軸索輸送障害を改善する7つのアプローチ(神経変性疾患)

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軸索原形質輸送(認知症・アルツハイマー病)

Improve axoplasmic transport

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概要

軸索輸送とは

https://ja.wikipedia.org/wiki/軸索輸送

軸索輸送とは、神経細胞の軸索の中で様々なものを運ぶ機能のこと。

微小管がレールの役割を果たし、キネシンやダイニンなどの分子モーターによって物質が運ばれる。

キネシン

https://www.artofthecell.com/
神経細胞における役割

軸索輸送によって、神経細胞の軸索および神経末端にタンパク質、脂質、ミトコンドリアを供給し、ミスフォールドタンパク質を除去またはリサイクルして毒性凝集物の蓄積を防ぐ役割をもつ。

また、ニューロンの栄養シグナルやストレス障害への反応をにも関与し、細胞内の神経伝達物質に対して重要な役割を果たす。

 

用語

順行性軸索輸送

移動方向:細胞体 → 軸索末端

モータータンパク質:キネシン(4nmのモーターヘッド、8nmのステップ長)

キネシンはアミロイド前駆体タンパク質(APP)として同定されている。

A peptide zipcode sufficient for anterograde transport within amyloid precursor protein
Fast anterograde transport of membrane-bound organelles delivers molecules synthesized in the neuronal cell body outward to distant synapses. Identification of ...
逆行性軸索輸送

移動方向:軸索末端 → 細胞体

モータータンパク質:ダイニン(10nmのモーターヘッド、8~32nmのステップ長)

逆行性輸送はダイニンだけでなくキネシンが加わった両者によって行われることがある。

「axoplasmic transport tau」の画像検索結果

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(15)00143-7

速い軸索輸送

移動速度 50-400mm/日

貨物:ペプチド、糖脂質、小胞細胞

速い逆行性軸索輸送は10~20cm/日に到達することがあり、シナプス小胞などを利用して軸索末端の状態を体細胞に知らせる。

キネシン一歩間の距離を80cmとするなら、一日1~2万kmの移動に相当する!

中間体軸索輸送

移動速度 15~50mm/日

貨物:ミトコンドリア

遅い軸索輸送

低速輸送にはキネシンが関与する。

移動速度 8mm/日未満

貨物:チューブリン、アクチン、ニューロフィラメント

 

アルツハイマー病における軸索輸送障害

軸索輸送障害は原因なのか結果なのか

アルツハイマー病を含め多くの神経変性疾患は、軸索輸送の突然変異と関連していることが浮上している。

軸索輸送障害はアルツハイマー病病理が生じさせた結果であって原因ではない、と一般的に想定される傾向にある。

しかし、軸索輸送の障害が起因となって毒性タンパク質の蓄積に寄与する経路が複数存在し、軸索輸送障害によってアルツハイマー病が発症すると考えることが可能な証拠も十分に存在する。

軸索輸送障害が疾患の原因であるのか結果であるのかは現在議論の対象となっているが、軸索輸送の障害が生じるには複数の経路が存在しおそらく双方向的な関係にあるものと考えられている。

軸索輸送障害がアルツハイマー病の発症原因となる理由

・アルツハイマー病の初期段階で軸索輸送障害が関与している。

・軸索輸送の閉塞、減少は、シナプス小胞前駆体の枯渇および軸索障害となる物質の蓄積により、エネルギー産生の減少、シナプス機能不全、核周囲変性を引き起こす。

・軸索輸送障害によってアミロイドβ形成が引き起される。

・タウの過剰リン酸化および凝集は、軸索輸送障害によって誘発されるミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害から生じることができる。

 

軸索輸送を支える4つの基本成分と推定機序

細胞骨格(微小管)

過剰リン酸化タウ、アミロイドβオリゴマー → 微小管の障害 → 軸索輸送障害

モーター分子

ミトコンドリア障害 → Ca2+脱調節 → モーター分子の機能不全 → 軸索輸送障害

ATP(エネルギー)

ミトコンドリア障害 → ROS → エネルギー低下 → 軸索輸送障害

アダプタータンパク質

(貨物とモーターの結合に関わるタンパク質)

リン酸化タウ → アダプタータンパク質の結合能低下 → 軸索輸送障害

 

 

「axoplasmic transport motor」の画像検索結果

Regulation of Axonal Transport by Protein Kinases
The intracellular transport of organelles, proteins, lipids, and RNA along the axon is essential for neuronal function and survival. This process, cal…

相乗的に生じる軸索輸送障害

アルツハイマー病病理においては、上記4つの軸索輸送基本成分が、それぞれ異なるシグナル伝達経路によってかき乱され軸索輸送障害を引き起こす。

これらの要因は重複しており、相乗的、循環的に軸索輸送障害に作用する。

Not Found - IOS Press

軸索輸送障害因子

アルツハイマー病関連因子

病理学的な形態のAPP、タウ、PS1、アミロイドβは速い軸索輸送に影響をおよぼすことが示されている。

APP(アミロイド前駆体タンパク質)

APP過剰発現マウスにおけるNGF逆行性輸送の減少。エンドソームの膨張に起因する可能性がある。

Increased App expression in a mouse model of Down's syndrome disrupts NGF transport and causes cholinergic neuron degeneration. - PubMed - NCBI
Neuron. 2006 Jul 6;51(1):29-42. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
PSEN1(プレセニリン-1)

プレセニリン1の変異は、GSK3βの活性増加と同時にKLCリン酸化レベルが増加、膜結合オルガネラ(MBO)に結合するキネシンIの量が減少、速い軸索輸送の欠損と一致する。

Alzheimer's presenilin 1 mutations impair kinesin-based axonal transport. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2003 Jun 1;23(11):4499-508. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

PS1 → GSK3β活性 → KLCリン酸化 →キネシン-1の貨物放出

MAPT(微小管関連膜タンパク質タウ)

タウの過剰リン酸化が微小管結合を低下させ、細胞骨格の完全性を失わせる。

微小管の不安定化は軸索輸送障害を引き起こす可能性がある。

GSK-3β inhibition reverses axonal transport defects and behavioural phenotypes in Drosophila
The tauopathies are a group of disorders characterised by aggregation of the microtubule-associated protein tau and include Alzheimer's disease (AD) and the fro...
タウ凝集がキネシン依存性軸索輸送を阻害する
The amino terminus of tau inhibits kinesin-dependent axonal transport: implications for filament toxicity. - PubMed - NCBI
J Neurosci Res. 2009 Feb;87(2):440-51. doi: 10.1002/jnr.21850. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Single-molecule investigation of the interference between kinesin, tau and MAP2c
Motor proteins and microtubule-associated proteins (MAPs) play important roles in cellular transport, regulation of shape and polarity of cells. While motor pro...
アミロイドβ

アミロイドβは、アクチン重合、凝集の促進を介して小胞の軸索輸送を、段階的かつ不可逆的に損なう。

Glutamate and amyloid beta-protein rapidly inhibit fast axonal transport in cultured rat hippocampal neurons by different mechanisms. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2003 Oct 1;23(26):8967-77. Research Support, Non-U.S. Gov't

アミロイドβは、NMDA受容体機構を介してミトコンドリアの軸索輸送を阻害する。

これにはGSK3β活性化を伴うが、NMDA受容体アンタゴニストまたはプロテインキナーゼ(PKA)-サイクリックAMP(cAMP)経路の刺激によって軽減されうる。

Acute impairment of mitochondrial trafficking by beta-amyloid peptides in hippocampal neurons. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2006 Oct 11;26(41):10480-7. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't,...
Amyloid-beta peptide oligomers disrupt axonal transport through an NMDA receptor-dependent mechanism that is mediated by glycogen synthase kinase 3... - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2010 Jul 7;30(27):9166-71. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1074-10.2010. Research Support, Non-U.S. Gov't
可溶性アミロイドβオリゴマー

軸索への可溶性オリゴマーアミロイドβの灌流は、内因性カゼインキナーゼ2の活性化およびKLCsのさらなるリン酸化により、小胞の双方向の輸送を阻害する。

アミロイドβ三量体がアルツハイマー病において軸索輸送障害を引き起こす可能性。

Soluble Conformers of Aβ and Tau Alter Selective Proteins Governing Axonal Transport. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2016 Sep 14;36(37):9647-58. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1899-16.2016. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, N.I.H., Extramural

 

その他の軸索輸送障害因子・機序

ミトコンドリアの輸送障害

ミトコンドリアは神経細胞の細胞内で合成され、その生理学的機能を果たすために神経末端に運ばれる必要がある。

ミトコンドリアの輸送にはキネシン-1、KIF1Bαが主に関わる。

ミトコンドリアの軸索輸送はミトコンドリア機能不全などアルツハイマー病病変の影響を受けやすいと考えられている。

Mitochondrial abnormalities in a streptozotocin-induced rat model of sporadic Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Curr Alzheimer Res. 2013 May 1;10(4):406-19. Research Support, Non-U.S. Gov't
Impaired balance of mitochondrial fission and fusion in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2009 Jul 15;29(28):9090-103. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1357-09.2009. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Aup1p, a yeast mitochondrial protein phosphatase homolog, is required for efficient stationary phase mitophagy and cell survival. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2007 Feb 23;282(8):5617-24. Epub 2006 Dec 13. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
リソソームタンパク質の分解

ニューロンのリソソームタンパク質分解が、アルツハイマー病における軸索輸送障害の根底に存在し、ALS、前頭側頭型認知症など他の神経変性疾患においても重要な役割を果たしている。

Axonal transport deficits and neurodegenerative diseases
Defects in axonal transport are a feature of various neurodegenerative disorders. In this article, Millecamps and Julien provide an overview of the components o...
Lysosomal proteolysis inhibition selectively disrupts axonal transport of degradative organelles and causes an Alzheimer's-like axonal dystrophy. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2011 May 25;31(21):7817-30. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6412-10.2011. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural
KLC1の枯渇

KLC1の枯渇による順行性軸索輸送の障害は、APP逆行性軸索輸送の増大およびアミロイドβの産生を促進する。

Axonopathy and transport deficits early in the pathogenesis of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Science. 2005 Feb 25;307(5713):1282-8. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
オートファジー

オートファゴソームの逆行軸索輸送障害が、アルツハイマー病病理のニューロンにおいてオートファジーストレスを増加させる。

Impaired retrograde transport of axonal autophagosomes contributes to autophagic stress in Alzheimer’s disease neurons
Neurons face unique challenges of transporting nascent autophagic vacuoles (AVs) from distal axons toward the soma, where mature lysosomes are mainly located. A...
細胞骨格組織の欠損
微小管へのモータータンパク質の付着による障害
キナーゼ活性の変化
モーターと貨物の結合の不安定化
406 Not Acceptable
RNA代謝と軸索輸送の相互作用
The role of RNA metabolism in neurological diseases
Neurodegenerative disorders are commonly encountered in medical practices. Such diseases can lead to major morbidity and mortality among the affected individual...
[Changes in expression of motor protein for axonal transport in nerve tissues of carbon disulfide-intoxicated rats]. - PubMed - NCBI
Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2014 Sep;32(9):660-3.
アルミニウム塩
Aluminum intoxication: a disorder of neurofilament transport in motor neurons
In the rabbit, intrathecal administration of aluminum salts (AlCl3) induces accumulation of neurofilaments in nerve cells of the central nervous syste…
Aluminum inhibits neurofilament assembly, cytoskeletal incorporation, and axonal transport
The mechanism by which aluminum induces formation of perikaryal neurofilament (NF) inclusions remains unclear. Aluminum treatment inhibits: 1. The incorporation...
メチル水銀
The effects of methyl mercury binding to microtubules. - PubMed - NCBI
Toxicol Appl Pharmacol. 1985 Sep 30;80(3):473-86. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
水銀とEDTAの錯体
Disturbed microtubule function and induction of micronuclei by chelate complexes of mercury(II).
二硫化炭素などの工業溶媒
Carbon disulfide axonopathy. Another experimental model characterized by acceleration of neurofilament transport and distinct changes of axonal size
The role of axonal transport in the development of structural changes of axons can be examined using experimental models. Two different compounds, 2,5…
感染症

単純ヘルペスウイルスによる順行性軸索輸送を利用したアルツハイマー病への寄与。

Herpes Simplex Virus Dances with Amyloid Precursor Protein while Exiting the Cell
Herpes simplex type 1 (HSV1) replicates in epithelial cells and secondarily enters local sensory neuronal processes, traveling retrograde to the neuronal nucleu...
Fast anterograde transport of herpes simplex virus: role for the amyloid precursor protein of alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Aging Cell. 2003 Dec;2(6):305-18. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Microbes and Alzheimer’s Disease
キネシン、ダイニンの遺伝子変異
AXONAL TRANSPORT: CARGO-SPECIFIC MECHANISMS OF MOTILITY AND REGULATION
Axonal transport is essential for neuronal function, and many neurodevelopmental and neurodegenerative diseases result from mutations in the axonal transport ma...
コルヒチン
Mechanism of inhibition of microtubule polymerization by colchicine: inhibitory potencies of unliganded colchicine and tubulin-colchicine complexes. - PubMed - NCBI
Biochemistry. 1992 Jan 28;31(3):738-46. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Response of microtubules to the addition of colchicine and tubulin-colchicine: evaluation of models for the interaction of drugs with microtubules.
The effects of free drug and tubulin-drug complexes on steady-state GTP/GDP-associated microtubules and on equilibrium guanosine 5'triphosphate-associated micro...

 

シナプス障害

シナプスの酸化障害

NMDAグルタミン酸受容体の酸化ストレス、

一酸化窒素NOの神経毒性によりシナプス変化を引き起こす。

NMDA受容体媒介のアポトーシスによるニューロン細胞死

シトクロムcの放出、カスパーゼ9の活性化、カスパーゼ3の活性によるミトコンドリア機能不全。

ミトコンドリア異常

ROS産生の増加、エネルギー貯蔵の低下、エネルギー代謝障害をもたらすシトクロムcオキシダーゼの欠乏、ミトコンドリア複合体の阻害

酸化ストレスによるタウのリン酸化

酸化ストレスによるPP1、PP2A阻害→ERK1/2活性の増強→tauの過剰リン酸化

Mechanism of Oxidative Stress and Synapse Dysfunction in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease: Understanding the Therapeutics Strategies
Synapses are formed by interneuronal connections that permit a neuronal cell to pass an electrical or chemical signal to another cell. This passage usually gets...
一酸化窒素

一酸化窒素が、早期疾患段階ではシナプスの伝達および可塑性を高める。(神経保護と神経変性の役割)疾患が進行すると適切な機能として働かないかもしれない。

Nitric oxide signaling is recruited as a compensatory mechanism for sustaining synaptic plasticity in Alzheimer's disease mice. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2015 Apr 29;35(17):6893-902. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4002-14.2015. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

軸索再生阻害因子

Nogo-A(NgR)
MAG
RhoA
OMgp
Ephrin-B3
グリア瘢痕
炎症反応
cAMPの減少
軸索再生 - 脳科学辞典

標的候補・薬剤

HDAC阻害剤

HDAC6阻害剤
HDAC6 Inhibitor Blocks Amyloid Beta-Induced Impairment of Mitochondrial Transport in Hippocampal Neurons
Even though the disruption of axonal transport is an important pathophysiological factor in neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease (AD), the r...
HDAC6 inhibitor blocks amyloid beta-induced impairment of mitochondrial transport in hippocampal neurons. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2012;7(8):e42983. doi: 10.1371/journal.pone.0042983. Epub 2012 Aug 22. Research Support, Non-U.S. Gov't
ホスファチジルセリン

ホスファチジルセリンはHDACを阻害し、アセチル化チューブリンレベルを増加させ軸索の安定と成長を促進する。

Phosphatidylserine improves axonal transport by inhibition of HDAC and has potential in treatment of neurodegenerative diseases
Familial dysautonomia (FD) is a rare children neurodegenerative disease caused due to a point mutation in the IKBKAP gene that results in decreased IKK complex-...

微小管安定化剤

キサントフィル(ルテインなど)
Tubulins in the primate retina: evidence that xanthophylls may be endogenous ligands for the paclitaxel-binding site.
エポチロンD(EpoD)
Object moved
ダブネチド NAPVSIPQ(NAP)
NAP (davunetide) rescues neuronal dysfunction in a Drosophila model of tauopathy
Alzheimer’s disease (AD) is a devastating neurodegenerative disease causing irreversible cognitive decline in the elderly. There is no disease-modifying therapy...
タキサン(パクリタキセル)
How Taxol stabilises microtubule structure. - PubMed - NCBI
Chem Biol. 1999 Mar;6(3):R65-9. Review
その他

ディスコデルモライド、ディクチョスタチン、エリューテロビン、サルコドクチン、エレセラソイド、ラウリマライド、ペロルサイドA、シクロストレプチン、タカロニロリド、ザンパノライド、ダクチローリド、セラタミン、ジクマロール、ジャトロフェーンズ、ツベルシジン、フェニルピリミジン、ピリダジン、

Microtubule Stabilizing Agents as Potential Treatment for Alzheimer’s Disease and Related Neurodegenerative Tauopathies
The microtubule (MT)-associated protein tau, which is highly expressed in the axons of neurons, is an endogenous MT-stabilizing agent that plays an important ro...

Notchシグナル伝達標的

Notch signalling in adult neurons: a potential target for microtubule stabilization - Sara Anna Bonini, Giulia Ferrari-Toninelli, Mery Montinaro, Maurizio Memo, 2013
Cytoskeletal dysfunction has been proposed during the last decade as one of the main mechanisms involved in the aetiology of several neurodegenerative diseases....

ホスホトランスフェラーゼ活性

ROSの抑制

Oxidative stress in Alzheimer’s disease
Oxidative stress plays a significant role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), a devastating disease of the elderly. The brain is more vulnerable th...
フルルビプロフェン

R-フルルビプロフェン(プロパン酸系の非ステロイド性抗炎症薬)がADマウスの軸索輸送を改善する。

R-flurbiprofen improves axonal transport in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease as determined by MEMRI. - PubMed - NCBI
Magn Reson Med. 2011 May;65(5):1423-9. doi: 10.1002/mrm.22733. Epub 2010 Dec 8. Research Support, N.I.H., Extramural
ナノ抗酸化物質

ナノ抗酸化物質が、ADマウスの軸索輸送障害を改善する。(PEG-HCC?)

http://dev.ismrm.org/2015/2226.html

 

Ca2+の制御

The axonal transport of mitochondria
Vigorous transport of cytoplasmic components along axons over substantial distances is crucial for the maintenance of neuron structure and function. The transpo...

 

ATP産生

脂肪酸

脂肪酸(酢酸塩(C2)、カプロン酸塩(C6)、カプリル酸塩(C8)、カプリン酸塩(C10)、2-デセン酸塩(C10:1)、アラキドン酸塩(C20:4)の投与は、試験管モデルにおいて順行性軸索輸送、逆行性軸索輸送の両方で輸送される粒子の数が上昇する。

Fatty acids as an energy source for the operation of axoplasmic transport. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2003 May 16;972(1-2):38-43. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

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