕著である可能性が指摘された（Sacher 1977）。例えば、短命の犬では統計的に有意な寿命延長が観察されたが、一般的な犬の集団では観察されなかった（Cuttler et al. 2017a, b）。しかし、動物のケアを高い水準で行った慢性放射線被曝の実験では、ホルミシス効果は減少したが、依然として観察可能であった（Sacher 1977）。残念ながら、1960年代以降、LDIRのホルミシス様効果は、医学界と放射線防護機関の両方から組織的に無視されてきた。2020年8月現在、PubMedデータベースにはこのテーマに関する査読付き論文が2000件以上掲載されているにもかかわらずである。過去数十年にわたり、LDIR被ばくによる有益な効果は、細胞培養、微生物、植物、およびさまざまな無脊椎動物や哺乳類モデルにおいて繰り返し発見されてきた。その効果は、生化学的、細胞、組織、および生物全体のすべてのレベルで観察された。放射線ホルミシスは、さまざまな生理機能において明らかになった。観察された効果には、酵素誘導、成長、細胞分裂、神経筋発達、代謝、聴力、視力、および記憶力や学習能力が含まれる。哺乳類においては、放射線ホルミシスは、さまざまな感染症や腫瘍性疾患に対する防御力を高め、生殖能力を向上させ、寿命を延ばすことが実証されている（Scott 2014）。

1950年代から1980年代初頭にかけて、この現象を説明する4つの主要なメカニズムが一般的に議論されていた。放射線被曝は、

• (1) 生物体内の有害な細菌の量を減少させる。(Sacher 1956)、
• (2) 生殖腺機能を不活性化させ、生殖を犠牲にして体細胞の維持に有利な形で生命維持資源を再配分させる。(Lamb 1964)、
• (3) 酸素消費率を低下させ、代謝活動を抑制する。(Allen and Sohal 1982)
• (4) 過剰な修復反応を誘発する。(Cork 1957; Carlson and Jackson 1959)。

現在、最後の仮説である過剰補償修復のみが一般的に受け入れられている。現在の仮説に沿って、寄与するメカニズムには、DNA修復の刺激、遺伝子発現の変化、ストレスタンパク質の産生、活性酸素種（ROS）の解毒、成長因子の放出、膜受容体の活性化、代償性細胞増殖、免疫系の刺激などが含まれる免疫系の刺激（Feinendegen 2005; Calabrese et al. 2010; Shibamoto and Nakamura 2018; Vaiserman et al. 2018）が含まれる。

寿命の延長は、LDIRの有益な健康効果として広く認められているものの一つである（Cameron 2003）。放射線が寿命に及ぼす影響は、さまざまな動物モデルで評価されている。高線量の放射線被曝による結果として寿命が短くなることはよく知られている（Lamb 1964; Brown 1966; Gould and Clark 1977; Giess and Planel 1977; Giess 1980）。しかし、低線量被ばくした実験動物でも寿命の延長が繰り返し観察されている。これらの研究では、平均寿命は10～30%増加することが多いが、最大寿命は通常変化しない（Calabrese and Baldwin 2000; Cuttler et al. 2017a, b）。

無脊椎動物モデルにおける放射線ホルミシス

寿命に対する低線量率被ばくの影響に関する論争の的となっているデータは、線虫のC.エレガンスで得られている。熱、活性酸素を生成する化学物質ジュグロン、高圧酸素など、複数のストレス因子は線虫の寿命を延長させたが、紫外線やX線による処理では寿命延長は見られなかった（Cypser and Johnson 2002）。また、永久幼虫期におけるガンマ株照射でも寿命延長は認められなかった（Yeargers 1981）。線量100～300Gyの中間線量での放射線被曝後のC. elegansにおける生存率の大幅な（非反復性）増加は、JohnsonとHartman(1988)の研究で一度だけ報告されている。

放射線ホルミシスは、昆虫モデルにおいて繰り返し報告されている（Calabrese 2014）。 トリボリウム・コンフューサム（Tribolium confusum）などの粉虫を用いた実験は、この現象の証拠を示す最初の研究のひとつである（Davey 1917, 1919）。急性被曝の実験では、5回のX線照射が行われた（Davey 1917）。これらの線量は、後に（Calabrese and Baldwin 2000で引用された）25cm離れた位置で50kVの電圧で100～500mA/分（100～500MAM /25 at 50 kV）、または 5–25 Gy であった。12.5 MAM/25の線量は、およそ 60 rad または 0.6 Gyに相当する（Cork 1957）。1100匹の甲虫を対象に実施されたこの実験では、すべての試験動物を殺すのに最低限必要な線量（LD100）は、50 kV（5 Gy）で、500 MAM/25 であった。しかし、50 kV（5 Gy）で100または200 MAM/25を照射した場合は、対照群よりも低い死亡率が観察された。その後の研究では、X線が寿命に及ぼす影響について、急性X線被曝（前出の研究と同様）または日常的な被曝（Davey 1919）のいずれかによって評価された。各グループあたり約950匹の甲虫を用いた日常的な被ばく実験ブロックでは、50kV（0.3～2.5Gy）で1日あたり6.25～50MAM/25の5種類の線量が適用された。照射後30日目までに、3つの最低用量を照射した実験群では、死亡率が25～40%減少したことが示された。2番目の実験ブロックでは、1グループあたり約850匹の甲虫を使用し、50kV（5～20Gy）で100～400MAM/25の範囲の単回用量が使用された。初期の研究結果を確認したところ、照射後20日目までに死亡率の低下が認められた。デイヴィーの研究結果は、その後、コルク（1957）が多数の小麦粉甲虫を用いて行った実験でも確認された。ただし、これらの研究では、ガンマ株の発生源としてセシウム137が用いられていた。急性および慢性の放射線被曝は、いずれも寿命の延長を促進することが示された。さらに最近では、Triboliumcastaneum（オウシコガネの一種）のような別の甲虫種でも、放射線誘発による長寿ホルミシスが確認されている（Ducoff 1975）。放射線照射により初期死亡率が低下し、その結果、より「長方形」に近い生存曲線が得られた。しかし、最大寿命の増加はほとんど見られなかった。さらに、照射された昆虫は、高圧酸素や熱ストレスに対してより耐性があることが分かった（Lee and Ducoff 1983; Ducoff and Lee 1984）。興味深いことに、ストレス耐性は照射された成虫の方が若い対照群よりも高いことが分かった。したがって、この効果は老化速度の低下によるものではない。

低線量ガンマ株照射は、イエバエ（学名：Musca domestica）の平均寿命を延ばすことも分かっている（Allen and Sohal 1982）。0,20,40,66 kR（kRはキロレントゲン、約10Gy;1R≒10mGy）に照射した成虫イエバエを、低運動量または高運動量の条件下で飼育した。高運動量群では、20または40kRの放射線を照射されたハエの平均寿命は、コントロールのハエよりも長かったが、66kRの放射線を照射された後は、寿命が大幅に短縮された。また、放射線被曝により、オス・メスともに酸素消費率が大幅に低下した。放射線の影響は、環境条件に大きく依存することが示された。寿命延長効果は、ハエが群れで飼育されている場合、すなわち高い運動活性レベルを促す条件下でのみ検出された。単独で飼育されている場合（低い運動活性レベルの条件下）には、長寿ホルミシスは見られなかった。さらに、照射された昆虫は、コントロール個体が最適条件よりも劣る条件下で飼育されている場合のみ、コントロール個体よりも長寿であった。また、高活動グループでは、照射により蛍光老色素（リポフスチン）の蓄積率が低下したが、低活動条件下で飼育されたハエでは、リポフスチンの蓄積率が上昇した（Allen 1985）。 代謝活動の低下は、放射線による寿命延長現象の潜在的な説明として提案されている（Allen and Sohal 1982）。

電離放射線の寿命に及ぼす影響については、ショウジョウバエで最も徹底的に研究されている。高線量は、繰り返しショウジョウバエの寿命を短縮することが示されている（Lamb 1964; Nelson 1973; Giess and Planel 1977; Gould and Clark 1977; Giess 1980）。ショウジョウバエにおける照射による寿命延長効果について報告されているものについて、Sacher (1963) は、反復実験における平均生存時間のばらつきの減少を指摘している。この考察において、彼は、観察されたばらつきの減少と生存率の改善の両方を、放射線被曝による何らかの不利な環境因子の中和によるものとみなしている。しかし、ザッハーの見解では、このような効率の低下が、有害な環境因子の不活性化によるものなのか、あるいは放射線被曝によって誘発された抵抗性の増大によるものなのかを判断することはできない。観察されたホルミシス効果（少なくともメスのハエにおいて）を説明する代替仮説は、マリオン・ラム（1964）によって提案された。彼女は、照射がメスのハエの不妊につながる可能性を示唆し、寿命の延長は生殖腺における合成代謝レベルの低下によるものかもしれないと述べた。この仮説を裏付けるため、彼女は、卵巣を持たない突然変異メスのハエは照射後も寿命が延びないことを実証した。しかし、その後、ギースら（1980）は、放射線誘発性不妊はこれらの影響の原因ではないと仮定した。本研究では、繁殖能力を完全に阻害することが知られている10kRの照射では、寿命に影響を与える効果は認められなかった。これらの結果は、繁殖能力の低下それ自体が、放射線照射のホルミシス効果の妥当なメカニズムである可能性に疑問を投げかけている。さらに、分割照射法が用いられた場合、そのような効果はより顕著になることが分かった。雌は、年齢を合わせた雄と比較して、分割照射後の寿命の増加がより高かった（Mohsin 1979）。より具体的には、雌の寿命は31%増加したが、雄では12%の増加にとどまった。

一連の研究では、ショウジョウバエにおける放射線誘発性長寿ホルミシスにおけるアポトーシス（プログラム細胞死）の潜在的な役割が調査された。累積線量0.6～0.8Gyの慢性照射により、野生型D. melanogasterの雄の平均寿命が延び、DNA修復に欠陥がありアポトーシス誘導に対する感受性が亢進した突然変異型ショウジョウバエ系統では寿命が短縮した（ZainullinおよびMoskalev 2001）。アポトーシス促進因子「リーパー（reaper）」遺伝子（rpr）を持つ突然変異株では、照射後および/またはアポトーシス誘導剤エトポシド（etoposide）処理後に寿命が延長した（Moskalev and Zainullin 2001）。さらに、幼虫神経節細胞における放射線誘発アポトーシスと老化率との関連も示されている（Moskalev and Zainullin 2004）。著者らは、これらの効果は放射線誘発アポトーシスによって損傷した細胞や不要な細胞が除去されたことによるものだと推測している（Moskalev et al. 2006）。ショウジョウバエにおける放射線誘発ホルミシス効果の誘導における、熱ショックタンパク質および熱ショック因子（Moskalev et al. 2009）をコードする遺伝子、およびFOXO、SIRT1、JNK、ATM、ATR、p53（Moskalev et al. 2011）などの長寿関連因子の重要な役割も実証されている。さらに最近では、ヌクレオチド除去修復（mei-9、mus210、Mus209）、塩基除去修復（Rrp1）、相同組換えによるDNA二本鎖切断修復（Brca2、spn-B、okr）、 DNA損傷感知（D-Gadd45、Hus1、mnk）、非相同末端結合（Ku80、WRNexo）、およびDNA修復プロセスに関与することが知られているMus309が明らかになった（Koval et al. 2020）。これらの遺伝子に突然変異を持つハエでは、放射線ホルミシスは完全に消失するか、野生型のカントン-S系統よりも少ない程度でしか現れなかった。LDIR被ばくはまた、ショウジョウバエの遺伝子発現にもホルミシスに関連した変化をもたらしたが、これらの変化は線量依存的ではないことが分かった（Zhikrevetskaya et al. 2015）。ゲノム全体を対象とした解析では、低線量照射された雄のD. melanogasterのゲノムの約13%で遺伝子発現の変化が認められ、そのうちの多くで老化関連遺伝子が著しく制御されていることが示されている（Seong et al. 2011）。

また、幼虫期にX線照射を受けた場合の寿命への影響も明らかになっている。ただし、ショウジョウバエは変態を伴って成長し、個体発生の段階によって放射線感受性が大きく異なることを考慮する必要がある（図1を参照）。これは、ショウジョウバエの成虫は、一部の腸細胞と生殖腺を除いて、主に放射線抵抗性の後代分裂組織で構成されているためである（Rogina 2011）。一方、卵から蛹までの前成虫期には活発な細胞分裂が起こる。

図1

キイロショウジョウバエの異なるライフステージにおける致死量（LD50）。この図は、Paithankar et al. (2017)のデータに基づく

幼虫期に1.2,2.1,4.2,7.5,17.1Gyの放射線を照射した雄雌のハエにおいて、照射量の増加に伴う平均寿命の減少傾向が顕著に観察された。しかし、最大寿命は、1.2Gyおよび2.1Gyを照射した雄のハエでそれぞれ11.5%および12.7%増加することが分かった（Vaiserman et al. 2004a）。1時間の卵に0.25,0.50,0.75,1、2,4Gyの線量のX線を照射したところ、寿命に影響を与えることが分かった（Vaiserman et al. 2003a）。0.5および0.75Gyを照射した雄（雌は照射していない）において、長寿ホルミシスが認められた。0.75GyのX線を卵期に照射すると、ハエの脳細胞に超微細構造の変化が起こった（Vaiserman et al. 2003b）。この段階での照射は、S1ヌクレアーゼ感受性部位（3キロベース未満）の切断によるDNA断片の量の減少など、DNAの修飾も引き起こした（図2）。DNAの安定性の向上は、照射されたハエの修復システムの活性化による結果である可能性がある。著者らは、これらの影響は、卵期に照射された後に生じ、成虫の組織で持続したDNAの構造的および／または機能的変化によるものであると仮説を立てている。そのような変化が存在する場合、修復および／または転写プロセスが変化し、寿命に影響を与える可能性がある。また、幼少期のX線照射によって引き起こされた影響は、世代を超えて持続する可能性があるという証拠も得られた。1時間の卵に0.25,0.5,0.75Gyを照射したところ、F0およびF1世代において体重の減少と、光走性および地走性の運動活性の増加が観察された（Vaiserman et al. 2004b）。さらに、飢餓や熱ショックストレスに対する耐性、および長寿ホルミシスの増加が、照射されたハエとその子孫において観察されている。また、Shameer らの研究（2015）では、祖先世代のハエにガンマ株を照射したことによる影響が世代を超えて伝達される可能性を示す確かな証拠も観察されている。2～3日齢の雄親世代のハエに小～中程度の線量（1～10Gy）を照射すると、雌雄の子供世代の寿命が大幅に延びたが、より高線量（40Gyおよび50Gy）の被ばくでは、F1世代およびF2世代の寿命が短くなった。これらの寿命への影響は、F3世代では消失した。

図2

S1ヌクレアーゼ産物の割合を雄の平均寿命に対してプロットした。両変数の推定値には標準誤差を示した。Springer Natureの許可を得てVaiserman et al. (2004a)より転載

脊椎動物モデルにおける放射線ホルミシス

放射線誘発長寿ホルミシスは、いくつかの脊椎動物モデルで報告されている。その最初の証拠は、米国国立がん研究所のローレンツ氏らによって提供された。初期の研究では、モルモット、ウサギ、LAF1マウスを成体初期から死ぬまで、1日当たり8.8,4.4,2.2,1.1,0.11Rの放射線に曝露した（Lorenz et al. 1954）。照射された動物は、対照群よりも2～14%長生きしたという報告がある。しかし、これらの有益な結果は、いくつかの実験群において、予想外に腫瘍発生率の増加を伴っていた。これらの知見は、その後、Lorenzら（1955）の研究によっても確認された。著者らは、これらの影響は、げっ歯類の最も一般的な死因として知られている感染因子に対する免疫防御機構の改善によって引き起こされた可能性があるという仮説を立てた。12カ月間にわたって、0.3～4.0R/日のガンマ株照射に熱ストレスまたは寒冷ストレスを併用して暴露したラットでは、対照群の値を大幅に上回る平均および最長の生存期間が観察された（Carlson et al. 1957; Carlson and Jackson 1959）。最も大幅な寿命延長（30%増）は、2.5R/日の照射後に観察された。さらに最近では、非常に低い線量率（7または14 cGy/）でガンマ株照射を慢性的に受けたC57BL/6マウスの雌において、寿命が大幅に延びることが分かった。対照群の平均生存期間は549日であったが、照射群ではどちらも673日に達した（Caratero et al. 1998）。しかし、これらの結果は、同じ著者によるその後の研究では確認されず、対照群と照射群の間で寿命、がんまたは非がん疾患のいずれにおいても有意な差は観察されなかった（Courtade et al. 2002）。慢性低線量率ガンマ株照射（0.35または1.2 mGy/時）は、重度の自己免疫疾患により寿命が著しく短くなることが知られているアポトーシス制御因子Fas遺伝子欠損のMRL-lpr/lpr突然変異マウス系統において、寿命を延長させた（Ina and Sakai 2004）。さらに、同じ線量率で照射期間を寿命まで延長したところ、生存期間がさらに顕著に延長した（Ina and Sakai 2005）。1.2 mGy/時の放射線を生涯照射したところ、対照群の無処置マウスの50%生存期間である134日が、ほぼ4倍（502日）に延長した。さらに、このような放射線被曝は免疫システムの活性化につながった。具体的には、胸腺におけるCD4+CD8+T細胞と脾臓におけるCD8+T細胞の数が大幅に増加し、また、脾臓におけるCD3+CD45R/B220+細胞とCD45R/B220+CD40+細胞の数が大幅に減少した。しかし、田中ら（2003）による非常に大規模なマウスサンプル（総数4000匹）を用いた研究では、超低線量率ガンマ株に被曝したマウスに長寿の傾向は見られなかった。照射は400日間行われ、137Csをガンマ株の線源として、線量率0.05,1.1,21mGy/日の3条件で行われた。 それぞれ、累積線量は約20,400,8000mGyであった。1.1 mGy/日を照射した雌および21 mGy/日を照射した両性の動物では、対照群と比較して寿命が有意に短縮した。最近、カロリー制限マウスに慢性低線量率照射（400日間、20 mGy/日）を行ったところ、寿命短縮効果が報告されている（Yamauchi et al. 2019）。しかし、別の研究では、ApoE–/–マウスに最大28 µGy/hの超低線量・低線量率の外部慢性放射線照射を8カ月間行ったところ、ホルミシス様効果が報告されている（Ebrahimian et al. 2018）。これらの影響は、抗炎症および抗酸化遺伝子の発現増加と関連していることが分かった。注目すべきことに、この研究で使用された線量率（12および28 µGy/h）は、チェルノブイリや福島のような汚染地域で測定された線量率と類似していた。

放射線誘発の長寿ホルミシスを示す証拠は、齧歯類以外の哺乳類の種でも得られている。一例として、シマリス（Tamias striatus）を用いた研究がある（Thompson et al. 1990）。野生のシマリスを捕獲し、200または400ラドの単回線量で電離放射線に被曝させ、その後、自然の生息地に戻した。被曝したシマリスは、年齢別死亡率において二相性の反応を示した。修復されない傷害の残滓は、生涯を通じて持続し、顕在化するようであった。しかし、この研究ではもう一つの応答である「長寿ホルミシス」も明らかになった。LDIRの影響は犬でも調査された。Cuttlerら（2018a、2018b）は最近、生涯にわたってコバルト60ガンマ株照射を受けた犬の寿命短縮について、年間約600mGyの線量率閾値を決定した。犬モデルでは、照射後のホルミシス効果も実証された。異なるガンマ株量率にさらされた10グループと、異なるプルトニウムの肺内負荷にさらされた8グループを対象とした2つの大規模研究のメタ分析において、Cuttlerら（2017a, b）は、放射線が背景レベルを適度に上回る場合、犬（特に寿命の短い犬）に利益をもたらすことを示した。寿命の最大延長は50 mGy/年で起こった。吸入されたα放射性の微粒子については、短寿命の犬の寿命が、有害な影響の閾値を下回るレベルで大幅に延びることが示された。 ビーグル犬では、摂取したSr-90による生涯の累積骨格線量が10Sv以下の場合、骨肉腫のリスクは対照群よりも有意に低かった（Raabe 2010, 2015）。

自然放射線量の抑制による有害な結果

自然放射線量の抑制が多くの生物の生存に有害な影響を及ぼす可能性があるという事実から、LDIRの有益な効果を支持する有力な論拠が示された。これは、地球上の生命が電離放射線に継続的にさらされる状況下で進化してきたためであり、35億年前には現在よりも約3倍も高かった（Jaworowski 1997）。人為的に低下させた自然放射線レベルへの曝露により、さまざまな原生動物や細菌に欠乏症状が現れることが分かっている。これらの症状には、これらの生物の増殖が劇的に低下することが含まれる（Planel et al. 1966, 1969）。藍藻 Synechococcus lividusの培養に対する鉛遮蔽もまた、細胞成長率の低下につながった（Conter et al. 1983）。この影響は、鉛チャンバー内で通常の放射線レベル（バックグラウンド放射線と同レベル）を回復させた場合、消失した。一方、Th線源による照射は、自然バックグラウンド線量の14倍の線量率で、この藻類の成長を促進した。原生生物のゾウリムシ（Paramecium tetraurelia）とシアノバクテリアのシネココッカス・リビドゥス（Synechococcus lividus）を対象に、自然放射線を遮蔽するか、低線量のガンマ株に照射するかの実験を行ったところ、放射線がこれらの単細胞生物の増殖率を刺激する可能性があることが示された（Planel et al. 1987）。このホルミシス効果の大きさは、内部要因（細胞の開始年齢）または外部要因（照明条件）に依存していた。刺激効果は限られた用量の範囲でのみ発生し、50 mGy/年を超える線量率の増加とともに消失した。同様の研究結果が、キイロショウジョウバエでも得られた。自然放射線からの遮蔽は、発育遅延（Planel et al. 1967a）や生殖能力の低下（Planel et al. 1967b）、寿命の短縮（Giess and Planel 1973; Planel and Giess 1973）をもたらした。

全体として、これらの知見は、自然放射線が生物の適応能力を決定する上で重要な役割を果たしている可能性があることを示している。これに基づき、Sacher (1977) は、自然放射線被ばく後に発生するフリーラジカルが、特定の代謝プロセスのプライマーとして作用し、それによってあらゆる生物の生存能力に影響を及ぼす可能性があると仮定した。この仮説は、その後、さまざまな研究で確認された。現在では、活性酸素種（ROS）や活性窒素種（RNS）などのフリーラジカルは、細胞の成長や増殖に不可欠なさまざまなシグナル伝達経路における重要なセカンドメッセンジャーであることが一般的に認識されており、そのため、生命維持に不可欠なさまざまなプロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性がある（Milkovic et al. 2019; Huang and Li 2020）。

メカニズムに関する考察

LNTモデルは、線量や線量率に関係なく、生物は放射線被曝による損傷を修復する一定の能力を有していることを示唆している。しかし、そのような示唆が真実ではないことを示す証拠が増えている。多くの生物学的反応は、高線量放射線被ばくによって抑制されるが、低線量率放射線被ばくによって促進される可能性があることが一貫して報告されている。特に、このような反応パターンは免疫反応（Cui et al. 2017）とDNA修復（Pollycove and Feinendegen 2003）についてよく記録されている。蓄積されたデータは、照射への反応が、放射線源分布、放射線軌道構造、放射線被ばくの時間的パターン、累積総線量、線量率、および生物学的標的の構造と寸法などの要因に依存することを示している（Howell 2016）。放射線ホルミシスモデルは、LNTモデルとは対照的に、LDIRが複数の適応反応を引き起こす可能性を予測しており、そのような反応は、特定の環境によって引き起こされる好ましくない健康への影響を防ぐ可能性がある。DNA修復能力に関しては、結果として生じる効果は、DNA損傷率（線量に直鎖状）と細胞防御を担う特定のメカニズムとのバランスに依存する可能性がある（Dobrzyński et al. 2019）。したがって、LDIRへの曝露に対する反応は、分子レベルの損傷から、全身レベルでの有益な適応反応へと進化する可能性がある。線量が0.1Gy（100mGy）を超えない場合、有益な結果が有害な結果を上回る傾向にある（Feinendegen et al. 2007; Scott and Tharmalingam 2019）。LDIRは、一次損傷を修復し、その後の放射線またはその他のストレス性の被ばくから生物体を保護する修復メカニズムを刺激する可能性が高い（Kim et al. 2015）。さらに、これらのプロセスに続いて、前腫瘍細胞やその他の損傷細胞はアポトーシス、免疫監視、細胞間競争によって排除される可能性がある（Anzai et al. 2012）。この放射線誘発ホルミシス応答の主な要素には、 活性酸素種（ROS）の消去、熱ショックタンパク質の合成、特定の成長因子やサイトカインの分泌、細胞膜受容体の活性化、および代償性細胞増殖などである（Feinendegen et al. 2007; Szumiel 2012）。これらのプロセスは、特定のエピジェネティック経路における協調的な適応的変化によって媒介されている可能性が高い（Vaiserman 2008, 2010）。LDIRへの急性被曝後に誘発される適応応答は、関与する防御経路によって異なる時間スケジュールを示す。これらの応答、例えばDNA修復は、即座に、あるいは数時間から数日の遅れで活性化される可能性があり、そのうちのいくつか（例えば免疫応答）は数日から数週間、あるいは数ヶ月間持続する可能性もある。これらの防御メカニズムが低線量域でより効率的に作用するならば、LDIRへの曝露後に観察される用量反応パターンは直線的ではなく、むしろ閾値または二相性となる可能性があることは極めて妥当である（AgathokleousおよびCalabrese 2020）。観察された関係は、成長パターン、組織修復、細胞増殖、適応性事前応答、複雑な行動、および老化プロセスを含む、さまざまな統合的エンドポイントによって明らかに影響を受けている可能性がある（Calabrese 2018）。さらに、LDIRに事前に曝露された細胞における適応応答、照射細胞の子孫に現れるゲノム不安定性、非標的細胞への影響（いわゆるバイスタンダー効果）によって、これらの関連性はさらに複雑になる可能性がある（Mothersill et al. 2019）。

照射後の細胞防御戦略は、放射線量と線量率、および近隣細胞の損傷量に依存する（Pouget et al. 2018）。しかし、これらのメカニズムが個体レベルで協調的に作用するかどうかは、これまで不明であった。ここ数十年の間に、低線量・低線量率の放射線被ばくが、生体内でも防御反応を引き起こす可能性があることを示す証拠が蓄積されてきた（図3を参照）。このような被ばくは、細胞内外の複数の経路を活性化することが繰り返し示されており、それによって多くの癌やその他のゲノム不安定性関連疾患に対する防御機能が向上することが分かっている（Feinendegen et al. 2007）。以下では、LDIRのホルミシス効果の潜在的な分子、細胞、および生物全体レベルのメカニズムについて、より詳しく説明する。

図3

DNA修復

電離放射線を含む様々な環境因子によって誘発されるDNA二本鎖切断（DSB）は、ゲノムの完全性を乱し、細胞の生存能力を損なうことがよく知られている。しかし、LDIRへの曝露による危険性は、代謝中に通常起こる酸化プロセスによって引き起こされるDNA損傷と比較すると、一般的に無視できる程度であることを示す証拠が増えている（Pollycove and Feinendegen 2003; Feinendegen 2005）。さらに、LDIRによって誘発される防御反応は、通常の酸化代謝の副産物によって引き起こされる遺伝毒性効果を過剰に補償する可能性が高い（Azzam et al. 2016）。この見解は、放射線以外のDNA損傷が、さまざまな組織において、バックグラウンド（およびはるかに高い）レベルでの放射線被曝によるDNA損傷よりもはるかに大きいことを示す研究データに基づいている（Pollycove and Feinendegen 2003）。

これらの理論的考察に基づき、LDIRはDNAに二重の影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。DNA分子による放射線エネルギーの吸収は、放射線被曝の直接的な結果である。この吸収はDNAにさまざまな構造変化を引き起こす可能性がある。さらに、放射線と細胞内水分の特定分子との相互作用により生成されたフリーラジカルが、DNA構造の損傷を引き起こす可能性もある。エネルギー付着事象ごとのDNA損傷の確率は、吸収線量に比例して増加する。バックグラウンドレベルの放射線被ばくでは、DNA損傷率は、主に正常な代謝の副産物として発生する活性酸素種（ROS）など、さまざまな内因性要因によって誘発される損傷率よりも桁違いに低い（PollycoveおよびFeinendegen 2003）。200 mGyまでの急性放射線被曝によるDNAの2本鎖切断は、活発に増殖しているヒト細胞において、照射後24時間で効率的に修復されることが繰り返し示されている（Rothkamm and Lobrich 2003）。さらに、LDIRに曝露された細胞培養におけるDNAの2本鎖切断のレベルは、照射後に細胞が増殖した場合、通常、未照射の培養におけるレベルまで減少することが、蓄積された証拠によって示されている。これはおそらく、修復されていないDSBを持つ細胞が排除されるためであると考えられる（Rothkamm and Lobrich 2003）。これらの知見は、LDIRの影響は高線量被曝の影響とは対照的であることを示している。LDIRによる損傷は完全に回復する可能性があるが、高線量被曝は通常、DSBの残留発生につながる。したがって、初期のDSB誘発については、線形の用量反応関係が実際に存在する可能性があるが、低線量放射線によって誘発されたDNA損傷が細胞集団において有意な期間持続する可能性は低い（Suzuki and Yamashita 2012）。さらに、LDIR曝露後には、DNA損傷に対する適応応答が起こる可能性がある（Nenoi et al. 2015）。注目すべきことに、このような保護効果は一般的に100～200 mGyを超える線量で消失することが実証されており、500 mGyを超える急性被ばくでは観察されていない（Feinendegen 2005）。したがって、LDIRはDNA修復経路を刺激し、放射線誘発および自然損傷の両方のレベルを低下させる可能性があると考えられる（Pollycove and Feinendegen 2003）。重要なのは、これらのプロセスによって生じるDNA損傷の自然発生率が低下すると、がんや老化に伴うさまざまな症状のリスクが低減される可能性があることだ（Feinendegen et al. 2004）。さらに、LDIRによる保護反応には、他の分子メカニズムも関与している可能性がある。優先的に修復が行われる部位として生じる特定のDNA修復センターの形成も、そうしたメカニズムのひとつであるかもしれない。このような中心は一般的に放射線誘発フォーカスと呼ばれ、p53結合タンパク質やその他のDNA損傷感知タンパク質の局所的リクルートメントによって特徴づけられる（Neumaier et al. 2012）。

内因性抗酸化システム

内因性抗酸化システムの能力の増大も、ホルミシス効果に寄与する可能性がある別のメカニズムである（Sharma et al. 2019）。過剰な活性酸素の発生による酸化ストレスは、さまざまな細胞構成要素の損傷につながることは一般的に認められている。生物学的システムにおける酸化ストレスによって引き起こされる有害な影響には、遺伝的不安定性および突然変異、ミトコンドリア機能不全、細胞膜溶解、細胞死などがある（Di Meo et al. 2016; Islam 2017）。したがって、酸化ストレスは、慢性炎症、心血管疾患、神経変性疾患、さらにはがんを含む多くの慢性疾患の重要な要因であると考えられている。活性酸素の過剰は、例えば、テロメアの加速的な消耗を通じて、老化プロセス自体に大きく寄与している可能性がある（Koliada et al. 2015）。動物モデルを用いた研究から得られた証拠の蓄積は、LDIRへの曝露が、脾臓、肝臓、膵臓、脳など、さまざまな組織におけるスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの内因性抗酸化防御に関与する経路の活性化につながり、ROSレベルの安定化を引き起こす可能性があることを示している（Kataoka et al. 2013; Sharma et al. 2019）。これらの知見は、さまざまな職業集団を対象とした複数のヒト研究でも確認されている（Eken et al. 2012; Ahmad et al. 2016）。ヘムオキシゲナーゼ-1、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼなどをコードする遺伝子を含む、さまざまな遺伝子の転写調節に関与する転写因子である核内エリスロイド2-関連因子（Nrf2）などの役割が、ホルミシス様適応応答を促進することにも寄与していることが強調されている（Sekhar and Freeman 2015; Cameron et al. 2018）。Nrf2は抗酸化応答エレメント（ARE）に結合し、いくつかの細胞保護防御システムを活性化することが示されている。例えば、2Gyから8Gyの線量による急性照射は、乳がん細胞においてARE依存性転写を活性化することが示されている（McDonald et al. 2010）。

ミトホルミシス

ここ数十年の間に、多様な正常な生理学的プロセスにおける活性酸素種の重要な役割が明らかになっている（Huang and Li 2020）。 また、活性酸素種は、甲状腺ホルモンの生成や細胞外マトリックスの架橋を含む様々な生合成プロセスにおいても重要な役割を果たしている。 したがって、活性酸素種の生成レベルが過度に低下すると、さまざまな病態と関連する可能性が高い。ROSカスケードの障害は、甲状腺機能低下症、低血圧、および抗菌防御の低下とも関連していることが分かっている（Milkovic et al. 2019）。カロリー（食事）制限やその他のいくつかの実験的操作が、ROSの産生増加によるホルミシス効果（ミトホメシス）を介して寿命を延ばす可能性があることを示す実験的証拠も増えている（Bárcena et al. 2018）。ミトホメシスとは、適度な活性酸素の過剰生産による軽度のミトコンドリアストレスの誘発が特定のシグナル伝達経路を活性化し、それによって生物全体に健康上の利益をもたらす生物学的反応である（Ristow 2014）。ミトホメシス反応の活性化は、線虫から齧歯類に至るまで、さまざまな動物モデルにおいて代謝や免疫システムの改善、長寿の促進につながることが示されている（Bárcena et al. 2018）。したがって、LDIRは、わずかに増加した活性酸素種の濃度を原因として、抗酸化活性の増強を含む身体の防御メカニズムを誘導できる可能性がある。したがって、LDIRは、臨床試験で繰り返し非効率性が報告されている外因性抗酸化物質による治療の合理的な代替策として、複数の著者によって考えられている（Doss 2012）。これらの臨床試験が失敗した可能性のある理由として、外因性抗酸化物質が標的器官に効果的に送達されていない可能性がある。LDIRは、これらの臓器における内因性抗酸化システムの能力を高める可能性がある。したがって、LDIRは、重要な生体分子の酸化損傷によって引き起こされる病態の治療に有望な療法となる可能性がある（Doss 2012）。

熱ショック応答

熱ショック応答（熱ショックタンパク質 HSPなどの分子シャペロンの協調的誘導）がホルミシス効果を生み出す役割が解明されている（Lagisz et al. 2013; Dattilo 2015）。 シャペロンタンパク質は、タンパク質の初期の折りたたみと、その後の構造維持の両方を制御することが知られている。より具体的には、このタンパク質ネットワークは、新規の折りたたみ、再折りたたみ、および損傷タンパク質の凝集の解消に極めて重要な役割を果たしている。多くの場合、このネットワークは損傷タンパク質を正常な機能状態に再折りたたむことができる（Klaips et al. 2018）。統合されたシャペロンおよびタンパク質分解ネットワークは、タンパク質のホメオスタシス（プロテオスタシス）を適切に維持するために必要である。さらに、細胞外HSPは免疫応答を刺激する可能性がある。したがって、それらの活性化は、抗がん免疫を高める有望な治療戦略と考えられている（Das et al. 2019; Yun et al. 2019）。この点で重要なのは、プロテオスタシスネットワークの能力は加齢とともに低下することである。加齢に伴うプロテオスタシス能力の低下は、高齢者におけるタンパク質凝集（神経変性疾患など）に関連する慢性疾患の有病率の増加を説明する可能性が高い（Gandhi et al. 2019; Webster et al. 2019）。HSPの産生は、高線量放射線への曝露を含むあらゆる極端なストレスに対する一般的な反応である。一部の研究では、LDIR曝露によってHSPの発現が増加する可能性も示唆されている。例えば、骨髄性白血病細胞株では、LDIRがHSP70 mRNAの発現を誘導することが示されている（Ibuki et al. 1998）。また、照射細胞は照射後1時間以内に熱抵抗性を示し、照射後4時間以内に放射線抵抗性を示した。Hsp25およびHsp70の発現増加は、線維肉腫細胞における適応応答（高線量のチャレンジ線量による有害作用を低線量のプライミング照射により軽減すること）の誘導に、少なくとも部分的に寄与していることが分かっている（Lee et al. 2002）。

アポトーシスとオートファジー

低線量・低線量率放射線は、一貫してアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することが実証されている。例えば、低線量/低線量率放射線照射後のHeLa細胞やHep2細胞では、アポトーシスの割合が大幅に増加することが分かっている（Mirzaie-JonianiおよびEriksson 2002）。一部の研究者らは、アポトーシスによる損傷細胞や老化細胞の除去とそれに続く代償性細胞増殖が、放射線誘発適応応答の主なメカニズムである可能性があると想定している（Kondo 1988）。放射線誘発性の活性酸素種（ROS）の生成は、リソソーム機構を介した様々な細胞構成成分の分解を伴う細胞の「自己食作用」を引き起こす可能性もあり、このプロセスは一般的にオートファジー（自食作用）と呼ばれている（Szumiel 2012）。 オートファジーは、ほとんどの慢性疾患、特に加齢に関連する疾患において、制御不能になっていることが繰り返し発見されている（Ren and Zhang 2018）。現在、オートファジー誘導はアンチエイジング医療における最も有望な戦略の1つと考えられている（Stead et al. 2019）。

このテーマを論じる際には、オートファジーとアポトーシスの機能的相互作用が極めて複雑であることを考慮に入れる必要がある。実際、オートファジーはアポトーシスを抑制することが知られているストレス状態への適応を可能にするため、細胞死の代替経路となる（Galluzzi et al. 2016）。しかし、オートファジーとアポトーシスは同じストレス条件下で誘発される可能性がある。これらの条件が、オートファジーとアポトーシスの複合的な結果となる場合もある。また、細胞がこれらの反応を相互に排他的に切り替える場合もある（Maiuri et al. 2007）。放射線誘発性の酸化ストレス条件下では、ROSの正常な代謝機能とそれらの有害な影響の適切なバランスが、細胞の運命を決定する中心的な要因である可能性が高い（Szumiel 2012）。放射線誘発適応（ホルミシス）応答は、しばしば刺激された細胞増殖を伴う。特に、LDIRは、細胞増殖に重要な役割を果たすことが知られている、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼ（MAPK/ERK）シグナル伝達経路の活性化を通じて、間葉系幹細胞の増殖率を試験管内試験で大幅に高めることが分かっている（Liang et al. 2011）。重要なのは、初期前駆細胞と造血幹細胞の両方が、エネルギー付与事象に何度も曝されても耐え、適応できることが示されたことである（Fliedner et al. 2012）。これに基づき、著者らは「傷害を受けた幹細胞仮説」を提唱した。それによれば、放射線によって傷害を受けた幹細胞が、生涯を通じて造血の恒常性を維持する機能的に活性な細胞を供給し続ける可能性がある。したがって、このような細胞クローンの放射線後の代償増殖は、放射線誘発適応応答とホルミシス効果の両方の潜在的なメカニズムである可能性がある。

免疫反応

LNTモデルが通常暗に示唆しているのは、放射線発がんは「一経路作用」、すなわち、1つの電子飛跡による1つまたは複数のDNA二重鎖切断によるというものである（Shah et al. 2012）。飛跡の数は線量に正比例する。したがって、がんリスクも線量に比例すると考えられており、どんなに少量であっても、どんな線量でもがんを誘発する可能性がある。しかし、この考え方は、臨床的がんの発生を誘発する原因となる事象は突然変異の出現だけではないことを示す複数の研究結果と一致しない。 放射線は単一細胞における単純な確率事象ではなく、むしろ複雑な全身作用によってがんを誘発する可能性があることを示す証拠が数多く存在する（Raabe 2011, 2014）。このことを裏付ける証拠は、日本の老人病院で行われた研究から提供されている（Imaida et al. 1997）。この研究では、死後の全身解剖により、がんを示す変異を持つ患者の割合は約40%であることが示され、この変異率は48歳から94歳までの年齢層では比較的安定していることが分かった。重要なのは、がんの兆候を示す突然変異の発生率は、年齢層によって大幅に異なることはなかったということだ。この結果は直感に反するもので、この年齢層では日本でも欧米でもがんによる死亡率が約10倍に増加することが知られているからだ。この相違は、がんの発生と進行には腫瘍細胞の存在だけが（おそらく決定的な）要因ではないことを示しているのかもしれない。もう一つの注目すべき事実は、臓器移植患者では免疫抑制によりがん発生リスクが2倍以上に高まることである（Doss 2012）。これは、免疫系が腫瘍の免疫原性において決定的な役割を果たしているという事実を考慮すると、十分に予測できることである（Koebel et al. 2007）。さらに、免疫システムは、新生物の発生に必要な期間を延長することで癌の増殖を抑制し、癌を平衡状態に維持し、発見されない（潜在性）腫瘍が臨床癌になるのを防ぐことができる。したがって、加齢に伴う癌発生率の上昇は、突然変異の発生そのもの（Doss 2012）というよりも、加齢に伴う免疫機能の低下（Hong et al. 2019）の結果である可能性があると想定されている。したがって、免疫系の改善ががん発生率の低下につながる可能性があることは十分に考えられる。 放射線照射に対する免疫系の反応は非線形であることが実証されている。 高線量の放射線被曝は免疫系を抑制することが知られているが、LDIRは免疫系を刺激する可能性がある。 これは複数の実験的研究から明らかである（Hosoi and Sakamoto, 1993; Cui et al. 2017; Csaba 2019）。LDIRの治療効果については、自己免疫疾患や悪性腫瘍など、免疫に関連する病態のさまざまな動物モデルで数十年にわたって活発に研究されてきた（総説はCui 2017を参照）。

また、別の部位への放射線照射後に遠隔の未治療腫瘍が散発的に抑制されることが報告されている研究からも、発癌における適応免疫応答の役割が明らかである。このような抑制は一般的にアブスコパル効果（放射線生物学用語で「標的から離れた」という意味）と呼ばれる（Dagoglu et al. 2019; Wani et al. 2019; Welsh et al. 2020）。アブスコパル現象は一般的に免疫由来であると考えられており、局所放射線療法が全身に影響を及ぼす可能性があることを示している（Yilmaz et al. 2019）。免疫系はLDIRによって刺激される可能性があるため、多くの著者は、アブスコパル効果は、おそらく、身体の遠隔部位に対する（高線量）放射線療法の過程で間接的なLDIRに曝露された身体部位における適応免疫応答に由来すると示唆している。さらに、低線量全身照射（標準的な局所的高線量放射線療法なし）が癌細胞の遠隔転移を抑制する可能性があるという証拠もある（Welsh et al. 2020）。これらの考察に基づき、スクリーニングプログラムで早期癌と診断された患者の癌プロセスを抑制することを目的として、LDIRを適用してアブスコパル効果を誘発することが提案されている（Doss 2013）。

低線量の電離放射線を用いる医療治療

放射線ホルミシスの生物学的メカニズムの解明により、その実在性が科学的に認知され、この現象に対する研究関心が再び高まった。過去15年間にわたり、日本ではいくつかのクリニックが、典型的な天然ラドン温泉の条件を再現した小部屋でホルミシス療法を提供するようになった。重篤な病状を持つ患者の中には、標準的な治療で改善が見られなかった後にホルミシス療法を希望する人もいた。著しい改善が見られた症例については症例報告が書かれた。

カトラー(2020)による最近の論文では、1895年から1896年にかけてX線と放射能が発見されてから現在に至るまで、医療における低線量電離放射線（LDIR）の応用について概説している。1956年に米国科学アカデミーが放射線誘発突然変異（および癌）のリスク評価にLNTモデルを採用するよう勧告したことにより生じた、このような治療に対する政治的障壁についても論じている。低線量放射線を用いた癌制御に関する坂本ら（1997）の深遠な基礎および臨床研究が指摘され、癌の予防と治療におけるLDIR治療の放射線生物学的な基礎に関するPollycove（2007）の優れたレビューが強調された。この記事では、ステージIVの各種癌（前立腺癌、乳癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、肝細胞癌）患者や、重度の自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、天疱瘡、1型糖尿病、関節リウマチ）患者に対して、X線やラドンを用いた低線量治療を日本で最近実施した13の症例が概説されている。

米国では、重度のアルツハイマー病の患者（およびパーキンソン病の夫）がホスピスで治療を受け、脳のCTスキャン（Cuttler et al. 2016, 2017a, b, 2018a, b）を使用して成功した。その後、重度のアルツハイマー病患者5人を対象としたパイロット研究が完了した。2016年の症例報告で説明された治療を繰り返した。5人の患者のうち4人の家族は、認知と行動に著しい改善が見られたことを観察した。（この臨床試験に関する論文は医学雑誌に投稿済みである）さらに、2Gyの線量を5回または10回に分けて照射する低線量放射線療法によるアルツハイマー病の臨床試験が4件開始されている。このような照射は、他の部位のアミロイド斑の除去や、前臨床研究における抗炎症効果の生成に成功している（Michael et al. 2019; Ceyzeriat et al. 2020; Kim et al. 2020a, 2020b）。また、LDIRは、パーキンソン病の治療におけるホルミシスに基づくアプローチの可能性の一つとして考えられている（Calabrese et al. 2018a）。このような治療法のパーキンソン病に対する可能性は、パーキンソン病の齧歯類モデルにおける知見から明らかになっている（Kojima et al. 1999; El-Ghazaly et al. 2015）。

放射線療法（RT）は、滑液包炎、腱炎、関節炎などのさまざまな炎症性疾患の治療において、薬理療法に代わる効果的かつ安全な選択肢となる可能性があることが示されている。また、重篤な炎症性肺疾患にも有効である（総説として、Calabrese et al. 2018bを参照）。1920年代から1940年代にかけて実施されたこれらの研究では、エーテルの短期（24時間以内）または長期（数か月から数年続く）の症状緩和とともに、たった1回の照射でRTが有効であることが報告された。マクロファージの抗炎症性またはM2表現型への分化が、RTが炎症を緩和し、治癒を促進する潜在的なメカニズムであると想定された（Calabrese et al. 2018b）。これらの知見は、2019年12月に始まり、社会および経済に多大な影響を与えている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックという文脈において、特に有望である。一般人口は一般的にCOVID-19に感染しやすいが、感染した高齢患者は、免疫機能の低下や基礎疾患により、重症化する割合が高く、最も急速な進行と重篤な症状を示す（Wang et al. 2020）。その高い罹患率と死亡率を抑制するために、特別な予防措置が取られており（ジョンズ・ホプキンス大学 2020）、治療法とワクチンを特定するための集中的な取り組みが進められている。免疫過剰反応による急性呼吸窮迫症候群が最も致命的な症状であるため、1940年代に開発されたLDIR治療法である0.5GyのX線照射による肺治療（Calabrese and Dhawan 2013）が、 COVID-19の治療法として有望視されている（Algara et al. 2020; Cosset et al. 2020; Dhawan et al. 2020; Kirkby and Mackenzie 2020）。2020年10月1日現在、世界中で14件の臨床試験が進行中である（米国国立医学図書館 2020）。予備的な結果（Del Castillo et al. 2020; Hess et al. 2020）は有望である。

結論

LDIRは、関節炎やその他の疾患の治療に何世紀にもわたって（ラドン泉）利用されてきた。20世紀前半には、LDIRは肺炎を含むさまざまな疾患の治療に成功裏に用いられていた。しかし、過去半世紀の間、電離放射線の適用ガイドライン（および安全規制）は、線量や線量率がいくら低くても、健康リスクは総放射線量に比例するというLNTモデルに基づいていた。LNTは科学的コンセンサスを得たことはないが、最近の疫学的証拠は直線性の仮定とますます相容れないものとなっている。さらに重要なことは、LDIRの生物学的影響に関する多くの情報が蓄積され、最近の放射線生物学的な証拠は低線量被ばくの有害性という仮定を裏付けていない。さらに、CTを含むX線画像診断で使用されるLDIRは、ホルメシス（逆説的に健康に良い影響を与える）であるという証拠が増えている。偶然ではないが、LNTは研究コミュニティの拡大する一部で疑わしい（そしてしばしば時代遅れである）と見なされている。しかし、さらなる調査が必要な重要なトピックは依然として多く残されている。本レビューでは、LDIRによるホルミシスを裏付ける証拠をまとめることを目的とした。また、ここではLDIRの臨床利用の可能性についても議論し、主に治療法のない加齢関連疾患、例えばアルツハイマー病などについて検討した（Socol et al. 2013）。実際、高齢患者の平均余命は短いことから、このような介入（例えば、認知症に対する潜在的な治療効果）の短期的な利益は、仮説上の遅発性リスク（例えば、がん）を上回る可能性がある。

放射線照射が人体に及ぼす影響を考える際には、人口レベルで何世代にもわたって適応が起こりうる背景放射線量の増加による影響と、事故や医療処置による放射線照射の影響とを明確に区別する必要がある。さらに、急性および慢性の放射線被ばく、および高LETおよび低LET放射線条件によるホルミシス効果についても、個別に考慮しなければならない。

新しい医療行為を導入する際には、当然ながら慎重な対応が求められるが、LDIR療法も例外ではない。しかし、治療可能な加齢関連疾患がもたらす社会的、経済的、倫理的な影響の大きさを考慮すると、LDIR療法の評価と臨床試験を優先的に行うべきであると我々は主張する。

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言する。