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お前を殺さないものはお前を強くする。
ニーチェ
概要
ミトホルミシス
過去の研究において「活性酸素」は酸化ストレスを引き起こし、多くの病気につながる悪者とみなされてきた。
一方で、スーパーオキシド、過酸化水素などの活性酸素（ROS）は単なる悪者ではなく、多くの慢性疾患の予防や発症を遅らせるなど、「健康を促進するシグナル伝達」として機能するという研究の証拠が増加してきている。
高いレベルの酸化ストレスは、細胞損傷を引き起こし加齢を促進すると考えられているが、低いレベルの酸化ストレスは適応応答することによって、むしろ身体の防御機能を改善し高めることがある。
これらの概念を「ミトコンドリア・ホルミシス」
もしくは縮めて「ミトホルミシス」と呼ばれる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20430626/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20655326/
ミトコンドリアホルミシスの非線形応答
活性酸素（ROS）は高レベルと低レベルで異なる生物学的作用を発揮する。
酸化ストレスが高まる（横軸）ほど死亡リスク（縦軸）も高まると従来の説（赤いライン）では考えられていたが、ミトホルミシスの仮説（緑のライン）では低用量では死亡リスクを低下させ高用量で死亡率を高める。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400/
ホルミシス応答は濃度に応じた二相性よりもより複雑に生物学的な可塑性に依存する。
www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/10408444.2013.808172?journalCode=itxc20
抗酸化ワクチン
急性の一時的な活性酸素（ROS）レベルは、体が自身で作り出す抗酸化能力を高める働きをもつ。ワクチンは弱い毒性をもち毒を投与することで免疫力を高める。
ミトホルミシスは低レベルの活性酸素による「抗酸化ワクチン」とも言える。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400/
抗酸化サプリメントの摂取に注意
抗酸化サプリメントなどの酸化防止剤の補給は、運動誘発性の酸化ストレスを阻害することによりPGC-1αの活性などの健康効果を妨げることがある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433800/
模式図
A 運動、カロリー制限などによる一時的な酸化ストレスの上昇（縦軸）により、その後適応応答により酸化ストレスはベースラインより減少する。
B 抗酸化サプリメントを投与することで酸化ストレスは生じないが、その後の酸化ストレスに対する適応応答も誘導されないため酸化ストレスはベースラインより減少しない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400/
抗酸化剤の補給によるミトホルミシス効果の低下
ビタミンC、E
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482865
ビタミンC、E、レスベラトロール、抗炎症薬、
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25889822
ビタミンC（1000mg /日）、ビタミンE（400IU /日）インスリン感受性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433800
ランダム化比較試験 ビタミンC経口投与1000mg
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18175748/
ランダム化比較試験 ビタミンC、E 持久力トレーニング mt生合成
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2449283
ビタミンE、αリポ酸
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21085043
抗炎症薬（イブプロフェン、アセトアミノフェン）による高強度運動の24時間後の筋タンパク合成速度低下
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11832356
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25761734
抗酸化剤の補給によるミトホルミシス効果への悪影響なし
ビートルートジュース
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27267689
ランダム化比較試験 ビタミンC、E 高強度サイクルトレーニング
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20019626
緑茶抽出分250mg/日 一般健常男性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26319566
ビタミンC1000mg、E 400IU 血中の酸化還元状態に変化なし
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21508092
MitoQ
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27501153
ミトホルミシス活性経路
AMPK活性
ATP枯渇によるミトホルミシス効果
AMPKは、栄養素センサーであり、エネルギー欠乏が生じAMP/ATP比が上昇すると異化作用を活性化させ同化作用を抑制する。
言い換えるとAMPKは、ATP生成を阻害するストレス、グルコース欠乏、筋肉の収縮などによるATP枯渇ストレスによって活性化されるミトホルミシス因子
レスベラトロールやメトホルミンなどのAMPK活性化因子は、ミトコンドリア機能を阻害することによって作用することが報告されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20519126/
AMPK経路の複雑さ
AMPKは運動適応を刺激する中心的な役割をもつことで知られている。
AMPKのαサブユニットにはα1、α2が存在する。
α1サブユニットは広く発現するが、α2サブユニットは骨格筋、心筋、肝臓で高度に発現している。
それらが異なる生物学的機能を有するかどうかは不明であるが、AMPKα2ノックアウトマウスでは運動誘発性のミトコンドリア生合成およびグルコース代謝の増加にほとんど影響を与えない。
www.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.00243.2006
AMPKα1が代償応答している可能性もあることが解釈を複雑化させており、この経路が実際にミトホルミシス伝達に関与するかどうかは不明である。
最近の研究では、mtROSがより重要であるとの知見が増加している。
FOXO3
AMPKは、酸化ストレス、腫瘍抑制、寿命に対する耐性を示すFOXO3転写因子を直接的に活性化する。
Sirt活性
サーチュインは、ヒストンや他のタンパク質のリシン残基からアセチル基の除去を触媒するNAD +依存性ヒストン脱アセチル化酵素。
酸化ストレス防御、DNA修復、タンパク質フォールディング、エネルギー代謝、オートファジーなど細胞保護機構の調節に関与する。
Sirt1
運動での筋肉収縮に伴うROS発生への適応としてSODが発現される。
Sirt1は、SOD-2の発現の増強を介して酸化ストレスに対する防御に関与する。PPARγ、PGC-1αを活性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20971845/
Sirt2
Sirt2は酸化ストレス、カロリー制限などによる過酸化水素（H2O2）に応答してFOXO3aを活性化（脱アセチル化）する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17521387/
Sirt3
Sirt3は、カロリー制限においてNADPHレベルを増加させグルタチオンによる抗酸化防御を高めることで酸化ストレスによる細胞死からミトコンドリアを保護する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21094524/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21109198/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23474711
TOR経路阻害
カロリー制限のメディエーター
TOR経路は、ラパマイシンの標的経路であり、栄養素、環境シグナルを感知することにより、平均余命を調節する主要な因子であることが知られている。（TOR経路の阻害により多くの生物で寿命が伸びる）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22947849/
TORシグナル伝達は、ミトコンドリア生合成と代謝回転に重要な役割を果たしており、関連してミトコンドリアROSの調節に関与する。
TORに起因するROS刺激はミトホルミシス刺激（ミトホルミティック刺激）としても作用することから、ミトホルミシスが寿命の延長に重要なメディエーターであることが示されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21884780/
IGF-1/インスリン軸阻害
グルコース制限
IGF-1（インスリン様成長因子1）は、膵臓、肝臓のβ細胞で産生されるペプチドホルモン。IGF-1は、肝臓で成長ホルモン（GH）の刺激により産生され、細胞、神経細胞の成長と発達、細胞DNA合成を調節する。
インスリンは細胞のグルコース取り込み、脂肪代謝、食物摂取の調節に関与する、グルコース代謝の重要な調節因子。糖質を摂取することでインスリンは分泌される。
IGF-1はIGF-1受容体に強力に結合する他、インスリン受容体にも弱く結合し、インスリンもまたIGF-1受容体に結合する。
ROSと関連するミトホルミシス効果
IGF-1経路の障害を有するマウスでは寿命が伸びることが示されており、カロリー制限と類似性がある。しかし、IGF-1受容体または下流因子に影響のある突然変異は長寿効果が失われる。これらのことから寿命延長の効果は酸化的損傷に対するホルミシス効果による可能性がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15295107/
IGF-1受容体の不活性化は、マウスの寿命を伸ばす。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12483226/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18959478/
IGF-1の長期的な曝露は、ミトコンドリア機能障害もたらし細胞生存率を低下させる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20830296/
HIF-1阻害
低酸素によるミトホルミシス効果
HIF-1は低酸素ストレスの条件下で生存を促進する転写因子であり転写の調節を行うマスターレギュレーター。HIF-1はダウンレギュレートされたミトコンドリアを活性化することができる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20732359/
低酸素において生じるミトコンドリア由来のROSは、p53、NF-κBを活性化させ、HIF-1αタンパク質を安定化させる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10878378/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10833514/
長寿命
ミトコンドリア呼吸の軽度の阻害は、酵母、虫、ハエ、マウスなど多くの生物の寿命を延ばす。低酸素（呼吸ストレス）によるROSレベルの上昇がHIF-1を刺激し、遺伝子発現を活性化させ寿命を延ばすことが見出された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21093262/
熱ストレス・酸化ストレス耐性
HIF-1の過剰発現は、線虫の熱ストレス、酸化ストレスに対する耐性を高め、寿命を延長する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19633713/
www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.8.15.9126
DAF-16
低酸素による線虫の寿命の延長には、HIF-1およびDAF-16の両方を必要とする。
対照的に低酸素状態において抗酸化ストレス応答タンパク質SKN-1が過剰発現すると、寿命は短くなる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419779/
ミトコンドリアアンフォールドタンパク質応答（UPR mt）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4048780/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21215371/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400/
p53
p53経路は、カロリー制限中のSirt1を調節する因子としてミトホルミシスに重要な役割を果たすことが浮上してきている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22983298/
その他
- ミトコンドリア転写因子（mtTFA）
- 因子エリトロイド2（NFE2L2）
- NF-κB
- Ca2+
- PPARγ
ミトホルミシスによる治療アプローチ
運動ホルミシス
低レベルの活性酸素
運動による低レベルの活性酸素は、PGC-1α、NRF-1、T-FAM、mTFB-1/2、Mitofusin-1/2、OPA-1の作用により、ミトコンドリアの生合成と再構築を活性化する。
内因性の抗酸化物質の発現を活性化させ抗酸化酵素のような働きを示し、細胞の生存、骨格筋適応を促進する。
高レベルの活性酸素
高レベルの活性酸素は核分裂（DRP-1,FIS-1）を促進。
後にマイトファジー（PINK-1,PARKIN,BNIP-3）、ミトプトーシス（ミトコンドリア・アポトーシス）、細胞死を誘導。
これらはミトコンドリア障害、加齢関連疾患と関連してくる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3940498/
カロリー制限
ミトコンドリア生合成の増加
カロリー制限は細胞レベルでは、軽度のROS生成および酸化的損傷をもたらす。
カロリー制限は一酸化窒素合成酵素の発現を介してミトコンドリアの生合成を促進する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16224023/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21483800/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17341128/
ケトジェニックダイエット
ケトン投与は、カテコールアミン、アディポネクチンを増加させ、インスリンまたはグリコーゲンを減少させる。
脂肪酸のβ酸化増加により、ミトコンドリアROS、NADの増加をもたらし、ミトホルミティックシグナル伝達を開始させる。
このメカニズムにおいて、
AMPK、SIRT1、PPARγ、PGC-1α、FOXO3a、Nrf2（NFE2L2）、
を活性化させ、酸化能力、ミトコンドリア脱共役、抗酸化防御関連遺伝子の転写を導き、酸化的ストレスへの耐性に寄与する。
肝臓キナーゼB1（LKB1）、NAMPT、NRF-1、NRF-2、TFAM
www.hindawi.com/journals/jnme/2018/5157645/
低炭水化物ダイエット
低炭水化物ケトンダイエットは理論的には、ミトコンドリア呼吸によりミトコンドリアROS（mtROS）の産生を増加させる。
逆電子輸送（RET）を介して行われるmtROSは、ミトホルミシスを誘導により、生存寿命の延長を含むホルモン適応に関連している。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28701960/
メチオニン制限
必須アミノ酸であり、グルタチオンの前駆体であるメチオニンの制限は、寿命を伸ばし、ミトコンドリア生合成、機能、エネルギー消費、ストレス耐性、好気性能力、インスリン感受性、グルタチオン（GSH）、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）発現が増加した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045141/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18283555/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15924568/
この効果は、抗酸化剤であるN-アセチル-システインを併用摂取することで、メチオニン制限による健康促進効果のいくつかがブロックされた。
このことはメチオニン欠乏によるROSが健康促進効果に寄与していることを示唆する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22580750/
温感ストレス
TRPA-1
熱や痛みによって活性化されるTRPA-1経路の刺激は、線虫モデルにおいて寿命を促進することが示されている。
TRPA-1経路は低温により刺激されCa2+の透過性を変化させる。
細胞内へのカルシウムの流入は、ROS生成増加をもたらし、
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15355853/
ROS生成により長寿促進と関連するDAF-16を活性化させる可能性がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19527680/
低体温障害を引き起こすメカニズムの根底には、レドックス不均衡と細胞内Ca2+の蓄積が存在する。
カテコールアミン（ドーパミン）はこれらを改善しATPの枯渇を遅らせる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18769046/
TRPA-1アゴニスト
- アリルイソチオシアネート（マスタードオイル、わさび）
- シナモン
- アリシン（にんにく）
- オレオカンタール（オリーブオイル）
- ニコチン
- ジアリルジスルフィド（にんいく、玉ねぎ）
- ジンゲロール（しょうが）
- チモール（タイム）
- クルクミン（ウコン）
- カフェイン
- カンナビジオール
- N-アセチル-p-ベンゾキノン-イミン/NAPQI、p-ベンゾキノン/p-BQ（アセトアミノフェンの代謝産物）
TRPA-1阻害
オメガ3脂肪酸、DHAなどのSPM
ミトホルミシス効果を誘発するハーブ・薬剤
レスベラトロール
ミトコンドリア呼吸鎖、電子伝達系複合体I〜IIIを阻害
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10370869/
スルフォラファン
スルフォラファンは活性酸素の生成により、細胞死を誘導する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15764812/
ナイアシン
疫学的調査ではナイアシン欠乏がパーキンソン病を予防する可能性が示唆されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21432157/
ベルベリン
ベルベリンは、メトホルミン、ロシグリタゾンと同様に、筋ミトコンドリア電子伝達系複合体Iを用量依存的に阻害する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18285556/
メトホルミン
ジメチルビグアニド（メトホルミン）の呼吸鎖阻害作用はミトコンドリア電子伝達系複合体Iに位置する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10617608/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15047621/
ピオグリタゾン
メトホルミン、チアゾリジンジオンの両方がインビトロで複合体I活性および細胞呼吸を阻害し、ミトコンドリア作用による抗糖尿病作用に寄与する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15047621/
スタチン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17658574/
フィブラート
フィブラートはPPARαの活性化作用を有するが、それとは異なる機序（ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害）によって、ミトコンドリア機能不全を誘発する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15166256/
水素水
水素の投与はNrf2の活性を介して抗酸化酵素の発現を増加させるミトホルミシス効果である可能性。in vitro
kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-24500882/
ミトホルミシス阻害サプリメント・薬剤
運動ストレスによるミトコンドリア生合成の増加量（ミトホルミシス）は、抗酸化剤のタイプ、投与量、投与期間、トレーニング量などによって影響が異なる。
そのため例えば強度の高い運動に対して、以下に掲げる抗酸化剤を低用量で用いる場合などでは、ミトホルミシス効果を阻害しない（過剰なROSを抑制する）可能性もある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023714/
- L-カルニチン
- コエンザイムQ10
- MitoQ10
- N-アセチルシステイン（NAC）
- ビタミンA
- ビタミンB
- ビタミンC
- ビタミンE
- ビタミンK
- メラトニン
- ピルビン酸ナトリウム
- グルタチオン補強サプリメント
- ヒドロキシチロソール
αリポ酸
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17605107
C60
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5237293/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361870
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4481245/
ミトコンドリア関連記事
https://alzhacker.com/mitophagy/