アルツハイマー病と関連するオートファジー経路と障害

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アルツハイマー病 オートファジー障害

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シャペロン介在性オートファジー(CMA)と神経変性疾患

オートファジーの役割

オートファジーとは、細胞に備わっている細胞内の不要なタンパク質を分解する仕組みのひとつ。

・異常なタンパク質を分解して蓄積を防ぐ

・過剰に合成されたタンパク質の分解

・栄養飢餓などによりタンパク質をリサイクルしてアミノ酸を供給

・細胞質内に侵入した病原微生物の排除

など、生体の恒常性維持に関与する。

https://ja.wikipedia.org/wiki/オートファジー

3つのオートファジー

マクロオートファジー

オートファジーとだけ書かれるとき、通常このマクロオートファジーを意味する。

細胞質成分やオルガネラを包んだオートファゴソームがリソソームと融合してオートリソソームを形成し、包んだ内容物を分解する。

マクロオートファジーの標的には、以下の損傷や酸化したオルガネラも含まれる。

  • ミトコンドリア(マイトファジー)
  • 小胞体(ERphagy)
  • ペルオキシソーム(ペキソファジー)
  • 脂肪滴(リポファジー)
  • フェリチン(フェリチノファジー)
  • チモーゲン顆粒(ザイモファジー)
ミクロオートファジー

オートファゴソームを介さず、直接リソソームの膜から細胞質成分を取り込み内部で分解する。

シャペロン介在性オートファジー

シャペロンと分解基質の複合体をリソソーム膜上の受容体(LAMP-2A)が認識してリソソーム内に取り込み分解する。

シャペロン介在性オートファジー(CMA)と神経変性疾患

 

「マクロオートファジー シャペロン マイクロオートファジー」の画像検索結果

proffessional2

 

神経変性疾患におけるオートファジー

アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、家族性パーキンソン病などの疾患では、オートファジー経路に異常が生じており、疾患の発症機序に多くの影響を与えている。

オートファジーがタウ凝集体、アミロイドβの蓄積と関連して、アルツハイマー病の進行に対する保護因子として機能することは、これまでの研究で実証されてきている。

オートファジーの複雑なネットワーク

オートファジーには基盤的な180のタンパク質候補が関与しており、相互作用により複雑にオートファジーネットワークが築かれていることがわかってきた。

神経変性疾患におけるオートファジー経路への介入としてmTORが第一世代の標的として知られているが、オートファジーの複雑な仕組みが解明されるにしたがってより多くの薬物標的が必要となることが強調されてきている。

オートファジーの診断

オートファジーの臨床的に有用なバイオマーカーはまだ研究されていない。

オートファジー活性はアルツハイマー病進行を促進する?

アルツハイマー病初期のオートファジー

アルツハイマー病におけるオートファジーの役割にはまだ議論の余地がある。

多くの研究が、オートファジーの活性によるアミロイドβおよびアミロイドβ発現の低下を報告している。

アルツハイマー病の初期の段階では、適度に活性化されたオートファジー-リソソーム系は損傷したオルガネラを処理し、ニューロンの生存を促進する。

そのため、アルツハイマー病初期でのオートファジー誘導剤は新しい有効な治療を提供する可能性がある。

対照的にアルツハイマー病後期においてオートファジーを活性化させることは、アミロイドβ産生の加速により疾患の重症度を高める可能性がある。

Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis. - PubMed - NCBI
Mol Cell Biol. 2005 Feb;25(3):1025-40. Research Support, Non-U.S. Gov't
アルツハイマー病進行後のリソソーム障害

進行性のアルツハイマー病では、疾患の酸化ストレスによる過剰なオートファジーにより、リソソーム分解に障害が生じる可能性がある。

加齢によっても増加するリソソームの分解障害は、アミロイドβの過剰蓄積を引き起こしアポトーシスを誘導する可能性がある。

オートファジー-リソソーム系は、健康なニューロンと病的なニューロンでは異なる役割を果たすことが見出される。

Autophagy in health and disease: a double-edged sword. - PubMed - NCBI
Science. 2004 Nov 5;306(5698):990-5. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review
リソソームの抑制

オートファジー制御に基づく治療は、オートファジープロセスの標的化に関して慎重な特定を必要とする。

リソソームの消化能力が抑制されることで、アミロイドβや他の有毒物質のリソソーム内蓄積を防ぎ、細胞の生存を促進する可能性がある。

Macroautophagy-generated increase of lysosomal amyloid β-protein mediates oxidant-induced apoptosis of cultured neuroblastoma cells. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2011 Dec;7(12):1528-45. Research Support, Non-U.S. Gov't

オートファジー リソソーム障害と神経変性疾患

逆行性輸送の欠陥

アルツハイマー病ではオートファゴリソソームの成熟と逆行性輸送が妨げられる。これは、神経変性ニューロン内にオートファジーの中間体の大量の蓄積をもたらす。

このことはアルツハイマー病におけるオートファジー誘導がアミロイドβのクリアランスに失敗によって蓄積を引き起こす可能性がある。

Autophagy, amyloidogenesis and Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
J Cell Sci. 2007 Dec 1;120(Pt 23):4081-91. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はkaup-13-05-1291114-g001.jpgです。

Defective retrograde transport impairs autophagic clearance in Alzheimer disease neurons. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2017 May 4;13(5):982-984. doi: 10.1080/15548627.2017.1291114. Epub 2017 Feb 28. Review
オートファジー促進によるタウオパチー治療

オートファジーを高めることによるタウオパチー治療の可能性。

A152T tau allele causes neurodegeneration that can be ameliorated in a zebrafish model by autophagy induction
Mutations in the gene encoding tau (MAPT) cause frontotemporal dementia spectrum disorders. A rare tau variant p.A152T was reported as a risk factor for frontot...

 

アルツハイマー病オートファジー障害 3つの経路

PI3K/Akt/mTOR経路

PI3K / Akt / mTORシグナル伝達経路は、酸化ストレス、感染、ガンなど特定の条件において活性されるオートファジーの主要な調節因子。

mTORはタンパク質の合成と分解、寿命、細胞骨格の形成の調節に関連しており、成長および生存経路と関連する。 mTORシグナル伝達の異常な増加は、細胞から細胞外空間へのタウ分泌の開始と異常なリン酸化タウのの形成にも寄与する。

多くの研究により、PI3K / Akt / mTOR経路が、アルツハイマー病において加齢に伴う認知機能低下と関連しているという証拠が増えている。

PI3Kは、インスリン様成長因子-1(IGF1)などの成長因子によって活性化され、下流のAktのリン酸化が促進される。リン酸化Aktは、mTORC1を阻害する。

アルツハイマー病病理ではPI3K / Akt / mTOR経路の高活性化と低活性化の両方を含んだ調節不全が関与することが示されている。

Activation of the AMPK-ULK1 pathway plays an important role in autophagy during prion infection
AMPK is a serine/threonine protein kinase that acts as a positive regulator of autophagy, by phosphorylating ULK1 at specific sites. A previous study demonstrat...
mTOR複合体1(mTORC1)

mTORC1は、栄養センサーであり細胞の成長と増殖の中心的な制御因子。mTORC1は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、L-ロイシンなどの特定のアミノ酸と誘導体、酸化ストレス、身体運動などの刺激によって調節される。

AMPKはmTORC1を阻害する。

AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. - PubMed - NCBI
Mol Cell. 2008 Apr 25;30(2):214-26. doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.003. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
mTOR複合体2(mTORC2)

ラパマイシン非感受性MTOR(ラパマイシンはmTORC2に対して長期間の曝露による特定の細胞がにおいてのみ阻害作用をもつ。)

Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB. - PubMed - NCBI
Mol Cell. 2006 Apr 21;22(2):159-68. Epub 2006 Apr 6. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Suppor...

mTORC2の破壊は、耐糖能の低下およびインスリン感受性低下の糖尿病様症状を引き起こす。

Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity
Rapamycin, an inhibitor of mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), extends the lifespans of yeast, flies, and mice. Calorie restriction, which incre...

アルツハイマー病患者脳(剖検)のmTORC1は、活性されており患者の認知障害の重症度と相関していた。しかしmTORC2では変化していないことが観察された。

Differential activation of mTOR complex 1 signaling in human brain with mild to severe Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2014;38(2):437-44. doi: 10.3233/JAD-131124. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

mTORC2の刺激はアルツハイマー病におけるインスリン抵抗性の克服に有益であることを提案する。

mTORC2 (Rictor) in Alzheimer’s Disease and Reversal of Amyloid-β Expression-Induced Insulin Resistance and Toxicity in Rat Primary Cortical Neurons
Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), a nutrient sensor and central controller of cell growth and proliferation, is altered in various models of Alz...

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms163782f2.jpg

mTOR Signaling: At the Crossroads of Plasticity, Memory, and Disease
Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a protein kinase involved in translation control and long-lasting synaptic plasticity. mTOR functions as the central com...
シナプス可塑性

mTORは単なるタンパク質合成の翻訳オンオフスイッチとして作用するのではなく、異なる時間帯において間翻訳速度を細かく調節するバルブとして作用している可能性が高いことが示唆される。

mTOR活性によるタンパク質の過剰産生および産生減少の両方が、学習および記憶の障害に寄与しているとみられる。

mTOR Signaling: At the Crossroads of Plasticity, Memory, and Disease
Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a protein kinase involved in translation control and long-lasting synaptic plasticity. mTOR functions as the central com...

mTORシグナル伝達経路の活性は、アルツハイマー病初期に起こる。

アミロイドβはPI3K-Akt-mTOR軸を過剰活性することが報告されており、これらはMCIおよびアルツハイマー病被験者において見出された。(前臨床期アルツハイマー病では見られなかった)

Alteration of mTOR signaling occurs early in the progression of Alzheimer disease (AD): analysis of brain from subjects with pre-clinical AD, amnes... - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2015 Jun;133(5):739-49. doi: 10.1111/jnc.13037. Epub 2015 Feb 26.
アミロイドβ

アミロイドβはPI3K/Akt経路の活性化因子であり、その次にmTORを活性化する。アミロイドβは用量依存的にmTOR活性を増加させるが、著しくアミロイドβレベルが増加すると、mTORシグナル伝達を減少させると考えられている。

mTOR/p70S6k signalling alteration by Abeta exposure as well as in APP-PS1 transgenic models and in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2005 Jul;94(1):215-25. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

画像

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アミロイドβクリアランス

mTORはオートファジーの負の調節因子であり、mTORシグナル伝達の活動亢進はアルツハイマー病内のアミロイドβクリアランスを減少させる可能性がある。

The role of TOR in autophagy regulation from yeast to plants and mammals. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2008 Oct;4(7):851-65. Epub 2008 Oct 8. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
タウ

mTOR阻害剤であるラパマイシンは、タウ、CRMP2などのタンパク質翻訳を抑制することで軸索形成を阻害する。

Specification of neuronal polarity regulated by local translation of CRMP2 and Tau via the mTOR-p70S6K pathway. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2009 Oct 2;284(40):27734-45. doi: 10.1074/jbc.M109.008177. Epub 2009 Jul 31. Research Support, Non-U.S. Gov't
mTOR-dependent signalling in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Cell Mol Med. 2008 Dec;12(6B):2525-32. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

ラパマイシン投与によるタウ病理の改善

Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2010 Apr 23;285(17):13107-20. doi: 10.1074/jbc.M110.100420. Epub 2010 Feb 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, ...

AMPK/Ulk1経路

AMPK/ULK経路は、mTORとは独立して、オートファジーを活性化することのできる主要な調節因子であると報告されている。

Baicalein induces autophagic cell death through AMPK/ULK1 activation and downregulation of mTORC1 complex components in human cancer cells. - PubMed - NCBI
FEBS J. 2014 Oct;281(20):4644-58. doi: 10.1111/febs.12969. Epub 2014 Sep 11. Research Support, Non-U.S. Gov't

アデノシン-リン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、細胞代謝によるAMP/ATP比のアップレギュレーションによって活性化される。

活性化されたAMPKは下流のULK1複合体をリン酸化しオートファジーを誘発する。またULK1複合体はmTORC1を抑制することによってもオートファジーを誘導する。

一部の化合物は、AMPK / ULK1依存性オートファジーの活性化を強化することにより、タンパク質凝集体を除去し、ADマウスの認知障害を改善できることが報告されている。

Activation of the AMPK-ULK1 pathway plays an important role in autophagy during prion infection
AMPK is a serine/threonine protein kinase that acts as a positive regulator of autophagy, by phosphorylating ULK1 at specific sites. A previous study demonstrat...

 

「ulk1」の画像検索結果

https://www.researchgate.net/figure/Regulation-of-and-by-the-ULK1-complex-during-autophagy-activation-Amino-acid-glucose_fig2_311781331

AMPK-ULK1経路は、in vitroでのプリオン感染によって活性化される。

Activation of the AMPK-ULK1 pathway plays an important role in autophagy during prion infection
AMPK is a serine/threonine protein kinase that acts as a positive regulator of autophagy, by phosphorylating ULK1 at specific sites. A previous study demonstrat...

Bcl-2/Beclin-1 経路

抗アポトーシス因子

オートファジータンパク質であるベクリン1と抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の相互作用によるバランス調節は、オートファジーを制御する重要なメカニズムのひとつ。

ベクリン1は、オートファジー、アポトーシス、エンドサイトーシス、食作用を含むさまざまな細胞プロセスに関与する。

Beclin 1, an Essential Component and Master Regulator of PI3K-III in Health and Disease. - PubMed - NCBI
Curr Pathobiol Rep. 2013 Dec 1;1(4):231-238.
アルツハイマー病初期で低下

遺伝学的には、オートファジーの主要な役割を担うBeclin-1の発現レベルが、アルツハイマー病の疾患の初期において低下していることが報告されている。

The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice. - PubMed - NCBI
J Clin Invest. 2008 Jun;118(6):2190-9. doi: 10.1172/JCI33585. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
隔離膜形成

Beclin1(ベクリン1)の欠乏は、ハンチントン病の原因とされるハンチントンの蓄積の増加と関連する。

ベクリン1はオートファゴソームとなる隔離膜の形成に必須のイニシエーター。

ベクリン1の過剰発現はオートファジーを活性化し、神経変性を改善できることが示されている。

BECN1/Beclin 1 sorts cell-surface APP/amyloid β precursor protein for lysosomal degradation. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2016 Dec;12(12):2404-2419. Epub 2016 Oct 7. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
APPとAPP代謝産物の低下

ベクリン1のノックダウンはAPPとアミロイドβの蓄積を増加させ、過剰発現はエンドリソソームを促進し、細胞APPレベルを低下させた。in vitro

Beclin 1 complex in autophagy and Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Arch Neurol. 2010 Oct;67(10):1181-4. doi: 10.1001/archneurol.2010.258. Review
アミロイドβクリアランスの回復

ベクリン経路に依存するオートファジー誘導剤を使用したアルツハイマー病マウスモデルでは、アミロイドβクリアランスの促進と記憶回復の改善効果を示した。

A Becn1 mutation mediates hyperactive autophagic sequestration of amyloid oligomers and improved cognition in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
PLoS Genet. 2017 Aug 14;13(8):e1006962. doi: 10.1371/journal.pgen.1006962. eCollection 2017 Aug.
ミクログリア・神経炎症

ベクリン1発現の阻害は、ミクログリアの炎症反応を増加させる。

GSK-3β inhibitors suppressed neuroinflammation in rat cortex by activating autophagy in ischemic brain injury. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jul 29;411(2):271-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.06.117. Epub 2011 Jun 23. Research Support, Non-U.S. Gov't

慢性LPS誘発炎症は、海馬ベクリン1発現を低下させる。

サルビアノール酸Bは、オートファジーの調節を介してマウスのLPS誘発による行動障害と神経炎症反応の改善を示した。

Salvianolic acid B protects against lipopolysaccharide-induced behavioral deficits and neuroinflammatory response: involvement of autophagy and NLR... - PubMed - NCBI
J Neuroinflammation. 2017 Dec 6;14(1):239. doi: 10.1186/s12974-017-1013-4.
カンナビノイド受容体2(CB2R)

CB2Rの欠失は、マウス脊髄のベクリン1発現を減少させる。

Activating cannabinoid receptor 2 alleviates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis via activation of autophagy and inhibiting N... - PubMed - NCBI
CNS Neurosci Ther. 2014 Dec;20(12):1021-8. doi: 10.1111/cns.12349. Research Support, Non-U.S. Gov't

オートファージー関連因子

ATG7

ATG7はオートファジーを制御する重要な遺伝子

 

ATG7ノックアウトマウスでは記憶障害を示すことが研究で明らかになっており、記憶機能と関与する。

Macroautophagy deficiency mediates age-dependent neurodegeneration through a phospho-tau pathway
Macroautophagy is an evolutionarily conserved mechanism for bulk intracellular degradation of proteins and organelles. Pathological studies have implicated macr...

 

サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)

Cdk5の詳しいメカニズムはわかっていないが、多数の研究が神経変性疾患におけるCdk5の調節不全との関係を示している。Cdk5の減少により基礎的オートファジーが損なわれ、ニューロンの機能が損なわれる可能性が示されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760206/

CDK5はオートファジー調節キナーゼ。中枢神経系で高い密度で存在する。

Modulation of aberrant CDK5 signaling rescues impaired neurogenesis in models of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Cell Death Dis. 2011 Feb 10;2:e120. doi: 10.1038/cddis.2011.2. Research Support, N.I.H., Extramural
アミロイドβ

CDK5はアミロイドβの代謝に影響することがわかっており、APP代謝に重要なBACE1タンパク質の発現および活性を制御している可能性がある。

Cdk5 Protein Inhibition and Aβ42 Increase BACE1 Protein Level in Primary Neurons by a Post-transcriptional Mechanism
Katherine R. Sadleir, Robert Vassar
Anti-autophagic and anti-apoptotic effects of memantine in a SH-SY5Y cell model of Alzheimer's disease via mammalian target of rapamycin-dependent and -independent pathways

アミロイドβは一次皮質ニューロンのCdk5活性を増加させる。

p35/Cyclin-dependent kinase 5 is required for protection against β-amyloid-induced cell death but not tau phosphorylation by ceramide
Ceramide is a bioactive sphingolipid, that can prevent calpain activation and β-amyloid (Aß) neurotoxicity in cortical neurons. Recent evidence supports Aß indu...
アルツハイマー病

Cdk5は、海馬の神経新生やシナプス機能など、さまざまな認知機能と関連する生物学的プロセスを調節する。海馬Cdk5の遺伝子制御(サイレンシング)は、アルツハイマー病マウスの記憶能力を改善した。

p35 and Rac1 underlie the neuroprotection and cognitive improvement induced by CDK5 silencing. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2015 Jul;134(2):354-70. doi: 10.1111/jnc.13127. Epub 2015 May 4. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

CDK5タンパク質の発現はアルツハイマー病患者の前頭皮質では増強されているが、脊髄液中では発現が減少している。

Cdk5 protein inhibition and Aβ42 increase BACE1 protein level in primary neurons by a post-transcriptional mechanism: implications of CDK5 as a the... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2012 Mar 2;287(10):7224-35. doi: 10.1074/jbc.M111.333914. Epub 2012 Jan 5. Research Support, N.I.H., Extramural
Proteomic analysis of cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease: wanted dead or alive. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2015;44(4):1303-12. doi: 10.3233/JAD-140141. Research Support, Non-U.S. Gov't

クラステリン(CLU)

オートファゴソーム形成

クラステリンは、ATG8Eとの相互作用によりオートファゴソーム生合成に関与するシャペロンタンパク質。

Clusterin facilitates stress-induced lipidation of LC3 and autophagosome biogenesis to enhance cancer cell survival. - PubMed - NCBI
Nat Commun. 2014 Dec 12;5:5775. doi: 10.1038/ncomms6775. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
認知機能・脳細胞への影響

クラステリン遺伝子変異は、海馬の連結性に影響を及ぼす。

Neuroinflammation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Jan 30;11:243-56. doi: 10.2147/NDT.S75546. eCollection 2015. Review

クラステリンは遺伝子変異は、若年成人の脳領域の白質の完全性の低いプロファイルを示した。

Common Alzheimer's disease risk variant within the CLU gene affects white matter microstructure in young adults. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2011 May 4;31(18):6764-70. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5794-10.2011. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Twin Study

クラステリン遺伝子経には、若年成人の皮質灰白質の体積と作業記憶のパフォーマンスに影響を示す。ApoE遺伝子は作業記憶には影響を与えずクラステリンとの相互作用は見られなかった。

A gene-brain-cognition pathway for the effect of an Alzheimer׳s risk gene on working memory in young adults. - PubMed - NCBI
Neuropsychologia. 2014 Aug;61:143-9. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2014.06.021. Epub 2014 Jun 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non...
アルツハイマー病

クラステリンはアルツハイマー病と関連する遺伝子候補(3番めに低いp値)のひとつであり、メタアナリシスはアルツハイマー病の病因におけるクラステリン変異の関与を示した。

The CLU gene rs11136000 variant is significantly associated with Alzheimer's disease in Caucasian and Asian populations. - PubMed - NCBI
Neuromolecular Med. 2014 Mar;16(1):52-60. doi: 10.1007/s12017-013-8250-1. Epub 2013 Jul 28. Comparative Study; Meta-Analysis; Research Support, Non-U.S. Gov't;...
アミロイドβ

クラステリン mRNAは、アルツハイマー病患者の海馬でアップレギュレーションを示し、アミロイドβの分布に影響を与える。

Clusterin levels are increased in Alzheimer's disease and influence the regional distribution of Aβ. - PubMed - NCBI
Brain Pathol. 2017 May;27(3):305-313. doi: 10.1111/bpa.12392. Epub 2016 Jul 8. Research Support, Non-U.S. Gov't

クラステリンタンパク質は、アルツハイマー病患者の血漿ではなく脊髄液でアップレギュレーションされており、アルツハイマー病の状態およびCSFタウ/アミロイドβ比と有意に関連していた。

A potential endophenotype for Alzheimer's disease: cerebrospinal fluid clusterin. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2016 Jan;37:208.e1-208.e9. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.09.009. Epub 2015 Sep 25. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support...

クラステリンタンパク質はアミロイドβと相互作用し、その凝集を低減し、その毒性効果から保護する。

Clusterin Binds to Aβ1-42 Oligomers with High Affinity and Interferes with Peptide Aggregation by Inhibiting Primary and Secondary Nucleation. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2016 Mar 25;291(13):6958-66. doi: 10.1074/jbc.M115.689539. Epub 2016 Feb 16. Research Support, Non-U.S. Gov't
タウタンパク質

アルツハイマー病タウ過剰発現マウスモデルではクラステリンタンパク質がアップレギュレートしていることが示された。アルツハイマー病関連クラステリン多型rs11136000は、アルツハイマー病患者の脊髄液中のタウタンパク質のレベルを調節する。

Intracellular clusterin interacts with brain isoforms of the bridging integrator 1 and with the microtubule-associated protein Tau in Alzheimer's d... - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Jul 22;9(7):e103187. doi: 10.1371/journal.pone.0103187. eCollection 2014.

グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)

グリア線維性酸性タンパク質(glial fibrillary acidic protein、GFAP)

GFAPは中枢神経系(CNS)のアストロサイトの主要な中間フィラメントタンパク質。

末梢神経系(PNS)の非ミエリン化シュワン細胞、および腸内グリア細胞で唯一見られる中間フィラメント(IF)IIIタンパク質。

GFAP mRNAの発現は、いくつかの核内受容体ホルモン、成長因子、リポ多糖(LPS)によって制御されている。

Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. - PubMed - NCBI
Trends Neurosci. 2015 Jun;38(6):364-74. doi: 10.1016/j.tins.2015.04.003. Epub 2015 May 11. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov...

GFAPの異常な蓄積はオートファジーを誘発する

Autophagy induced by Alexander disease-mutant GFAP accumulation is regulated by p38/MAPK and mTOR signaling pathways
Glial fibrillary acidic protein (GFAP) is the principle intermediate filament (IF) protein in astrocytes. Mutations in the GFAP gene lead to Alexander disease (...

GFAPはLAMP2Aと結合する。

Identification of regulators of chaperone-mediated autophagy. - PubMed - NCBI
Mol Cell. 2010 Aug 27;39(4):535-47. doi: 10.1016/j.molcel.2010.08.004. Research Support, N.I.H., Extramural
アルツハイマー病患者の高いGFAP

複数の研究により、アルツハイマー病患者の組織においてGFAPレベルの増加が認めらた。

GFAPレベルは、前頭皮質、海馬、脊髄液中で増加する。

Glial fibrillary acidic protein isoform expression in plaque related astrogliosis in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2014 Mar;35(3):492-510. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.035. Epub 2013 Oct 23. Research Support, Non-U.S. Gov't
Glial fibrillar acidic protein in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal lobar degeneration. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2016 Jan;136(2):258-61. doi: 10.1111/jnc.13399. Epub 2015 Nov 11. Research Support, Non-U.S. Gov't

GFAP発現は、マウスの視床下部のカンナビノイド受容体1(Cnr1)によって調節される。

The cannabinoid 1-receptor silent antagonist O-2050 attenuates preference for high-fat diet and activated astrocytes in mice. - PubMed - NCBI
J Pharmacol Sci. 2010;112(3):369-72. Epub 2010 Feb 18. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

カンナビノイド

カンナビノイド受容体2の活性化は、自己免疫性脳脊髄炎マウスミクログリアのオートファジーの活性化およびNLRP3インフラマソームの阻害を介して病因を緩和する。

Activating Cannabinoid Receptor 2 Alleviates Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Via Activation of Autophagy and Inhibiting NLRP3 Inflammasome
Activation of cannabinoid receptor 2 (2R) has been reported to ameliorate the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis (). In this study, we ex...
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The Role of Endocannabinoid Signaling in the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration in Alzheimer's Disease - IOS Press
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of progressive neurodegenerative disease characterized by cognitive impairment and mental disorders. The actual...

 

微小管関連タンパク質タウ(MAPT)

微小管関連タンパク質タウ(MAPT / TAU)

MAPT遺伝子はタウタンパク質をコードする。オートファジーは、tauDeltaC(Asp(421)で以上に切断されたタウ)の分解の主な経路であり、アルツハイマー病患者の脳に見られる。

tauDeltaCはHsp70相互作用タンパク質のC末端にタウよりも効率的に結合する。

A caspase cleaved form of tau is preferentially degraded through the autophagy pathway. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2010 Jul 16;285(29):21978-87. doi: 10.1074/jbc.M110.110940. Epub 2010 May 13. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov...
HDAC6

オートファジー機能障害は、タウの凝集に重要な役割を果たしており、タウ、おそらくHDAC6活性の阻害を介してオートファジーを制御する可能性がある。

Tau deletion exacerbates the phenotype of Niemann-Pick type C mice and implicates autophagy in pathogenesis. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2009 Mar 1;18(5):956-65. doi: 10.1093/hmg/ddn423. Epub 2008 Dec 12. Research Support, N.I.H., Extramural
Tau--an inhibitor of deacetylase HDAC6 function. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2009 Jun;109(6):1756-66. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06102.x. Epub 2009 May 7. Research Support, Non-U.S. Gov't

カルパイン阻害

カルパインは、カルシウムにより活性化される細胞内プロテアーゼ。プロテアソームやオートファジーとは異なり,基質タンパク質の限定的切断によって機能や構造を調節・変換する。

ヒトには15のカルパイン遺伝子が存在し、50以上のカルパイン分子種が存在する。

カルパイン1とカルパイン2は、神経機能においては反対の役割を果たしているようであり、シナプス可塑性、神経保護vs神経変性効果の関係を媒介する。

Redirecting

カルパインは、アルツハイマー病、パーキンソン病など多くの神経変性疾患では、過剰活性が検出されている。

カルパインは神経変性疾患モデルにおいて、複数の経路によりオートファジーを負に制御することが示されており、増悪因子と位置づけられている。

https://www.jneurosci.org/content/36/38/9933

カルパインは、オートファジー経路に関与する複数の基質タンパク質の活性を切断し変更する。カルパインはオートファゴソームの形成、基質認識、および貨物の分解に影響を及ぼすことにより、オートファジーを調節する。

カルパインのその特性から一つの薬で多くに作用する魔法の薬となる可能性を秘めていると考えられている。

Journal of Japanese Biochemical Society 88(6): 704-722 (2016)
Aspergillus japonicas E-64(エポキシスクシニル)
Inhibitors of calpain activation (PD150606 and E-64) and renal ischemia-reperfusion injury. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 2005 Apr 1;69(7):1121-31. Research Support, Non-U.S. Gov't

カテプシンD(CTSD)

カテプシンDは、APPタンパク質の分解に関与するリソソームプロテアーゼ。

ADAM30 Downregulates APP-Linked Defects Through Cathepsin D Activation in Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
EBioMedicine. 2016 Jul;9:278-292. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.06.002. Epub 2016 Jun 2.

カテプシンDは、アミロイドβペプチドの処理、アミロイドプラークの除去に関与する。

Degradation of Alzheimer's beta-amyloid protein by human cathepsin D. - PubMed - NCBI
Neuroreport. 1996 Sep 2;7(13):2163-6.
Decreased expression of cathepsin D in monocytes is related to the defective degradation of amyloid-β in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2014;42(2):511-20. doi: 10.3233/JAD-132192.

カテプシンD遺伝子多型(rs17571)は、アルツハイマー病と関連する。しかし対立遺伝子保有患者ではアミロイドβ42レベルに有意な変化は観察されなかった。脊髄液タウレベルは有意に低下させた。

The cathepsin D rs17571 polymorphism: effects on CSF tau concentrations in Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Hum Mutat. 2006 Jun;27(6):532-7.

フォークヘッドボックスO1(FOXO1)

FOXO1遺伝子は、ニューロンのオートファジー調節に役割を果たす転写因子をコードする。

JNK regulates FoxO-dependent autophagy in neurons. - PubMed - NCBI
Genes Dev. 2011 Feb 15;25(4):310-22. doi: 10.1101/gad.1984311. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

FOXO1突然変異rs7981045は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤治療に対するアルツハイマー病患者の反応不良リスクと関連していた。

FOXO1 locus and acetylcholinesterase inhibitors in elderly patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Clin Interv Aging. 2014 Oct 21;9:1783-91. doi: 10.2147/CIA.S64758. eCollection 2014. Comparative Study; Observational Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

ユビキリン(UBQLN1)

UBQLN1遺伝子は、ATG8Eとの相互作用により、オートファゴソームとリソソームの融合に関与するユビキチン様タンパク質をコードする。

https://academic.oup.com/hmg/article/19/16/3219/629479/

UBQ-8I多型UBQLN1はメタアナリシスにおいて、アルツハイマー病リスクの増加と有意に関連していた。

Meta-Analysis of Ubiquilin1 Gene Polymorphism and Alzheimer’s Disease Risk
Some studies have evaluated the association between the Ubiquilin 1 (UBQLN1) gene UBQ-8i polymorphism and Alzheimer’s disease (AD). However, the results remain ...

アルツハイマー病患者の海馬では、UBQLN1タンパク質はジストロフィー神経突起に局在し、側頭皮質および前頭皮質では減少している。

ユビキチンC末端加水分解酵素L1(UCHL1

UCHL1は、ニューロンに豊富に存在するユビキチン特異的ヒドロラーゼ。

ユビキチン鎖を加水分解して、分解の標的となるタンパク質がプロテアソームにアクセスできるようにし、遊離ユビキチンの生成と安定化をもたらす。

Tissue-based map of the human proteome
Sequencing the human genome gave new insights into human biology and disease. However, the ultimate goal is to understand the dynamic expression of each of the ...

UCHL1機能の欠陥は、タンパク質のミスフォールディングおよびタンパク質毒性、2型糖尿病における膵臓β細胞の脆弱性に対する初期の寄与因子であることを示している。

またオートファゴソームとリソソームの融合を調節するLAMP2との相互作用により、オートファジーに影響を与える。

LAMP-2 is required for incorporating syntaxin-17 into autophagosomes and for their fusion with lysosomes
Autophagy is an evolutionarily conserved process used for removing surplus and damaged proteins and organelles from the cytoplasm. The unwanted material is inco...

UCHL1はBACE1のリソソーム分解に関与する。

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IP3受容体(IP3R)

カルシウムイオン(Ca2+)は、細胞の複雑な調整に関わっており、細胞質、小胞体、ミトコンドリア、リソソームの間で、シグナル伝達カスケードを誘発するために循環している。

小胞体の主要なCa2+放出チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体(IP3R)は、そのCa2+シグナル伝達の制御において重要な役割を果たす。

IP3受容体はCa2+の代謝経路を刺激するだけでなく、アポトーシス感受性を高め、常に稼働している基礎的オートファジーを阻害する。

IP3 Receptor-Mediated Calcium Signaling and Its Role in Autophagy in Cancer. - PubMed - NCBI
Front Oncol. 2017 Jul 5;7:140. doi: 10.3389/fonc.2017.00140. eCollection 2017. Review

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IP3 Receptor-Mediated Calcium Signaling and Its Role in Autophagy in Cancer
Calcium ions (Ca ) play a complex role in orchestrating diverse cellular processes, including cell death and survival. To trigger signaling cascades, intracellu...

ドーパミン受容体D2・D3

ドーパミン受容体サブタイプによってオートファジーを差別的に調節する。

D2、D3はオートファジーの正の調節因子であり、D1、D5は負の調節因子として作用する。

Dopamine Receptor Subtypes Differentially Regulate Autophagy. - PubMed - NCBI
Int J Mol Sci. 2018 May 22;19(5). pii: E1540. doi: 10.3390/ijms19051540.

アンモニアは、ドーパミン受容体D3およびMTORを介してオートファジーを誘導する。

Ammonia Induces Autophagy through Dopamine Receptor D3 and MTOR. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2016 Apr 14;11(4):e0153526. doi: 10.1371/journal.pone.0153526. eCollection 2016. Research Support, Non-U.S. Gov't

フコキサンチンの濃度依存的D3/D4アゴニスト効果

Characterizing fucoxanthin as a selective dopamine D3/D4 receptor agonist: Relevance to Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Chem Biol Interact. 2019 Sep 1;310:108757. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108757. Epub 2019 Jul 16.
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