論文「加齢に伴う骨格筋の変化：治療としてのライフスタイルの変化」（2018）

Age-related changes in skeletal muscle: changes to life-style as a therapy

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259289/

要約

加齢に伴い、サルコペニアとして知られる骨格筋量と筋力の加齢による減少が起こる。サルコペニアは、運動能力と自立性の低下、および他の疾患リスクと死亡率の上昇をもたらす。そのため、サルコペニアは社会経済的な大きな問題である。サルコペニアのメカニズムは不明であるが、多数の重要なメカニズムの変化が構造的および機能的悪化に寄与する多因子疾患である可能性が高い。ここでは、加齢に伴う骨格筋の主な変化について概説し、加齢に伴う骨格筋の消耗に対する治療アプローチとして、身体活動と栄養の変化に関するエビデンスを強調する。

キーワード：サルコペニア、骨格筋の加齢、筋消耗、サルコペニア治療

骨格筋の加齢

サルコペニアは、加齢に伴う筋肉量と機能の低下と定義される（Rosenberg 1989年）。ヒトの場合、サルコペニアは40歳代から発症し（Lexell et al. 1988年）、 （Akima et al. 2001年）また、これは不活発な高齢者の筋の負荷軽減により悪化する（Bamman et al. 1998年; Breen et al. 2013年）。

サルコペニアの根底にあるメカニズムは完全に解明されておらず、おそらくは、機能不全のシステムが相互に作用するネットワークを持つ多因子疾患であると考えられる（図1）。いくつか提案されているプロセスには、タンパク質合成の減少（Welle et al. 1993）、脂肪組織および結合組織の骨格筋への浸潤（Brack et al. 2007; Addison et al. 2014）、プロテアソーム分解経路の制御不全（Chondrogianni et al. 2000; Cuervo and Dice 200 0）、ミトコンドリア機能不全（Short et al. 2005; Sakellariou et al. 2013）、サテライト細胞数の減少（Shefer et al. 2006）、活性酸素種（ROS）産生の増加（Broome et al. 2006; Palomero et al. 2013）、炎症の増加（Fagiolo et al. 1993）などである。これらのプロセスは、高齢者に見られる筋線維数の減少、筋横断面積の減少、再生不良につながる可能性が示唆されている（Lexell et al. 1988; Carlson et al. 2001）。筋線維タイプの変化は、加齢による筋機能低下の重要なメカニズムのひとつであると考えられており、タイプIの筋線維よりもタイプIIの筋線維の方が萎縮しやすいことが分かっている（Larsson et al. 1978; Lexell et al. 1988; Nilwik et al. 2013）。また、ヒトにおいてI型線維とII型線維の比率が増加するという証拠もある（Larsson et al. 1978年、Larsson 1995年、Andersen 2003年、Lee et al. 2006年）。しかし、ヒトにおいて年齢によるI型線維とII型線維の割合に違いがないことを示す相反するデータも存在する（Lexell et al. 1988年）。これらの相反する調査結果の理由は不明であるが、Lexellの研究の参加者の年齢層が他の研究よりも若干若かったことが原因である可能性がある。さらに、参加者の人口統計やライフスタイルは、大半の研究では記載されていないため、結果に影響を及ぼしている可能性がある。例えば、Lexellの研究における若い被験者では活動レベルが低く、高齢の被験者では他の研究よりも活動レベルが高かった可能性がある。

図1.高齢の骨格筋で起こる変化とサルコペニアにおける役割のまとめ

サルコペニアにおける衛星細胞の変化

衛星細胞は成人の筋肉に存在する幹細胞であり、骨格筋が損傷後に再生するのに必要である（Shafiq and Gorycki 1965; Fry et al. 2015）。加齢に伴い、サテライト細胞の数はマウスにおいて線維型特異的な方法で減少することが示されている（Day et al. 2010年、Chakkalakal et al. 2012年）。ヒトでは、I型線維では違いが見られないものの、II型線維におけるサテライト細胞の減少が示されている（Verdijk et al. 2014年）。さらに、マウスの長趾伸筋（EDL）筋（主にタイプII線維）のサテライト細胞含有量の減少は1歳で確認されるが、ヒラメ筋（主にタイプI線維）では2.5歳になるまで減少は確認されなかった（Shefer et al. 2006年）。注目すべきことに、この研究では、2.5歳マウスにはサテライト細胞が存在しない筋線維が全体的に存在することが示された（Shefer et al. 2006年）。しかし、Carlson ら（2001年）の研究では、後肢神経障害を患う老齢ラットの筋肉では、衛星細胞の数が増加していることが示されている（Carlson ら、2001年）。これらの研究では、異なる種および異なる筋肉が用いられており、衛星細胞数の変化は使用した筋肉および種に特有である可能性があることを示唆している。Ballak らは、マウスの衛星細胞の増殖に関与するタンパク質は、老化の過程で目立った影響を受けないことを示した（Ballak et al. 2015）。しかし、Shefer らの研究では、培養中の老齢マウスから分離した衛星細胞の初期増殖率は、若いマウスから分離した細胞よりも低かった（Shefer et al. 2006）。

通常、サテライト細胞は静止期にあるサテライト細胞のプールを自己複製する（Zammit et al. 2004年）。老化に伴い、サテライト細胞の自己複製能力は低下する（Shefer et al. 2006年）。これは、増殖の増加（Chakkalakal et al. 2012年）によるもので、アポトーシスまたは老化（Sousa-Victor et al. 2014年）につながる可能性がある。これはサルコペニアの発症に寄与し、高齢動物の筋肉の再生不良と関連している可能性がある（Carlson et al. 2001年）。さらに、サテライト細胞の減少は、加齢に伴う神経筋変性と関連している（Liu et al. 2017年）。

加齢マウスの筋肉からサテライト細胞が減少しても、筋肉の横断面積（Fry et al. 2015年）や負荷除去後の筋肉の成長（Jackson et al. 2012年）に影響がなかったため、サルコペニアの根本的な原因としてのサテライト細胞の特性変化の役割は不明である。さらに、同腹結合研究では、老齢マウスの筋肉を若い宿主に入れれば、筋肉は正常に再生することが示されている（Carlson and Faulkner 1989; Conboy et al. 2005）。また、体外での研究では、老齢マウスから分離した衛星細胞が成熟筋管細胞に分化できることが示されている（Shefer et al. 2006年）。さらに、線維芽細胞成長因子（FGF）を補充した場合、成体マウスと老齢マウスの衛星細胞の体外での増殖能力に違いは見られなかった。これらのデータは、老化の過程でサテライト細胞の機能が失われるというよりも、むしろサテライト細胞を取り巻く環境の変化が、サテライト細胞の機能不全を引き起こす可能性が高いことを示唆している（Shefer et al. 2006; Lee et al. 2013）。しかし、サテライト細胞を除去すると線維化が増加することから、サテライト細胞の機能は線維化の予防に何らかの役割を果たしている可能性がある。さらに、サテライト細胞を除去するとマウスの筋肉の再生能力に重大な影響が及ぶことから、サテライト細胞は筋肉の損傷後の再生に不可欠であることが示されている（Fry et al. 2015）。

加齢に伴うサテライト細胞の変化に関連する主な経路には、Notchシグナル伝達とWntシグナル伝達が含まれる。Notchシグナル伝達はサテライト細胞の増殖に関与する一方、古典的Wntシグナル伝達は筋細胞の分化に関与する（Brack et al. 2007年）が、Wntの筋分化への関与については議論がある（Murphy Malea et al. 2014年）。加齢に伴い、Notchシグナル伝達が減少し（Carey et al. 2007年）、正規のWntシグナル伝達から非正規のWntシグナル伝達へと切り替わる。その結果、高齢の衛星細胞では、自己複製能力が妨げられる（Florian et al. 2013年）。また、ヒト、マウス、ラットの加齢した筋肉では、骨格筋の発達を制御する主要遺伝子であるMyoDとMyf5も増加している（Hameed et al. 2003年、Raue et al. 2006年、Chakkalakal et al. 2012年）。

サルコペニアにおけるタンパク質合成の変化

タンパク質合成と分解のバランスは、筋肉量を維持するために不可欠であり、タンパク質合成と分解の速度に関連する増減は、肥大と萎縮に必要である。タンパク質合成の基礎レベルに関する研究では、相反する結果が示されている。一部の研究では、高齢者の筋肉におけるタンパク質合成の全体的な速度が成人と比較して低下していることが示されている（Hasten et al. 2000年）が、他の研究では、高齢者の筋肉におけるタンパク質合成に成人と比較して違いは見られないことが示されている（Volpi et al. 2001年、Wall et al. 2015年、Francaux et al. 2016年）。したがって、若年者と高齢者の基礎タンパク質合成の差異を示す一貫した証拠は不足している。そのため、高齢者がタンパク質を若い人と同じように効率的に利用できるかどうかを特定するために、食後の状態におけるタンパク質合成の研究に焦点が当てられてきた。これらの研究では、高齢者は栄養素に対するタンパク質合成反応が鈍いこと（Cuthbertson et al. 2005年、Wall et al. 2015年）、また運動に対する反応も鈍いこと（Fry et al. 2011年）が示されている。これは同化抵抗として知られている。Koopman ら（2009年）のデータでは、高齢者と若年者との間でタンパク質の消化と吸収に違いがないことが示されたため、同化抵抗はタンパク質合成が起こるための「閾値」に達するために必要なタンパク質の量の増加に起因する可能性が示唆された（Koopman ら、2009年）。このことは、高齢者の筋肉においてタンパク質摂取後の mTOR 活性化が鈍化するという研究結果によってさらに裏付けられている（Cuthbertson et al. 2005年）。 タンパク質同化抵抗性はサルコペニアの発症に寄与している可能性が高いが、サルコペニアで認められる筋肉量の継続的な減少に寄与している可能性は低い。なぜなら、タンパク質同化抵抗性の増加は筋肉量に悪影響を及ぼさないからである（Smeuninx et al. 2017年）。

サルコペニアにおけるタンパク質分解の変化

タンパク質の適切な品質管理は、細胞の正常な機能に不可欠である。この役割を担う一般的なメカニズムとして、プロテアソーム分解経路とオートファジーの2つがある。この2つの経路は加齢に伴い多くの組織で制御不能となるため、加齢による筋肉量の減少の一因となっている可能性が推測されている。

サルコペニアにおけるプロテアソーム分解

ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）の役割は、タンパク質の分解を制御し、タンパク質の恒常性を維持することである。タンパク質は分解のためにユビキチン分子で標識され、プロテアソームに渡され、そこで分解される。

タンパク質の分解を担うリガーゼは数多く存在するが、アトロジン-1と筋RINGフィンガータンパク質-1（Murf1）は、筋肉特異的なリガーゼであり、筋肉萎縮の数多くのモデルにおいて役割を果たしている（Bodine et al. 2001）。筋肉萎縮における UPS の役割を示す証拠があるにもかかわらず、サルコペニアにおける UPS の役割については議論の余地がある。一部の研究では、老齢ラットの筋肉においてアトロジン-1とMurf1の両方のレベルが上昇していることが示されている（Clavel et al. 2006年）一方で、他の研究では、年齢層による違いやダウンレギュレーションは見られなかった（Gaugler et al. 2011年）か、アトロゲンのうちの1つだけがアップレギュレーションしていることが示されている（Altun et al. 2010年）。これらの研究における対照的な結果は、おそらく、この2つのアトロゲンの一過性の性質が原因で、その発現レベルの変化を正確に特定することが困難であるためである（Bodine et al. 2001年、Sacheck et al. 2007年）。

サルコペニア時のオートファジー

オートファジーは「自己食作用」のプロセスであり、細胞の構成要素のターンオーバーにとって、通常の状態でも飢餓などの細胞ストレス下でも極めて重要である（Pfeifer and Warmuth-Metz 1983）。 UPSがタンパク質のみを分解できるのに対し、リソソーム系はタンパク質の凝集体、高分子、オルガネラ全体を取り込むことができる（Korovila et al. 2017）。加齢に伴い、多くの細胞型や組織でオートファジーの低下が確認されている（Cuervo and Dice 2000年、Kiffin et al. 2007年）ほか、老齢の齧歯類の筋肉ではオートファジーが異常制御されているという証拠がある（Russ et al. 2012年、Joseph et al. 2013年b、Russ et al. 2015年a）。ショウジョウバエの研究では、筋肉機能の低下と関連するタンパク質の凝集体が筋肉に蓄積することが示されており（Demontis and Perrimon 2010）、サルコペニアの進行におけるオートファジーの機能不全の証拠となっている。

ミトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）の機能障害は筋肉の恒常性に有害であり、損傷した機能不全のミトコンドリアの蓄積につながる（Grumati et al. 2010）。機能不全のミトファジーは、高齢男性（Gouspillou et al. 2014年）および女性（Drummond et al. 2014年）の筋肉で発生することが示されており、そのためサルコペニアでみられるミトコンドリア機能不全の一因となっている可能性が推測されている。

サルコペニアにおける脂肪浸潤と線維化

線維化は細胞外マトリックスの蓄積であり（Alnaqeeb et al. 1984年、Goldspink et al. 1994年）、サルコペニア時には線維化と骨格筋への脂肪浸潤の両方が起こる（Evans et al. 1995年、Song et al. 2004年）。骨格筋の質が低下すると、特に筋線維全体にわたる力の側方伝達において、力発生の加齢による障害の一因となる可能性があると考えられている（Ramaswamy et al. 2011年）。

特にコラーゲンなどの細胞外マトリックスの蓄積は、損傷後の筋肉の不完全な修復の結果であると考えられる（Serrano and Munoz-Canoves 2010年）。損傷後の骨格筋の再生は、多数の細胞型が関与する一連のよく調整された事象に依存しており、損傷した筋肉の微小環境を変化させる。この微小環境の変化は、筋肉の構造を維持する正常な筋肉の再生に不可欠である。老化に伴い、この再構築は制御不能になる。リモデリングの機能不全は、筋原性前駆細胞が筋原性から線維性（Shefer et al. 2006年、Brack et al. 2007年）または脂肪性（Vettor et al. 2009年、Pisani et al. 2010年）へと運命を変えることと関連しており、筋内での線維化および脂肪沈着の可能性のある原因として、衛星細胞が示唆されている。この細胞運命の変化は、おそらくWntシグナル伝達経路の変化によるもので、この経路はサテライト細胞の筋原細胞への運命決定に関与することが示されている。また、Wntシグナル伝達の増加は、加齢に伴う筋肉で起こることが示されている（Vertino et al. 2005年、Brack et al. 2007年）。あるいは、加齢に伴う炎症反応の変化も、細胞運命の決定に役割を果たしている可能性がある（Wang et al. 2015年）。

コラーゲンの沈着量の増加は、ヒトの骨格筋における終末糖化産物（AGE）の増加につながる（Haus et al. 2007年）ほか、総筋コラーゲン、筋内膜、筋外膜の変化は、加齢に伴う筋肉の硬化や筋緊張の低下と相関することが示されている（Alnaqeeb et al. 1984年）。しかし、Goldspink らによれば、老齢マウスの筋肉におけるコラーゲンの転写レベルに違いは見られなかった（Goldspink et al. 1994）。 老齢マウスの筋肉では総コラーゲン量が増加していることを踏まえると、これらのデータは、コラーゲンの架橋結合の増加によりコラーゲンの分解が抑制され、コラゲナーゼによる分解に耐性を持つようになっている可能性を示唆している。

サルコペニアにおける神経筋系の変化

加齢に伴い、ヒト（Piasecki et al. 2015年）や齧歯類（Ling et al. 2009年、Sheth et al. 2018年）のさまざまな筋肉における運動単位数が減少する。運動軸索が神経支配する線維の数が減少することは、齧歯類（Ansved and Larsson 1990年）やヒト（Tomlinson and Irving 1977年）で観察されている。神経の脱神経により、近接する線維を支配するために、既存の機能的な神経の軸索が発芽する。これは運動単位の再構築として知られており、老齢のマウスにおける再支配の増加によって証明されている（Larsson 1995年）。再支配は、加齢に伴う線維タイプの変化の一部を引き起こす可能性があると考えられている（Larsson et al. 1978; Andersen 2003; Lee et al. 2006）。遅筋線維は再支配に適応しやすい可能性があり、その結果、速筋線維が加齢に伴って減少する（Kadhiresan et al. 1996）。神経再生が起こらない場合、筋肉線維は最終的に細胞死に至る可能性が高い（Borisov and Carlson 2000年、Borisov et al. 2001年、Vasilaki et al. 2016年）。 研究により、神経筋の再構築が筋肉の萎縮の前提条件であるという証拠が示されている（Deschenes et al. 2010年、Sheth et al. 2018年）。Sheth らは、運動単位数の減少は筋肉機能の喪失よりも先に起こり、加齢に伴う運動単位の結合性の喪失は筋肉のサイズと収縮性と相関していることを示している（Sheth et al. 2018）。また、Deschenes らは、加齢中のラットでは、筋損失に神経の脱神経が先行することを示している（Deschenes et al. 2010）。しかし、これはまだ十分に理解されていない。老化中の神経筋系を研究することに限界があるためである。その限界の1つは、ヒトの神経および筋肉組織を使用できないことが常にあり、これらのプロセスは、運動ニューロンの供給源として動物胚から採取した脊髄切片を使用する必要がある生体内動物モデルまたは生体外共培養を使用してのみ研究できることである。しかし、ヒト多能性幹細胞から機能的な運動ニューロンを誘導する技術の新たな進展により、代替アプローチの開発が可能となった。

サルコペニアにおける活性酸素の増加と抗酸化防御システムの変化

活性酸素（ROS）は非常に反応性の高い分子であり、代謝や細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしている（Thannickal and Fanburg 2000年）。 活性酸素は細胞内で重要な機能を持つが、抗酸化防御システムによって除去されない場合、過剰になると脂質、タンパク質、DNAなどの細胞内の分子に損傷を与え、細胞死を引き起こす可能性がある。

高齢者の衛星細胞では活性酸素種が増加しており（Minet and Gaster 2012年）、これは高齢の動物や人間の筋肉における再生能力の低下の一因となっている可能性がある。また、老化中のマウスの筋肉では、活性酸素種の基礎レベルも増加している（Palomero et al. 2013年）。この活性酸素の増加は、骨格筋にとって有害であると考えられている。なぜなら、老齢マウスの筋肉におけるタンパク質のカルボニル化やマロンアルデヒドの増加、脂質、DNA、タンパク質の酸化といった酸化損傷のマーカーの増加に反映されているからである（Mecocci et al. 1999; Broome et al. 2006; Sakellariou et al. 2016）。この酸化還元状態の変化は、カルシウム輸送（Fulle et al. 2003年）や、ミオゲンのような重要なタンパク質の分解の増加、オートファジーの障害（Scherz-Shouval et al. 2007年）、筋細胞の分化の阻害（Ardite et al. 2004年、Sandiford et al. 2014年）など、他のプロセスにも有害であることが示されている。

活性酸素は抗酸化防御システムによって除去される。老化の過程では、骨格筋における抗酸化防御システムの活性が構成的にアップレギュレーションされることが示されている（Vasilaki et al. 2006年、Palomero et al. 2013年、Sullivan-Gunn and Lewandowski 2013年）。筋肉収縮などのストレスを受けた後、高齢のヒトや動物の筋肉では抗酸化防御酵素の活性はそれ以上増加しない（Vasilaki et al. 2006年、Ryan et al. 2008年）。そのため、細胞は酸化損傷にさらされる可能性がある。

筋肉の老化プロセスにおける活性酸素の役割については、依然として不明な点が多い。興味深いことに、銅/亜鉛（Cu/Zn）スーパーオキシドジスムターゼ（CuZnSOD）の過剰発現は筋肉の萎縮につながる（Rando et al. 1998年）が、CuZnSODの欠損は、マウスにおいて筋肉がストレスに適応できなくなり、筋力の低下につながる （Muller et al. 2006年、Vasilaki et al. 2010年、Larkin et al. 2011年、Sakellariou et al. 2014年b）酸化還元バランスがサルコペニアの重要な調節因子であることを示唆している。

サルコペニアにおけるミトコンドリアの機能不全

ミトコンドリアは筋肉の収縮に必要なATPの供給に不可欠であり、また、細胞の酸化還元調節や品質管理の中心であり、したがって筋肉細胞の生存にも不可欠である。骨格筋の維持と生存におけるミトコンドリアのこのような重要な役割を踏まえると、ミトコンドリアの変化はサルコペニアの進行を促す主な要因のひとつであると考えられる。

サルコペニアにおけるミトコンドリアの役割は、ミトコンドリアフリーラジカル老化理論（Miquel et al. 1980）においてMiquelらによって提唱された。この理論では、老化におけるミトコンドリア機能不全は活性酸素種（ROS）の増加と抗酸化防御の減退によって起こると述べている。これらの有害な影響は細胞の酸化還元状態を変化させ、その結果、ミトコンドリアDNA（mtDNA）の突然変異を引き起こし、電子伝達系（ETC）の機能不全成分の産生につながる。ETCの障害は酸化的リン酸化の低下につながり、さらにROSの増加を引き起こすという悪循環が生じ、老化の表現型を悪化させる（Miquel et al. 1980）。

この仮説は、老化の過程で活性酸素種（ROS）の増加、ミトコンドリアDNAの欠失、ミトコンドリア機能不全が起こり、これらが非ヒト霊長類（Lee et al. 1998a）や齧歯類（Wanagat et al. 2001）、ヒト（Bua et al. 2006）の骨格筋の萎縮と関連しているという研究結果により、骨格筋において確認された。興味深いことに、これらの観察結果は、筋肉繊維の表現型が正常な領域では見られなかった。さらに、エラーを起こしやすいミトコンドリアDNAポリメラーゼを持つマウスは、高レベルのミトコンドリアDNA変異を蓄積し、アポトーシスが増加したために重度の筋肉萎縮が起こる（Kujoth et al. 2005）。さらに研究が進むと、ミトコンドリアDNAの突然変異は活性酸素種（ROS）の産生増加につながることが示された（Logan et al. 2014年）。また、抗酸化物質の過剰発現は、骨格筋における酸化損傷やミトコンドリア呼吸、ATP産生の変化の一部を防ぐことが示されており（Lee et al. 2010年）、それにより加齢に伴うミトコンドリア機能不全が防がれる。これらのデータは、活性酸素とミトコンドリア機能不全の両方がサルコペニアの原因である可能性が高いことを示唆している。しかし、最近では、ミトコンドリア以外の活性酸素発生源が特定されたことにより、ミトコンドリアフリーラジカル説は議論の余地があるものとなっている（Sakellariou et al. 2013年、2014年a；Jackson and McArdle 2016年）。

サルコペニア患者の筋肉内のミトコンドリアでは、融合の増加と分裂の減少も認められる（Yoon et al. 2006年）ほか、ミトコンドリアのオートファジー（Gouspillou et al. 2014年）およびプロテアソーム機構（Marzetti et al. 2008年）の障害も認められる。損傷したミトコンドリアの構成成分が細胞外マトリックスに放出されることは、高齢者の血漿中の炎症促進性サイトカインの増加と相関している（Pinti et al. 2014年）。ミトコンドリアは加齢に伴い複雑な形態変化を経験し、その機能にも影響を及ぼす可能性が高い（Leduc-Gaudet et al. 2015年）。したがって、サルコペニアにおける機能不全ミトコンドリアの役割を示すさらなる証拠となる。

サルコペニアにおける炎症の増大

炎症反応は、毒素、細菌、異物、感染症などの適切な刺激に対する炎症性メディエーターの分泌であり、恒常性を回復し、修復を開始する。急性の炎症促進状態は細胞の修復に不可欠であるが、長期間にわたって過剰な状態が続くと有害であると考えられている。例えば、慢性の低度炎症は老化と関連しており、多数の疾患や症状に関与していることが指摘されている（Lagrand et al. 1999; Duncan et al. 2003; Frischer et al. 2009）。

加齢に伴う免疫系の機能低下である免疫老化と結びついた低レベルの慢性炎症は、加齢に伴って起こるもので、「炎症老化」と呼ばれている（Franceschi et al. 2000年）。炎症老化は、多数の加齢関連疾患や症状と関連していることが分かっており（Chung et al. 2009年）、サルコペニアの主な要因である可能性も指摘されている（Schaap et al. 2006年、2009年）。

TNF-α、IL6、C反応性タンパク（CRP）の血清レベルは、いずれも加齢とともに上昇し、筋肉量の減少と相関していることから、サルコペニアの重要な媒介因子であることが提案されている（Pedersen et al. 2003年、Aleman et al. 2011年、Bian et al. 2017年 017）、パフォーマンス（Thalacker-Mercer et al. 2010年）、機能（Bautmans et al. 2011年）、筋力（Tiainen et al. 2010年、Norman et al. 2014年）、フィットネス（Levinger et al. 2010年）と相関している。また、マイオカインの産生も増加させる（Lightfoot et al. 2015）。しかし、TNF-α、IL6、CRPはすべて骨格筋の成長に有益な効果をもたらすことが示されている。IL6とTNF-αは低レベルでは衛星細胞の増殖と分化を引き起こすことが示されている（Li 2003; Kuros aka and Machida 2013）したがって、加齢に伴う筋肉量と機能に対する全身性炎症の影響は、ある閾値を超え、かつ/または長期間持続した場合にのみ生じる可能性がある（Degens 2010）。

炎症の増加は、骨格筋による活性酸素の産生をさらに増加させる（Li et al. 1998）。また、骨格筋細胞のアポトーシス（Phillips and Leeuwenburgh 2005年）の増加だけでなく、炎症は前述の同化抵抗にも関与している可能性が示唆されており、炎症のレベルが高いと骨格筋の異化作用と関連していることが分かっている（Li et al. 1998年; Cuthbertson et al. 2005年）。

サルコペニアの現在の治療法

高齢者人口は大幅に増加しており、現在世界には65歳以上の人が6億1700万人いるが、人口統計分析では2050年までに16億人に増加すると予測されている（He et al. 2016年）。寿命は延びているものの、健康寿命はそれほど延びていないため、長生きしても健康状態が良くないということになる。サルコペニアは高齢者の虚弱化の主な要因であり、自立性の喪失によるさらなる運動不足を招き、他の慢性疾患や罹患率のリスクを高める（Coin et al. 2013年）。この運動不足や併発症は、座ったままの食事や不適切な食事などのライフスタイルの選択によってさらに悪化する可能性がある。したがってサルコペニアは、社会経済的に大きな負担となる。2000年には、米国はサルコペニアに国家予算の1.5%（185億ドル）を費やしている（Janssen et al. 2004年）。このことは、サルコペニアの治療法や予防法を見つけることの重要性を示している。このセクションでは、薬剤による介入と比較して経済的に余裕のある、変更可能な生活習慣要因に焦点を当てる。

運動とエクササイズ

サルコペニアの予防における身体活動の重要性は、身体活動が少ない人の方がサルコペニアを発症する可能性が高いという研究結果によって示されている（Lee et al. 2007年）。一般的に、運動や身体活動は有益であり、成人および高齢者の筋肉減少に対する負荷の減少やベッド上安静による有害な影響を軽減できると考えられている（Caiozzo et al. 2009年、Belavy et al. 2014年、McMahon et al. 2014年、Valenzuela et al. 2018年）。運動と身体活動の違いを定義することは重要である。身体活動とは、骨格筋によって生み出され、エネルギー消費をもたらす身体の動きと定義され、その例としては歩行や家事などがある。運動は身体活動の一部であり、計画的、構造的、反復的であり、最終的な目的は身体能力の向上または維持である（Caspersen et al. 1985）。生涯にわたる運動は、マウスの大腿四頭筋の筋肉量をわずかに改善することが示されている（McMahon et al. 2014年）ほか、生涯にわたるトライアスロンのトレーニングは、ヒトの中腿の筋肉量を維持することが可能である（Wroblewski et al. 2011年）。しかし、一流のアスリートでも年齢とともに筋力、パワー、持久力が低下することが示されているため（Grassi et al. 1991; Kayani et al. 2008）、生涯にわたる運動によって筋力の低下を防ぐことはできないという見解もあり、運動が筋肉機能に与える影響については議論の余地がある。また、身体活動と筋肉量の維持との間に関連性がないことも示されている（Mitchell et al. 2003年）。また、サルコペニアの影響を予防または遅らせることができるのは、レジャーとしての活動ではなく、より高度な身体活動のみである（Raguso et al. 2006年）。

サルコペニア対策として高齢者向けに推奨されている運動プログラムは、さまざまな種類がある。

レジスタンストレーニング

レジスタンストレーニングは、ウェイトリフティングや腕立て伏せ、レッグプレスなど、体重に抵抗して体を動かす力を生み出すために必要なトレーニングである。多数の研究により、高齢者の骨格筋の機能において、レジスタンストレーニングが有益な効果をもたらすことが示されている。筋量と筋力の増加（Fiatarone et al. 1994年、Maltais et al. 2015年、Tsuzuku et al. 2018年）や、 筋線維の横断面積（Fiatarone et al. 1994年、Leenders et al. 2013年、Ribeiro et al. 2017年）や運動性（Fiatarone et al. 1994年、Liu and Latham 2009年）も

レジスタンストレーニング後の筋機能の改善は、神経筋系の改善（Taaffe et al. 1999年）、タンパク質合成の増加とアナボリック抵抗の減弱（Schulte and Yarasheski 2001年）によるものと考えられており、これはタイプII線維のサテライト細胞の増加と関連している（Verdijk et al. 2009年a、Leenders et al. 2013年）。レジスタンストレーニングはまた、異化の減少と同化経路の増加にも関連している（Ribeiro et al. 2017年）。

有酸素トレーニング

有酸素トレーニングは心臓と血流を刺激し、ランニング、サイクリング、水泳などの心肺機能の強化を行う。有酸素運動は高齢者の筋線維の断面積の増加と筋肉の肥大をもたらすことが示されている（Schwartz et al. 1991; Konopka et al. 2013）。しかし、有酸素運動の効果はレジスタンス運動ほど確立されておらず、有酸素運動の肥大効果は運動の頻度、強度、長さに依存している可能性が高い。

有酸素運動が骨格筋に及ぼす効果は、主にシトクロムCやPGC-1αなどのミトコンドリアタンパク質の増加によるものである（Short et al. 2003年、Konopka et al. 2013年）。ミトコンドリアの新生の増加は、ミトコンドリア機能、代謝制御、呼吸能力の改善につながり（Coggan et al. 1992; Short et al. 2003）、結果として個人の持久力を高める。さらに、長期的な有酸素運動プログラムは、高齢者の筋肉による活性酸素の産生を減少させることが示されている（Ghosh et al. 2011）。有酸素運動はまた、Akt/mTOR経路を介したタンパク質合成のアップレギュレーションを通じて同化抵抗を減少させることが示されている（Fujita et al. 2007年）ほか、炎症を減少させることも示されている（Kohut et al. 2006年）。

その他の運動

その他の運動には、パワー・トレーニングがある。高齢者では、パワーは毎年3～4%の割合で低下し、これは階段の昇降などの日常的な活動に悪影響を及ぼす。筋力を向上させるには、高速短縮性レジスタンストレーニングが実施される。筋力運動のレジメン（Henwood and Taaffe 2005）により、高齢者の骨格筋の筋力（Fielding et al. 2002; Henwood and Taaffe 2005; Reid et al. 2008）と日常動作能力の改善が認められている。これらの改善は、神経筋接合部の変化により運動単位のより良い動員が可能となり、その結果、速筋線維の放電率が増加するためと考えられている（Fielding et al. 2002年、Reid et al. 2008年）。Reid et al. は、パワー・トレーニングが低速のレジスタンス・トレーニングよりも効果的であることを示している（Reid et al. 2008年）。

多くの推奨されている運動は、高齢者にとっては長期間にわたって維持するには強度が高すぎる可能性がある。これに対処するために、全身振動や全身電気筋刺激などの衝撃の少ない運動が開発されている。これらの技術では、加齢の影響を最も受けやすい速筋線維を優先的に動員するために、筋肉の不随意収縮を引き起こすインパルスが使用される。このアプローチは、高齢女性の最大等尺性筋力および筋肉量（Kemmler et al. 2010年、2014年）と握力を増加させることが示されている（Stengel et al. 2015年）。

タンパク質の摂取とカロリー制限

タンパク質およびその他の栄養素は、筋肉の成長と維持に必要なタンパク質の合成に不可欠である。そのため、栄養摂取がサルコペニアに何らかの影響を及ぼす可能性があり、栄養摂取の変更によりサルコペニアの症状を緩和できる可能性があると考えられている。

タンパク質摂取量の増加

加齢に伴う同化抵抗に加えて、50歳以上の女性の約30～40%、男性の約20～40%は、推奨される1日あたりのタンパク質摂取量に達していない。低タンパク質食が筋肉に有害であることが示されている（Oumi et al. 2000年、Balasa et al. 2011年、Tarry-Adkins et al. 2016年）。そのため、サルコペニアに対する介入を検討する研究の多くは、タンパク質の摂取量を増やすことに焦点を当てている。

研究により、タンパク質の摂取量を全体的に増やすことで、少なくとも高齢者の同化抵抗性を克服し、タンパク質の合成、筋肉量、およびネズミ（Mosoni et al. 2014年）や人間（Genaro et al. 2015年、Moore et al. 2015年、Norton et al. 2015年、Verreijen et al. 2015年）におけるタンパク質分解の減少につながることが示されている。

タンパク質の同化作用における必須アミノ酸プロファイル、消化率、および摂取タンパク質の生物学的利用能の重要性は、タンパク質の総量ではなく、摂取タンパク質に含まれるロイシンまたは必須アミノ酸の割合を増やすことで同化抵抗が克服された研究で実証されている（Volpi et al. 2003年）。また、タンパク質と炭水化物の同時摂取を阻害することで、タンパク質合成の増加も達成された（Katsanos et al. 2006年）。高齢者の同化抵抗性の改善は、Akt/mTOR経路のアップレギュレーション、およびタンパク質分解とオートファジーの減少によるものと考えられる（Volpi et al. 2003年）。Akt/mTOR経路の増加とタンパク質分解の減少は、in vitro（Sato et al. 2014年）およびin vivoでも示されており、ロイシンの単独サプリメントとして、または他の栄養素との併用で使用すると、筋肉量が増加することが分かっている（Sato et al. 2013年、2015年）。ロイシンの補給は、炎症の減少とサテライト細胞の増殖増加により、老齢ラットの筋肉再生を改善し、再生した繊維の断面積が対照動物と比較して増加した（Pereira et al. 2015年）。

一方、タンパク質補給に関する研究のメタ分析（Xu et al. 2014年）では、高齢男性（Dirks et al. 2014年）または高齢女性（Zhu et al. 2015年）の筋肉量、タンパク質合成、筋力において、タンパク質補給群とプラセボ群の効果に違いは見られなかった。さらに、（Russ et al. 2015a, b）は、タンパク質補給がMurf1の発現を減少させることで筋肉の劣化を抑制することを示したが、これは老齢ラットの筋肉に機能的な利点をもたらすものではなかった（Russ et al. 2015b）。しかし、これらの相違はタンパク質の摂取時間によって説明できるかもしれない。Symons et al. (2007年) は、ヒトにおいて90gのタンパク質を摂取しても、30gのタンパク質を摂取した場合よりもタンパク質合成が促進されるわけではないことを示している (Symons et al. 2007年)。このことは、1回の食事で30g以上のタンパク質を摂取することは、タンパク質合成のエネルギー効率が悪いことを示唆しており、タンパク質の摂取は1日を通して分散させることが筋肉タンパク質の合成を最適化する上で望ましいことを示している。

サルコペニアに対するタンパク質合成の増加による利点があるとはいえ、高タンパク質食（3 gタンパク質×kg除脂肪体重（FFM）（-1）×日（-1））は高齢者の糸球体濾過率の低下と関連していることが指摘されており、 高レベルのタンパク質が腎臓に有害な影響を及ぼす可能性があることを示唆している（Walrand et al. 2008年）。また、高タンパク質食がカルシウム収支のマイナスにつながり、男性の場合は骨粗鬆症につながる可能性があることから、筋骨格系に望ましくない影響が現れることが分かっている（Allen et al. 1979年）。したがって、高齢者におけるタンパク質の摂取量を増やすよう処方することについては、議論の余地がある。

カロリー制限

カロリー制限は、老化を弱める最も効果的な介入策のひとつと考えられている。摂取カロリーを制限することは、多くの種において寿命を延ばすことが証明されている（Weindruch et al. 1986年、Lakowski and Hekimi 1989年、Jiang et al. 2000年）ほか、アカゲザルにおける全死因死亡率の低下も認められている（Colman et al. 2014年）。

カロリー制限の利点はサルコペニアにも拡大されている。ラットでは、6週間にわたるカロリー摂取量の20%削減により、PGC-1αのアップレギュレーションを通じてヒラメ筋と腓腹筋における加齢に伴う筋肉量と機能の低下が抑制された（Joseph et al. 2013a）。カロリー制限はまた、線維の数とタイプを維持し、ミトコンドリアDNAの欠失を防いだ（Lee et al. 1998b）。ラットでは、カロリー制限によりアポトーシスが減少し、酸化ストレスから保護された（Dirks and Leeuwenburgh 2004年）ほか、骨格筋の酸化状態全体が低下した（Hepple et al. 2008年）。これらのデータは、カロリー制限がアポトーシスを抑制し、ミトコンドリア機能を強化することでサルコペニアを予防する可能性を示唆しており、これはNAD-デアセチラーゼSirt1のアップレギュレーションによって起こることが示されている（Cohen et al. 2004年）。カロリー制限は、サルでもサルコペニアを軽減することが分かっている（Colman et al. 2008年）。

ヒトにおけるカロリー制限の関連性と有益な効果は、糖尿病や動脈硬化などの疾患に肯定的な効果をもたらすことが示された研究で示されている（Fontana et al. 2004年、Weiss et al. 2006年）。重要なのは、Mercken et al.が、カロリー摂取量を30%減らすという長期的な取り組みを行った人間において、高齢者の骨格筋の転写プロファイルが若い被験者と類似したものに変化し、抗酸化物質の生産量が増加し、炎症が減少したことを示したことである（Mercken et al. 2013年）。このことはカロリー制限のメリットが人間の筋肉にも適用できる可能性を示唆しているが、この分野ではさらに多くの研究が必要である。カロリー制限食の高い順守率と有益な効果を得るためには、より若い年齢で実施する必要があり、また、人々はカロリー摂取について十分に情報を得ていることが不可欠であると考えられる。また、栄養不足はすでに多くの高齢者の問題となっているため、個々のケースに応じて検討する必要がある。誤った情報を与えると、筋肉量の低下につながることが示されている患者の栄養不良につながる可能性がある（Pierik et al. 2017年）。

運動と組み合わせたタンパク質補給

サルコペニアに対する運動とタンパク質摂取の有益性を踏まえ、タンパク質と運動を組み合わせることで高齢者の筋力と筋肉量を増加できることが、数多くの研究で示されている（Tieland et al. 2012年、Shahar et al. 2013年、Maltais et al. 2015年、Palop et al. 2015年）。

タンパク質補給が運動のみの場合よりも筋肉量と筋力をさらに増強する能力については議論の余地がある。一部の研究グループは、タンパク質補給はタンパク質不足の場合にのみ、運動による筋肉の改善効果を高めると示唆している（Verdijk et al. 2009b）。これは、タンパク質の1日あたりの推奨摂取量に達していない人々にとって特に重要であり、効果的な運動計画と併せて1日を通してのタンパク質の量と分布が、サプリメントが効果的であるかどうかの重要な要素となる可能性がある。

今後の方向性

サルコペニアに対する運動や栄養介入の有益性を示す証拠があるにもかかわらず、サルコペニアに有益であると合意された介入はまだない。より薬理学的アプローチを検討した研究の方が有望である。例えば、筋肉量の負の調節因子であるマイオスタチンの阻害は、マウスや牛の筋肉サイズを増加させた（Lee 2007年）し、性ホルモンの使用は筋力と筋肉量を改善した（Stárka 2006年）。さらに最近では、遺伝子発現を転写後調節する小さなRNAであるマイクロRNAが骨格筋の発達に関与していることが示されている（Goljanek-Whysall et al. 2012年）ほか、ヒト（Drummond et al. 2011年）やマウス（Soriano-Arroquia et al. 2016a年、b年）の老化に伴い、miRNAのレベルが異常になることも分かっている。さらに、miRNAレベルの回復により老齢マウスの筋表現型の改善につながったが、若いマウスにおける老化miRNAレベルの模倣もまた、筋に有害な影響をもたらした（Soriano-Arroquia et al. 2016a）。さらに、miRNAは運動後の骨格筋の適応にも関与していることが示されている（Russell et al. 2013年）ため、サルコペニアの治療として、個人に合わせた運動療法とmiRNAの併用が有効である可能性が示されている。

結論

骨格筋は身体にとって重要な器官であり、加齢に伴う筋肉の変化は骨格筋の正常な機能に悪影響を及ぼし、自立した生活が困難になる。高齢者人口の増加は、重要な社会経済問題である。サルコペニアで起こる変化については、上記のセクションで説明されているが、これらの変化が骨格筋の消耗という結果の表現型に寄与するという膨大な量の証拠がある。

サルコペニアに対する生活習慣の変化について膨大な研究が行われているにもかかわらず、これらの変化がサルコペニアの予防や治療に役立つかどうかはまだ立証されていない。これらの研究結果の対照性は、運動や栄養摂取の変化に対する個人の反応性が、個々人のサルコペニアの段階によって異なる可能性を示唆している。高齢期における筋肉の完全な機能発揮には、おそらく薬理学的介入と併用した完全な個別化治療が必要であることを示唆しているのかもしれない。

謝辞

著者らは、本レビューへのご協力に感謝いたします。著者らの研究は、英国バイオテクノロジー・生物科学研究会議（BBSRC）の支援を受けている。紙面の都合上、本レビューで言及できなかった同僚の方々にはお詫び申し上げます。